O Sistema do Complemento

O Sistema do Complemento

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Programa de Pós-‐Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Disciplina-‐ “Integração Imunologia Básica-‐Clínica”

Elyara Maria Soares Milena Sobral Espíndola

Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola

ü Definição

ü Histórico

ü Características ü Vias de Ativação ü Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

ü Receptores do sistema complemento

ü Funções do complemento

ü Regulação e inibidores do sistema complemento

ü Doenças relacionadas

Tópicos a serem abordados na aula

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Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica

¢  ~30 proteínas/glicoproteínas solúveis / membrana que consistem num dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e também inata.

¢  5% das globulinas do soro ~3mg/ml (IgG ~12mg/ml)

¢  Síntese majoritária no fígado e nas células da resposta

inflamatória.

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Definição:



Soro pré-‐aquecido:

• Anticorpos anti-‐bactéria

• Complemento destruído pelo

calor

não ocorre lise lise celular

Soro fresco:

•  Anticorpos anti-‐bactéria

• Presença das proteínas do complemento

Complemento (substância termolábil)

Complemento, anticorpos e antígenos celulares são necessários para lise celular

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Histórico:



Jules Bordet, 1890 (Nobel em 1919)

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Principais funções:

ü  Eliminação de microrganismos -‐ Opsonização e Fagocitose -‐ Lise celular

ü  Inflamação

ü  Remoção de Imunocomplexos



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As proteínas do complemento:

Properdina

Fase Inicial

Fase Tardia

C2 C3 C4

B D

C5 C6

MASP1 MASP2

MBL



7

Cx

Proteína inativa

Cxb

ATIVAÇÃO

Ativação do sistema:

Cxa

X= 2, 3, 4, 5



8

Ativação do C5

Via de ataque à membrana

Via das lectinas Via Clássica Via alternativa

Ativação do C3 e geração da C5 convertase

Anticorpo Independente

Anticorpo dependente

VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO



Via Clássica



Via das lectinas Via alternativa


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Via Clássica








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Primeiro complexo multimérico a ligar: C1q, C1r e C1s

Ausência de antígeno

Patógeno ou Célula-‐alvo

ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA

IgG : domínio

CH2

IgM: domínio CH3

Ligação de C1q a Ac + Ag

ATIVAÇÃO

C1



11

VIA CLÁSSICA

C5 CONVERTASE

C1qr2s2

C3 CONVERTASE

C5 CONVERTASE

C1qr2s2

C3 CONVERTASE


12

VIA CLÁSSICA

Via Clássica





13

Via Clássica


Via alternativa


Via das lectinas





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ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS Glicoproteína bacteriana

Manose terminal

MBL

MASP1 MASP2

Lectina ligadora de Manose (MBL)

Semelhança estrutural com o Complexo C1 da via Clássica

MASP – Mannose Associated Serine Proteases



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VIA DAS LECTINAS

C5 CONVERTASE

C3 CONVERTASE

C5 CONVERTASE

C3 CONVERTASE

Via Clássica





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Via Clássica








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-‐Filogeneticamente mais antiga

Clivagem espontânea da cadeia α de C3.

CONSTITUINTES DA PAREDE OU PRODUTOS DE PATÓGENOS

ü Zimozan – Parede celular de leveduras ü Ácido Teicóico – bactérias Gram-‐positivas ü Lipopolissacarídeos – bactérias Gram-‐negativas ü Proteases

ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA

C3

C3 C3 C3b

C3b C3b C3b (solúvel) é inativado por hidrólise.

C3b C3b

+H2O +H2O

C3b se liga a parede de patógenos

C3b C3b C3b

Patógeno



C3b inativo

Fase fluida à Hidrólise

Patógeno

D

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VIA ALTERNATIVA

Properdina

C3 CONVERTASE

Patógeno

Patógeno

C5 CONVERTASE

C3b inativo

Fase fluida à Hidrólise

Patógeno

Properdina

C3 CONVERTASE

Patógeno

Patógeno

C5 CONVERTASE

D

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VIA ALTERNATIVA

Ativação do C5






Ativação do C5






VIAS DO COMPLEMENTO

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(MAC)

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COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA

Complexo de Ataque à membrana

Lise Celular

Complexo de Ataque à membrana

Lise Celular



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MAC



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FASE DESTRUTIVA DO SISTEMA COMPLEMENTO

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RECEPTORES DO COMPLEMENTO

CR3

CR3 CR3

CR3

CR4

CR4 CR4

CR4 Hemáceas Macrófagos

Linfócito B Células Endoteliais

Granulócitos

C3aR C5aR

CR1 CR1

CR1

CR1 CR1

CR2 Receptores Ligantes

CR1 C3b, C4b

CR2 C3d

CR3 iC3b

CR4 iC3b

C3aR C3a

C5aR C5a

C3aR C5aR



ü Opsonização e Fagocitose

ü Estimulação inflamatória

ü Citólise

ü Remoção de Imunocomplexos 25

FUNÇÕES DO COMPLEMENTO



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Opsonização e Fagocitose



27

28

Estimulação Inflamatória

da permeabilidade vascular da expressão de moléculas de adesão

Quimiotaxia de neutrófilos



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Citólise



1 2

3 4

Remoção de Imunocomplexos Ag

Ac



Lise Ativação da

resposta imune

Opsonização Clearance Imunológico

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FUNÇÕES DO COMPLEMENTO



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REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO



33

Inibidor de C1

Inibição da atividade proteolítica de C1r2s2



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DAF, MCP, CR1 MCP/

MCP/

Inibição da formação da C3 Convertase

DAF, MCP e CR1: produzidos apenas por céls. de mamíferos



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Fator I

MCP/CR1 agem como cofator para ação do Fator I

Clivagem de C3b



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Células de Mamíferos: Ácido siálico em grandes concentrações nas superfícies celulares favorecem a ligação do Fator H

Fator H

Inibição da formação da C3 Convertase



Inibição da formação do MAC

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CD59, Proteína S



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Evasão

Mimetismo Molecular

Recrutamento de Proteínas Reguladoras

Produtos Bacterianos

Schistosoma Neisseria gonorrheae

Haemophilus

E. coli Staphylococcus aureus Trypanosoma cruzi

Staphylococcus aureus

MECANISMOS DE EVASÃO COMPLEMENTO



39

Distribuição do complemento nas células



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SISTEMA COMPLEMENTO NA DOENÇA



41

Remoção de Imunocomplexos

DOENÇAS DE IMUNOCOMPLEXOS

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INFECÇÕES BACTERIANAS PIOGÊNICAS

C3 C3

C3 C3



43

Mφ

CR3

CR4

CD11 CD18

DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA (LAD)



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INFECÇÕES DE REPETIÇÃO

5% indivíduos 95%

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Deficiência de DAF

C3 convertase e C5 convertase na superfície dos eritrócitos

Hemólise intravascular

HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA

DAF: fator de decaimento-‐aceleração MCP: proteína co-‐fator de membrana

DAF



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INFECÇÕES POR NEISSERIAS



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Sugestões de Leitura

ü Abbas, A.K.; Lichtman , A.H. , Pillai, S; “Imunologia Celular e Molecular” 6ªEdição, São Paulo

ü Imunobiologia: O Sistema Imune na saúde na Doença; Janeway , Travers, Walport e Shlomchik; 7ª edição; ü Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang & John D Lambris; “Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis”, Nature Immunology, September 2010, Review.



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Obrigada!!



C1qrs

IgG

Membrana bacteriana

VIA CLÁSSICA

50

ATIVAÇÃO DE C1



C1

C4

C4b

C4a

Membrana bacteriana

VIA CLÁSSICA

51

CLIVAGEM DE C4



C1

IgG

C2

C4b

C2a

Membrana bacteriana

C2b

C3 convertase (C4b2b)

Via Clássica CLIVAGEM DE C2

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C1

IgG

C4b

C3a

Membrana bacteriana

C2b

C3 convertase (C4b2b)

C3b

C5 convertase (C4b2b3b)

C4b C2b

C3

VIA CLÁSSICA

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CLIVAGEM DE C3



C5 convertase (C4b2b3b)

C5

C5a

C3b C4b C2b C5b

Via Clássica CLIVAGEM DE C5

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FORMAÇÃO DA C5 e MAC

C5a

C5b C5 convertase (C3bBb3b)

C5

C3b C3b Bb C5b C6 C7 C8 MAC (C5b6789) C9

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