Nuove acquisizioni nella terapia Nuove acquisizioni nella terapia

anticoagulante oraleanticoagulante orale

Simone Mininni

AnticoagulantiUn gran numero d’indicazioni diverse

Trombosi acute:

• venose

• arteriose

• angina stabile

Profilassi:

• Protesi valvolari

• Embolie cardiache in FA

• TVP post-operatoria

• TVP: rischio medico

Interventi vascolari

(angioplastiche/endoprotesi)

Circolazione extracorporea:

– Emodialisi

– Chirurgia cardiaca

– Supporto circolatorio artificiale

AnticoagulantiUn gran numero d’indicazioni diverse

Trombosi acute:

• venose

• arteriose

• angina stabile

Profilassi:

• Protesi valvolari

• Embolie cardiache in FA

• TVP post-operatoria

• TVP: rischio medico

Interventi vascolari

(angioplastiche/endoprotesi)

Circolazione extracorporea:

– Emodialisi

– Chirurgia cardiaca

– Supporto circolatorio artificiale

Atrial FibrillationAtrial FibrillationTrends in U.S. Deaths and Death Rates*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

Rate Count

[Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26]

*AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, age-adjusted to 2000 US standard population

Rate per 100,000Rate per 100,000 Number of deathsNumber of deaths

Calendar year:

0,8

2,5

0,7

2,4

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

totale popolazione >65 a

%

maschi femmine

Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale

Età ed FA (studio Framingham)

8.84.81.8 0.5 Prevalenza di FA %

80-8970-7960-6950-59

Range di età (anni)

Wolf et al, Stroke 1991

23.59.92.81.5

Rischio di ictus correlato alla FA %

80-8970-7960-6950-59

Ictus, età ed FA (studio Framingham)

Wolf et al, Stroke 1991

Come individuare i pazienti ad elevato rischio?

Predittori clinici di stroke nella fibrillazione atriale

CHADS’2 SCORE

Età > 75 anniIpertensioneDiabeteScompenso di cuorePrecedente stroke o TIA o IMA

00 1.91.9

1 1 2.82.8

22 4.04.0

33 5.95.9

44 8.58.5

55 12.5 12.5

66 18.2 18.2

Van Walraven C, et al. Van Walraven C, et al. Arch Intern MedArch Intern Med 2003; 163:936. 2003; 163:936.Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.

Risk of StrokeRisk of Stroke(%/year)(%/year)

ScoreScore(points)(points)

3%/year3%/yearApproximateApproximate

Risk threshold forRisk threshold forAnticoagulationAnticoagulation

The CHADSThe CHADS22 Index IndexStroke Risk Score for Atrial FibrillationStroke Risk Score for Atrial Fibrillation

Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc

Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)

Anticoagulante…….

Sì ma quale?

Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti

1916

Eparin

1950s 1990s 20021970s

Warfarin LMWHInibitori

selettivi del fattore Xa

Inibitori diretti della trombina

Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S.

Un farmaco insoddisfacente ma prima senza alternative:

il Warfarin!

Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può fallire per minimi imprevisti

Hylek et al. 1994 and 1996.

Proper Therapeutic Range for INR:INR Values with Stroke or Intracranial Bleed

EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN

Od

ds

Ra

tio

05.0 6.0 8.0

INR

1.0 2.0 3.0 4.0 7.0

5.0

15.0

10.0STROKE INTRACRANIAL BLEED

1.0

Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets in quarters!

Biron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF.

Thromb Haemost. 1999 Sep;82(3):1201

Warfarin nella Fibrillazione Atriale

Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160:967-973.

INR sopra al target

6%

INR Subterapeutico 13%

INR nelINR nelrange ottimale range ottimale

15%15%

No warfarinNo warfarin65%65%

Adeguatezza dell’ Anticoagulazione neiPazienti con FA nella Medicina di Base

Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in Atrial Fibrillation

%

1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171.2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389.3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574.4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934.

1 2 3 4

Standard contraindications to warfarin use in AF patients >65 years

Standard contraindication to

OAC (including ASA and NSAID)

Conventional contraindication to warfarin (ASA and

NSAID not included)

Contraindications to OAC in

randomly selected AF patients aged

>75 years

Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335:246.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 >6.5

RANGERANGE50%50%

Distribution of Time in Each INR Range

Tim

e in

INR

Cla

ss (

pat

ien

t-ye

ars

)

INR

Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review

The American Journal of Medicine (2010) 123, 638-645

From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack who should all receive oral anticoagulation according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment, with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels

below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2 also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting

treatment levels below 70%.

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinux

RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021

Ximelagatran

Dabigatran

Via orale Via parenterale

DX-9065aRivaroxabanOtamixaban

XaXa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinaFibrinogeno

AT

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

TTP889

E da ora in poi?

I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?

Dabigatran Studio RE-LY vs Warfarin 18000 paz

Rivaroxabam Studio ROCKET-AF vs Warfarin 14264 paz

Apixabam Studio ARISTOTLE vs Warfarin 18201 paz

Studio AVERROES vs ASA 5300 paz

Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus?

The RE-LY Study:Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY

Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with Atrial Fibrillation at Risk of Stroke

Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

La variabilità interindividuale dei parametri di coagulazione è bassa (coefficiente di variazione <30%)

NB. la variabilità del Warfarin arriva ad oltre il 600%

ALT or AST >3x ULN

Years

Cum

ulat

ive

Ris

k

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarin

# at RiskYear 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110D150W

6015 5860 5692 4601 2950 13946076 5925 5759 4675 3034 14276022 5858 5708 4592 2906 1331

Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

Stroke or Systemic Embolism

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 vs. Warfarin

Dabigatran 150 vs. Warfarin

Non-inferiorityp-value

<0.001

<0.001

Superiorityp-value

0.34

<0.001

Margin = 1.46

HR (95% CI)Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

All Intracranial Bleeding

Years

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Dabigatran110

Dabigatran150

Warfarin

# at Risk Year 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

D110

D150

W

6015 5900 5771 4666 3006 1420

6076 5958 5817 4735 3080 1451

6022 5887 5759 4632 2933 1343

Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran successivo allo studio RE-LY® (follow-up totale medio di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori si conferma essere basso

Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a seguito dello studio RE-LY

I risultati dello studio RELY-ABLE® confermano quelli ottenuti nello studio RE-LY®

RELY-ABLE®: conclusioni

Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139

1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat A et al. CMAJ 2004;171 (4):353-358.

*Adjusted analysis

Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica –Danish Registry

Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità, embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin

Trial Results

Kenneth W. Mahaffey, MD on Behalf of the ROCKET AF Investigators

Am Heart J. 2010;159(3):340-347

Primary Efficacy OutcomeStroke and non-CNS Embolism

Event Rates are per 100 patient-yearsBased on Protocol Compliant on Treatment Population

No. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655

Warfarin

HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)

P-value Non-Inferiority: <0.001

Days from Randomization

Cum

ulat

ive

even

t rat

e (%

)

Rivaroxaban

Rivaroxaban Warfarin

Event Rate

1.71 2.16

Am Heart J. 2010;159(3):340-347

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial FibrillationResults of the ARISTOTLE Trial

Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Primary OutcomeStroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic

embolism

Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per yearHR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011

No. at RiskApixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

P (non-inferiority)<0.001

21% RRR

Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Major BleedingISTH definition

Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at RiskApixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

31% RRR

Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

Ricapitolando

• Nessuna necessità di monitorare l’efficacia

• Riduzione degli eventi ischemici perlomeno sovrapponibile al warfarin

• Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori

• Aumento del costo del farmaco ma non aumento dei costi

Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

RaccomandazioniClass

eLivell

o

La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano controindicazioni

I A

La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo, sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente

I A

Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare

I A

Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia antitrombotica è raccomandata

I B

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology

INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K

Linee Guida 2012 – European Society of Cardiology

RaccomandazioniClass

eLivell

o

In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia anticoagulante orale con:•AVK ben controllato (INR 2–3); o•Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o•Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)… è raccomandata salvo controindicazione

I A

In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante orale con:•AVK ben controllato (INR 2–3); o•Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o•Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)… dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente

IIa A

Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747

PRESCRIVIBILITA’

≠RIMBORSABILITA’

- PIANO TERAPEUTICO- CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento Emergenza; Malattie Aterotrombotiche

Il paziente è in terapia con anticoagulanti (farmaci antagonisti della vitamina K)? *:

       

(E)TTR negli ultimi 6 mesi *:

  %  

INR >4 negli ultimi 6 mesi *:

   

INR <2 negli ultimi 6 mesi *:

Il trattamento anticoagulante non è attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli di INR *:

PRESCRIVIBILITA’

≠RIMBORSABILITA’

- PIANO TERAPEUTICO- CENTRI PRESCRITTORI: - AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia; med.Interna; Neurologia; Geriatria;

Malattie AterotromboticheCriteri AIFA:

Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3 In TAO: TTR<70%

Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3 In TAO: TTR<60%

Grazie per l’attenzione

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)

Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran

Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)

Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione

Emivita 12-14 ore

Escrezione renale 85%

Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con Atorvastatina, digossina, diclofenac)

Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci

induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)

inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,

claritromicina, dronedarone)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)

Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave

Incidenza di stroke ed embolia

Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg

Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg

Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin

inferiore con Dabigatran 110mg

sovrapponibile con Dabigatran 150mg

Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi (del 70% con 150mg – 59% con 110mg)

Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante riduzione di ictus emorragico

Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY

Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)

Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)

Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa protonica.

No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)

Importante l’educazione paziente

Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si “risparmia”)