\I.innmo~lobinemia da fenacetina - La normale i.iotradorrnsiione di questo farmaco procede, a livel- t,, tiiirroaomiale epatico, attraverso una reazione di 8 I dnnlcldazione (O-de-etilazione), con formazione di r.riarninolcne e successiva glicurono- e solfatoconiu- nariimo. Iln' altra via di trasformazione, normalmente b u i meno importante, porta alla produzione di meta- \ d i t i irlrossilati. Pertanto, dal normale metabolismo .InIIa fenacetina originano soltanto quantitativi molto iiimlciti di metaemoglobina e di metaboliti idrossilati w~iiiri. Shadidi [33] osservò in due sorelle una crisi emo- litiva accompagnata da marcato aumento di metaemo- i.lid>ii~a nel sangue e di 2-idrossifenetidina nelle urine a nyii to di assunzione di fenacetina. L' autore ipotizza q I m l'anomalo comportamento nietabolico sia causato , la una carenza genetica della dealchilasi microsomiale .~pnlii:a, trasmessa come carattere autosomico recessivo, v i i i i wiiseguente prevalenza della via metabolica di idros .iiiizime. Si determina così la produzione di metaboliti icserici, come la fenetidina, e la formazione non solo di iiiriiiivnoglobina ma anche di piccole quantità di sulfa- 4 iitoplobina. A conferma di tale ipotesi è stato visto

li,., nei soggetti affetti da questa anomalia, il pretrat- t.iirirnto con induttori enzimatici, quali il fenobarbital. . i t i I i i idrossilan epatica causa, dopo somministrazione di irtiiicetina, una emolisi ancora più grave con una notevo- ir ttartaemoglobinemia [20]. La sintomatologia clinica è lw l l a di una grave anemia emolitica e di disturbi nenro- I4agii:i proporzionali all'aumento della metaemoglobiie- !#l i>l [?O],

Si deve sottolineare che la fenacetina è responsabile l i crisi emolitiche con metaemoglobinemia nei pa- ,icriti con deficienza della glucosio-6-fosfatodeidro- ,!masi, indipendentemente dalla presenza di alterazioni :~~rictiche del suo metabolismo [20].

Ipersenribilità o1 dicumarolo. - Sono da segnalare al ripiardo due casi (un paziente e la madre, entrambi trat- tati in corso di infarto del miocardio), riportati da Solo- itton [34], nei quali I'emivita plasmatica del dicumarolo (o bisidrossicumarina) supero le 82 ore contro le normali :IO ore circa, dopo somministrazione di una dose di 150 mg. Si verificò quindi un accentuato prolungamento <lei tempo di coagulazione che, nel caso della madre, portò alla formazione di un ematoma spinale e al succes iiivo sviluppo di paraplegia permanente.

Vesell [35] su gemelli mono- e bi-coriali ha eviden- ziato che il metabolismo di questa sostanza è sotto- posto a controllo genetico di tipo poligenico. Pur essen- (lo ancora impossibile stabilire l'incidenza ed i limiti di questa anomalia genetica, è intuibile la sua importanza per spiegare la notevole variabilità individuale di risposta al dicumarolo e, in generale, agli anticoagulanti cumari- nici, che si oseerva in clinica. Di qui anche la necessità di ricorrere a ripetute determinazioni della concentrazione plasmatica di questi farmaci o , almeno, del loro effetto siill'attività protrombinica, specialmente nei trattamenti di lunga durata.

Condizioni genetiche svelate dali'impiego di farmaci

Ernolisi da carenza della normale glucosio-6-fonfato deidrogenasi - L'enzima G6PD svolge, a livello eritro- citario, un ruolo fondamentale nel mantenimento del- I' integrità cellulare, specialmente nei confronti di p o s sibili agenti ossidanti. L'invecchiamento eritrocitario si accompagna, nei soggetti normali, ad una riduzione di attività della G6PD, che è più marcato nei soggetti porta- tori di una carenza enzimatica su base genetica [35]. Tramite questo enzima si perpetua, lungo la via dei pen- tosi, una rigenerazione continua di NADPH ridotto, che funge da coenzima della glutatione-reduttasi; per l'azione di quest'ultima viene prodotto glutatione ridotto GSH

che, divenendo tiubstrato della glutatione-perossidasi, assicura i'eliminazione di sostanze ossidanti che sarebbe- ro dannose (Fig. 2). Una carenza di G6PD comporta un'aumentata sensibilità dell'eritrocita all'effeno emoli- tic0 conseguente all' azione ossidante di molti farmaci (Tab. 6). .&-uni di questi farmaci (per esempio, la feni- lidrazina possono provocare emolisi e metaemoglobine- mia anche in soggetti normali, ma sono attivi in dosi molto minori quando sia presente una deficienza di G6PD. Questa deficienza è anche alla base del "favismo" che si manifesta con una emolisi acuta a seguito di ingestione di Vicia faba o di inalazione del polline dei suoi fiori. In questo caso, tuttavia, sembra necessaria la concomitanza di un altro deficit genetico, che comporta una riduzione del catabolismo della nOP4, aminoacido contenuto largamente nelle fave [20, cap. 21, p. 451.

Tabella 6. -Principali agenti responsabili dell'emoliai da carenza di G ~ P D

Formaci:

Analgrsiei

Antibiotici

Antimalarici

Nitrofuranici

Sulfonamidi e sulfoni

Vitamina K-simili

Vari

(Asctanilide. ae. acctatilsalicilico. fcnacetina. pirarnidone)

(Cloramfenicolo, sbcptomicina)

(Clorochina, pamachina, pentachina, primachina)

(Nibafumntaina, furazolidone)

(Sulfacetamide, sulfametosaipiri- dzzini. aulfanilnmide, sulfspkidina, suliatiauila, sulfisaaazolo, dapwne, tiazolsulfone, ecc.)

(Menadione e suoi derivati)

(Chinidina, fenilidrazina, probeneeid. naftalina ingerita earuslmente da bambini)

La carenza di G6PD è la più freiquente fra le enzimo- patie umane, al punto che nel mondo ne sono affetti più di 100 milioni dindividui, di cui i 213 sono donne. Studi epidemiologici ne hanno evidenziato la diffusione presso le popolazioni negre dell'Africa (fino al 27% ) [37-381 e deU'America (10.20%) [20] le popolazioni del Medi- terraneo (fino al Sud Europa ed al Medio Oriente) [39] e nelle regioni del Sud-Est asiatico (India, Indonesia, Filippine, Cina meridionale) [40]. In Italia l'anomalia è particolarmente frequente in Sardegna con un'inci- denza del 14,35 % [41], ma è presente pure in Sicilia (incidenza 1% ) e nel Meridione (incidenza 0,4396) 1411. Poichè in queste zone è stata registrata in passato una diffusione endemica della malaria, ai pensa che, come per l'anemia drepanocitica, le emazie con deficienza della G6PD siano state positivamente selezionate dal- l'infezione paraffiitaria malarica e siano in un certo grado protette verso le forme più gravi di e-. Queste emazie infatti.enno emohaate precocemente e captate dal sistema reticolo-endoteliale prima della maturazione intra-eritmcitaria del parassita malarico e deUa sua dif- fusione nel torrente circolatorio.

Sono numerosi i metodi proposti per riconoscere i soggetti affetti da questa tara genetica; un test semplice si basa mll'offiewazione che, in presenza di bleu di metilene, la metaemoglobina degli eritrociti carenti di G6PD si riduce in un tempo molto pni lungo del normale. Questo difetto genetico viene trasmesso come un carattere a dominanza incompleta, legato al cromo- soma X. Sul piano clinico, quindi, la tara raggiunge la massima espressione nei maschi emizigoti e nelle fem- mine omozigote. Le donne eterozigote mostrano gene- ralmente una patologia e una sensibilità ai farmaci inter- medie, a causa della presenza contemporanea del gene difettoso in uno dei cromosomi X e di un allele normale nell'altro, cosicchè l'uno mitiga gli effetti dell'altro. In queste donne è stata però dimostrata la presenza di una doppia popolazione eritrocitaria (nonnale ed enzimopa- tica) piuttosto che una uniforme riduzione dell'attività enzimatica di tutte le emazie [42]. La presenza del gene anomalo si manifesta attraverso mutazioni che portano alla sintesi di varianti strutturali della mole- cola enzimatica con attività catalitica, proprietà cine- tiche, stabilità e mobilità elettmforetica alterate. Si calool'a che esistano circa 130 varianti della G6PD, non tutte uguahnente sensibili alla somminietrazione dei farmaci citati. Unicamente le varianti con attività inferiore al 30% del normale sarebbero le forme di interesse clinico [43].

La carenza di G6PD si ripercuote, oltre che a livello eritrocitario, anche nell'ambito di cellule che sono normalmente provviste di questo enzima (leucociti, piastrine, epatociti, cellule della mucosa duodende), tuttavia la loro compromissione non aasurge quasi mai a rilievo clinico.

U fenotipo delle diveme varianti esistenti si esprime con la sigla Gd, seguita da un segno (+) o (-), che ne precisa il grado di attività, e da una lettera (come nel caso delle varianti normali A e B) o dal nome del luogo in cui i. stata identificata questa specifica

variante. Cd (+)n rappresenta I'enziina normale comu- nemente presente nella niaggioranza degli individui; accanto ad esso è pure reperibile il tipo Gd(+)A, presente nella razsa negra e distinguiòile dal primo per una diversa mobilità elettroforetica [20, 441. La vasta eterogeneità genetica di questa enzimopatia ne giustifica il polimorfismo clinico da tempo conosciuto. Oltre le frequenti forme enzimopeniche completamente asintomatiche e quelle, più rare, accompagnate da un quadro di anemia emolitica cronica non sfemcitica, esistono forme, abbastanza frequenti, che si mani- festano con crisi emoliticlie acute sotto l'azione dei farmaci già ricordati nella Tal. 6. In questo ambito è conosciuta la diversa gravita con cui si sviluppa il quadro emolitico nella variante Gd(-)A (a carico della popolazione negra) e nella variante Gd(-) mediterranea (che colpisce la razza bianca e quella asiatica). Nella prima si assiste a un quadro meno grave, con tendenza alla autolimitazione del fenomeno emolitico. L'attività dell'enzima è quasi normale nei reticolociti ed assai scarsa unicamente nelle emazie più vecchie [&l. La sopravvivenza delle emazie è normale fino a che i pa- zienti non assumono farmaci ossidanti. L'episodio emolitico può accompagnarsi anche a livelli elevati di metaemoglobinemia e presenza di corpi di Heinz neUe emazie, ma con emoglobinemia ed emoglobinuria modeste e transitorie, perché solo le emazie vecchie sono vulnerabili, mentre quelle giovani con normali attività G6PU aumentano in risposta all'emolisi. Pertanto la quantità di emazie torna normale, anche se la somministrazione del farmaco induttore viene con- tinuata [44]. Nella seconda invece si sviluppa una condizione clinica di maggiore impegno (necessita inhtt i della immediata sospensione del farmaco) con un'emolisi che coinvolge sia gli eritrociti più vecchi sia quelli giovani, infatti si registra una riduzione dell'attività della G6PD sia nei reticolociti che nelle emazie più vecchie. .Una modesta anemia cronica di tipo emolitico è spesso già presente in questi pazienti, anche indipendentemente da episodi acuti [44]. La crisi emolitica si manifesta dopo 2 o giorni dall'assunzione del farmaco con brividi, feh- bre, dolori diffusi o localizzati in particolare alla schiena. urine bmne per k presenza di abbon- dante emoglobina l'iera, livelli ematici elevati di metaemoglohina e frequente presenza di corpi di Heinz, a dimostrazione del danno ossidativo. La crisi può essere aggravata da un'infezione intercorrente e da uno stato di cheto-acidosi o di uremia. Quan- do la metaemoglobina dal normale valore del 2 % au- menta a tassi di circa il 15% iniziano fenomeni tossici e cianosi; se i livelli raggiungono il 30-4070 si manifestano anossia, dispnea, tachicardia, cefalea, astenia musco- lare, sonnolenza; con più alte concentrazioni si aggiungono vomito, stato stuporom e perdita della coscienza. Una meiaemoglohinemia del 70% può portare a morte per insufficienza circolatoria. In questo campo una particolare attenzione deve essere rivolta alla patologia neonatale. Infatti, nei neonati con deficienza della normalt- G6PD, specialmente se prematuri, sono

frequenti sindromi emorragiche da anemia emolitica con iperbilirubinemia ed ittero; l'iperbilirubinemia può dar luogo ad un ittero nucleare (Kern-icteru~) con lesioni neurologiche irrwersibili.

Per correggere lo stato di ipotrombinemia da carenza di vitamina K, presente normalmente nei primi giorni dopo la nascita, è maggiormente indicata la sommini- sbazione di preparati di fitomenadione (vitamina KI), a dosi giornaliere che non superino 1 mg nei neonati e 0,s mg nei prematuri. Difatti, specialmente nei soggetti G6PD-deficienti, i derivati idrosolubili del menadione (cosiddetti vitamine K-simili) e dosaggi elevati di K, , perfino se somministrati a scopo profilattico alla madre nei giorni che precedono il parto, possono provocare ed awavare I'emolisi e I'ittero, che si intendevano combat- tere.

Le differenze cliniche indotte dalle due varianti sud- dette sembrano legate d a deficienza di G6PD, che può essere dipendente da: 1) ridotta sintesi dell'enzima nei precursori eritrocitnri (fenomeno invero mai raro, se non addirittura ipotetico); 2) una ridotta attività cata- litica di talune mutanti enzimatiche; 3) una instabilità molecolare di altre mutanti [44]

Emohii & emogiobine farmaco-sensibili . - Alcuni dei farmaci, e in particolar modo le sulfonamidi, respon- sabili dei fenomeni d'emolisi nei'soggetti con deficit di G6PD poemno causare una fenomenologia di tipo emo- litico in soggetti portatori di talune varianti dell' emo- globina, rese instabili a causa della sostituzione di mngoli amino-acidi nella normale struttura della globina. E' il caso dell'emoglobina Zurigo [45], rinvenuta proprio in seguito &a somministrazione di sulfonamidi in mem- bri di una famiglia di portatori della tara, e della emoglo- b i i H, sensibile ai farmaci elencati nella Tab. 6. Altre due emoglobine instabili farmaco-sensibili, aseai più rare, sono la Torino e la Shepards Bush che vengono ereditate come forme autommiche codominanti [20].

Da segnalare, nel merito della sensibilità ai farmaci, la suscettibilità degli individui con emoglobina S, respon- sabile dell'anemia falciforme, a determinati farmaci ane- stetici. Questi ultimi possono scatenare crisi anemiche drepanocitiche attraverso un meccanismo ipossiemiz- sante [20&

Agewia per la feniltiourea - La scoperta di un poli- morfismo genetico per la capacità di percepire il sapore della feniltiourea (o feniltiocarbamide) è awenuta subito dopo la sua prima preparazione nel 1932. La sensazione del sapore amaro di questa sostanza presenta nei vari in- dividui una distribuzione bimodale (Fig. 3) [20] e la sua regolazione viene ereditata come carattere autosomico recessivo. I soggetti privi di tale capacità (non- tasters, secondo l'espressiva dizione inglese) sono omozigoti re- cessivi con costituzione genetica tt, mentre quelli dotati di tale capacità (taitera, secondo la dizione inglese) pre- sentano due genotipi, omozigoti TT ed eterozigoti Tt, questi ultimi meno sensitivi degli omozigoti. E' impor- tante notare come anche la percezione gustativa di altre sostanze, che contengono nella loro formula di sh t t n r a

il gmppo N-C=S presente nella feniltiourea, sia soggetta alle atem modalità di trasmissione ereditaria [46]. Fra queste sostanze vanno ricordati i farmaci antitiroidei metil- e propiltiouracile e l'anetoltritione poiché è stata posta in risalto una relazione ha la capacità di percb zione del gusto della feniltiourea e la patologia tiroidea Infatti è riportata una sipificativa incidenza tra i non- iaaters di bassi INelli di PBI, con manifestazioni cliniche di ipotiroidismo, quali il gozzo, sporadico ed endemico, ed il cretinismo endemico [M].

L'ageusia per questi farmaci presenta una distribu- zione geografica non ancora chiarita; infatti i non.tuaterr mno circa il 33% della popolazione europea ed indù, circa il 10% di quella cinese e giapponese e soltanto il 3 %di quella africana [25].

Ipertemia maligna. - L'ipertermia maligna rappre- senta una grave ed inattesa complicazione in corso di anestesia effettuata con alotano, ciclopropano, etere, metoaaifiuorano, auccmilcolina, ecc., con una incidenza di 1 caso ogni 2000 anestesie [M].

La natura ereditaria dell'ipertermia maligna fu sug- gerita per la prima volta da Denborough [49] che ne descrisse, in una famiglia di 38 persone, ben 10 ceni, tutti manifestatisi dopo esposizione ad un anestetico. Tale condizione, apparentemente trasmessa come auto- somica dominante, presenta probabilmente una mmnik sione ereditnria più eterogenea, vista la grande variabi- lità del grado di rigidità muscolare. La patogenesi andrebbe ricercata in un difettoso meccanismo di trasporto del calcio, ione di riconosciuta importanza nella contrazione-decontrazione muscolare [M].

Si manifesta clinicamente, circa un'ora dopo l'inizio dell'anestesia, con la comparsa di tachicardia, che può costituire un sintomo prodromico, e soprattutto di febbre elevata, a cui si associano iperventilazione, cia- nosi, ipossia e, in due terzi dei ceni, rigidità muscolare. I dati ematochimici mostrano uno stato acidosico, ipocalcemia con iperfosfatemia ed un aumento della Kaliemia, della magnesiemia e della glicemia. Questi reperti sono accompagnati da un incremento del me- tabolismo muscolare che provoca l'ipertermia; I'au- mento poi di alcune attività enzimatiche (CPK, LDH e traneaminasi) e la comparsa di mioglobimuris docn- mentano un danno muscolare. La proposi di questa forma è sempre grave e l'esito assai speem infausto (più del 65%dei casi) [48].

n trattamento deve essere immediato e diretto a ridurre la temperatura corporea e la spaeticità musco- lare con impacchi di ghiaccio e la ~omministrazione di procaina o procainamide. A tale scopo è molto indicato il Dantrolene, farmaco efficace per controiiare la rigi- dità muscolare e quindi la produzione di calore, che però non è disponibile in Italia.

Nonostante la rarità dell' ipertermia maligna, la sua gravità e l'impossibilità di faM fronte efficaciemente hanno spinto gli studiosi a tentare di prevenire il feno- meno evidenziando i soggetti predisposti. .4 parte una maggiore predisposizione a questa forma nei pazienti che presentano una forma miotonica o altre anomalie

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:himico, tutte le forme suddette sono accompagnate IM cospicua escrezione urinaria dei precursori porfi- :i, acido delta-aminolevulinico (ALA) e porfobilino- > (PBG), mentre le vere e proprie porfirine, escrete con le urine che con le feci, variano in rapporto al

di deficit enzimatico responeabiie della singola na. Infatti ciascuna delle 3 forme di porfiria è dovuta in difetto enzimatico specifico lungo lavia della bio- esi dell'eme. Nella p o r f i i acuta intermittente è pre- e una riduzione del 50% dell'attività delle uropor- ~ogeno-sintetasi e neUa copropotiia un deficit ;iale drlle copropodiuinogeno-oasidasi; la porfiria egata, infine, sarebbe dovuta ad una carenza di fer- chelataai (Fig. 4). UCUN farmaci possono matenare le crisi acute; questi m tsrmaci possono evidenziare clinicamente forme m e in precedenza in modo del tutto silente. Per

. nto riguarda il meccanismo con cui i farmaci svol- gono questa azione, è ormai accertato che essi stimolano l'aumento dell'ALA-sintetasi, I'enzima fulcm che regola I'awio ed il grado di ampiezza di tutta la catena di reazioni che portano d'eme. Resta tuttavia controverso il meccanismo attraverso il quale ciò si rende poeaibile. Secondo una prima ipotesi, proposta da Meyer 1521, a caus. della deficienza enzimatica dimminatii lungo la via di sintesi dell'eme, l'ALA-sintetasi diverrebbe più sensibile all'azione inducente dei farmaci in causa. Invece. secondo altri AA [20], i farmaci potrebbero interrompere il complesso meccanismo a tipo feedback negativo che lega la sintesi dell'ALA-sintetasi all'eme, bloccando l'inibitore attraverso il quale I'eme stesso regola la gintesi dell'enzima.

Pertanto, l'aumento di attività dell'ALA-sintetasi, che normalmente è un meccanismo di compenso aUa carente formazione di eme, nelle porfirie invece pro-

I URO I - URO ..n I

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Fig. 4. -Schema della biosintesi dell'eme

vocherebbe un'eccessiva produzione di precursori porfirinici e di p o r f i e , incapaci poi di una ulteriore normab evoluzione per il difetto enzimatico ai vari livelli compromessi.

Ipertensione inimocuiare da corti~onici (glaucom). - Un aumento della pressione endo-oculare di vario grado, fino a provocare un glaucoma, può essere provocato, dopo istillazioni di collirio o applicazioni locali di gluco- corticoidi (prednisolone, betametasone, triamcinelone ecc), ma non di corticosteroidi mineraloattivi [20]. U meccaninmo di questa azione dei cortisonici è ami- buito ad un'alterazione delle glicoproteine del tessuto trabecolare cui consegue una ridotta permeabilità del temuto all'escrezione dei liquidi.

In funzione dell'intensità della risposta iperten- siva, si ottiene una distribuzione degli individui in tre gruppi: rispettivamente, del 66% con modesti aumenti della pressione endo-oculare (< 6 mm Hg), del 29% con innalzamenti di valore medio (6-15 mm Hg) e, infme, del 5% con aumenti elevati (> 15 mm Hg). Questa d i i u z i o n e , geneticamente indotta, è rappresentata da tre differenti genotipi: omozigoti LL per gli aumenti più lievi, eterozigoti Lh per quelli medi, omozigoti hh per i rimanenti ad elevato innalzamento.

Armaly [53] ha posto in risalto come i genotipi hh e Lh siano assai più frequenti nei soggetti affetti da glaucoma. Studi condotti su famiglie di pazienti glaucomatosi hanno inoltre endenziato che la risposta ai cortisonici dei genotipi hh ed Lh è geneticamente controllata attraverso una ereditarietà di tipo auto- somico recessivo e che il gene h è direttamente associato allo sviluppo del $automa.

Conaidmzioni conclusive

Da tutta la precedente esposizione è facilmente deducibile la vastità e l'eterogeneità delle implicazioni pratiche della farmacogenetica. Ciò deve stimolare la vigile attenzione dello steeso medico pratico. Infatti, come più volte sepalato, è spesso I'occaeionalità del rilievo clinico a fornire utili indicazioni d a ricerca per un approfondimento di questi studi da parte dei genetisti e dei farmacologi. Il costante miglioramento delle metodiche di indagine, la diffusione dei centri di ricerca specializzati e la più profonda conoscenza della Wrmacogenetica agevoleranno in futuro tale compito.

Riccuito il 23 maiso 1983. Accettato il 22 giugno 1983.

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