dr. Ave Olivia RahmanBagian Farmakologi PSPD UNJA

Tujuan InstruksionalMengetahui mekanisme sintesis, pelepasan dan inaktivasi dari neurotransmiter asetilkolin dan noradrenalin.Mengetahui pembagian obat adrenergik dan antiadrenergik mengenai mekanisme kerja, efek/indikasi klinis.Mengetahui pembagian obat kolinergik dan anti muskarinik mengenai mekanisme kerja, indikasi klinis

SARAF OTONOMOtomatis (diluar kendali kesadaran). Terutama Mengatur fungsi organ viseralTerdiri dari serat Aferan dan EferenSerat eferen : sistem simpatis dan parasimpatis. Sistem Simpatis : Pertahanan. Fight or flight reaction. Aktif setiap saat, bekerja serentakSistem Parasimpatis : menjaga fungsi vital. Konservasi & Reservasi tubuh. Fungsi lebih terlokalisir.Pada organ tubuh terjadi perimbangan antar kedua sistem tsb.Bisa bersifat antagonistik, melengkapi bahkan menimbulkan efek yang sama pada organ ttt.

Saraf Otonom

Bagan Susunan Saraf Otonom# Saraf Kolinergik : saraf yang mensekresi asetilkolin (Ach). Praganglion simpatis & parasimpatis, paskaganglion parasimpatis, saraf Somatik yang mensarafi Otot Rangka# Saraf Adrenergik : saraf yg mensekresi NorEpinefrin (NE). Paskaganglion simpatis

Reseptor KolinergikReseptor Nikotinik - Terdapat di ganglion otonom, medula adrenal, SSP (Nn) dan sambungan saraf-otot (Nm) Muskarinik - M1 terdapat di ganglion dan kelenjar - M3 terdapat di otot polos dan kelenjar - M2 terdapat di jantung

melalui N III,VII,IX dan X, N pelvikus (S2-4)

mll Th I-LIII, ganglia paravertebra, pravertebra, ganglia terminal

KOLINERGIK PRE GANGLION

KOLINERGIK

Eliminasi :1. Ambilan kembali ke dalam ujung saraf2. Ambilan o/ jaringan ekstraneurol3. Metabolisme o/ enzim COMT dan MAO

Sintesis KatekolaminPada medula adrenal, NE sebagian besar dirubah menjadi epinefrin

ADRENERGIK

Reseptor AdrenergikBerdasarkan perbedaan selektivitas thd berbagai antagonis dan agonisnya :

Reseptor : - 1 : pada otot polos pemda,usus dan genitourinarius, jantung - 2 : pada ujung saraf adrenergik dan sel efektor tmsk otak, otot polos pemda, sel pankreas, platelets.

Reseptor : - 1 : pada jantung dan sel juktaglomeruler - 2 : pada otot polos bronkus, pemda,usus dan genitourinarius, otot rangka, hati - 3.

Antagonis & AgonisReseptor A :Antgonis selektif A1 : prozosinAntagonis selektif A2 : YohimbinAgonis selektif A1 : Metoksamin, fenilefrinAgonis selektif A2 : Klonidin, -metilnorepinefrinAgonis non selektif : epinefrin dan norepinefrin

Reseptor B : Antagonis selektif B1 : MetoprololAntagonis selektif B2 : ButoksaminAntagonis non selektif : propanololAgonis selektif B1 : DobutaminAgonis selektif B2 : salbutamol, metaproterenol, terbutalin, fenoterol, ritodrin, isoetarin, pirbuterol,bitolterol

Kesimpulan : Perangsangan SarafPerangsangan saraf kolinergik ke seluruh organ efektor yg memiliki reseptor muskarinik.Perangsangan saraf adrenergik: - Epinefrin : A1,A2,B1,B2,B3. - Norepinefrin : A1,A2,B1,B3 (B2 sangat lemah)Tergantung jenis organ dan reseptor yg ada.

RESPON ORGAN EFEKTOR THD PERANGSANGAN SARAF OTONOM

Organ efektorPerangsangan adrenergikPerangsangan kolinergikReseptor ResponresponsJantung :Nodus SA

Atrium: Sistem konduksi Otot

Nodus AV

Ventrikel : Sistem konduksi Otot1

11

1

11Denyut Jantung

Kecepatan konduksikontraktilitas

Kecepatan konduksi

Kecptn konduksi & automatisasi kontraktilitasDenyut jantung

kontraktilitas

Kecpatan konduksi

Organ efektorPerangsangan adrenergikPerangsangan kolinergikReseptor ResponresponsVena12KonstriksiDilatasi Peran sistem kolinergik tidak berarti

Arteriol :Kulit dan mukosaOtot rangka

Visera

Ginjal

OtakKoroner

Paru1,21,2212,D11,22,D111,2212Konstriksi (kuat)KonstriksiDilatasi (dominan)Konstriksi (kuat)Dilatasi (lemah)Konstriksi (kuat)Dilatasi (lemah)Konstriksi (sedikit)KonstriksiDilatasi (dominan)KonstriksiDilatasi (dominanPeran sistem kolinergik tidak berarti

Organ efektorPerangsangan adrenergikPerangsangan kolinergikReseptor ResponresponsParu :Otot bronkus & trakeaKelenjr bronkus

Sel mastB2A1B2B2RelaksasiSekresi sekresiPenglepasan mediator inflamasi KontraksiSekresi Saluran Cerna :Otot polos lambung & ususOtot sfingterkelenjarA1,A2B2A1A2RelaksasiRelaksasiKontraksiSekresi Kontraksi RelaksasiSekresi GinjalSekresi ReninA1B1Sekresi Sekrsei -------Kandung KemihOtot detrusorTrigon & sfingterB2A1RelaksasikontraksiKontraksi relaksasi

Organ efektorPerangsangan adrenergikPerangsangan kolinergikReseptor ResponresponsUterus A1B2Kontraksi (hamil)Relaksasi (hamil/tdk)Bervariasi Organ kelamin priaProstat A1A1Ejakulasi (kuat)Kontraksi Ereksi (kuat)

Mata :Otot radial irisOtot sfingter irisOtot siliarisA1

B2Midriasis (kontraksi -----Relaksasi melihat jauh (lemah) ---Kontraksi (miosis)Kontraksi melihat dekat (kuat)Kulit:Otot pilomotorKelenjar keringatA1A1KontraksiSekresi setempat -----Sekresi di seluruh tubuh Otot RangkaB2Glikogenolisis & ambilan K+ ----Hati A1,B2Glikogenolisis & glukoneogenesis -----

Organ efektorPerangsangan adrenergikPerangsangan kolinergikReseptor ResponresponsPankreas :Kelenjar AciniSel BetaAA2B2Sekresi Sekresi insulin Sekresi insulin Sekresi -- --Sel LemakB3Lipolisis --Kelenjar liurA1BSekresi K+, air Sekresi amilase Sekresi K+, air

Kelenjar nasofarings--Sekresi Kelenjar air mataAsekresi Sekresi AdenohiposfisisB1Sekresi ADH ---trombositA2Agregasi

Dasar Kerja Obat OtonomSesuai Tahap Transmisi Neurotransmiter, yaitu : SintesisPenyimpananPenglepasanIkatan dengan reseptorEliminasi

Cara Kerja Obat Otonom

Cara KerjaKolinergikAdrenergikHambatan sintesis transmitorHemikolinum-metiltirosinHambatan penglepasan transmitorToksin botulinumGuanetidin, guanadrelMenyebabkan pelepasan transmitorRacun laba-laba Black widowTiramin, efedrin,amfetaminMengosongkan transmitor di ujung sarafResepin, guanetidinHambatan ambialn kembali transmitorKokain, imipraminPerangsangan reseptor (agonis)Muskarinik : Ach, metakolin, pilokarpinNikotinik : Ach, NikotinUmum: epinefrin 1 : fenilefrin 2 : klonidin1,2 : isoproterenol1 : dobutamin2 : terbutalin, salbutamolBlokade reseptor (antagonis)M1,M2,M3 : atropinM1 : pirenzepinNm : tubokurarinNn : trimetafan : labetolol1, 2 :fenoksibenzamin, fentolamin 1 :prazosin, doxazosin2 :Yohimbin1, 2 : propanolol1 : metoprolol,etenolo Hambatan pengrusakan transmitorAntiChEMAOI

Penggolongan Obat OtonomBerdasarkan Efek Utamanya :Parasimpatominetik/kolinergik : efek obat gol ini menyerupai efek yg ditimbulkan o/ aktivitas saraf parasimpatisSimpatomimetik/adrenergik : efek yg ditimbulkan menyerupai efek yg ditimbulkan o/ aktivitas saraf simpatisParasimpatolitik/penghambat kolinergik : menghambat timbulnya efek akibat aktivitas saraf parasimpatisSimpatolitik/penghambat adrenergik : menghambat timbulnya efek akibat aktivitas saraf simpatis.Obat ganglion : merangsang/menghambat penerusan impuls di ganglion

KOLINERGIKEster Kolin : asetil kolin, metakolin, karbakol, betanekolAntikolinesterase : eserin (fisostigmin), prostigmin (neostigmin), diisopropil-fluorofospat, insektisida golongan organofosfat.Alkaloid tumbuhan :muskarin,pilokarpin, arekolin

1. Ester KolinDihidrolisis oleh asam lambungEfek :vasodilatasi, merangsang peristaltik & sekresi asam lambung, merangsang kelenjar air mata, keringat, ludah dan pankreas, spasme bronkus & sekresi kelenjar, kapasitas VU berkurang, peristaltik ureter bertambah.Indikasi : meteorismus, atonia VU, retensi urin, Tes provokasi pada feokromositomaEfek Samping : efek muskarinik dan nikotinik yg berlebihan, serangan iskemia pada penderita angina pektoris, fibrilasi atrium pd hipertiroidism.Cara mengatasi : atropin, epinefrin

Perbedaan Sifat Ester Kolin

Ester KolinKekuatan Kepekaan thd Ach-esteraseEfek MuskarinikEfek NikotinikKolinAsetil KolinMetakolinKarbakolBetanekol1/100.0001280010-++++--++++++++++++++++-

2. AntiKolinesteraseReversibel : fisostigmin, prostigmin, piridostigmin, edrofonium.Ireversibel : gas perang (tabun, sarin, soman), insektisida organofosfat (paration, malation, diazinon, tetraetil pirofosfat, heksaetil tetra fosfat, oktametilpiro fosfotetramid)Dalam penelitian : takrin utk alzheimer

Efek Terapi; miosis, hiperemia konjungtiva, hilangnya daya akomodasi, meningkatkan peristaltik & sekresi asam lambung, perangsangan otot terus menerus.Indikasi : Atoni otot polos (prostigmin), miotika (fisostigmin,DFP), miastenia gravis (Piridostigmin, prostigmin) Intoksikasi : efek muskarinik, nikotinik, kelainan sentral.Cara mengatasi : atropin 2 mg IV/IM

3. Alkaloid TumbuhanMuskarin, pilokarpin, arekolin.Efek muskarinik, kecuali pilokarpin jg mpy efek nikotinik.Indikasi : Pilokarpin HCL , aseklidin utk tetes mata 0,5-3% (miosis), diaforetik dan menimbulkan saliva.

4. Obat Kolinergik Lainnya1. Metoklopramid : Memperkuat otot sfingter esofagus distal, mempercepat pengosongan lambung, antiemetik, antagonisme sentral dopamin (gangguan ekstrapiramidal), merangsang sekresi prolaktin.Kontraindikasi : obstruksi, perdarahan, perforasi usus, epilepsi, feokromositoma, gg.ekstrapiramidal

2. Sisaprid : merangsang motilitas sal.cerna

Anti MuskarinikAntikolinergik pd reseptor muskarinikBekerja di alat yg dipersyarafi serabut pascaganglion kolinergik.Efek Sentral thd SSP : merangsang pd dosis kecil dan mendepresi pd dosis toksikPenggunaan Klinis: Efek perifer tanpa efek sentral mis antispasmodik, Midriatikum, Efek sentral utk penyakit parkinson,Efek bronkodilatasi,Efek hambatan pada sekresi lambung dan gerakan saluran cerna

1. Alkaloid BelladonaAtropin (hioslamin) dan skopolamin (hiosin)Hambatan oleh atropin bersifat reversibel thd asetilkolin endogen/eksogen.Skopolamin : efek depresi sentral lbh besar Atropin : efek perifer thd jantung, usus, otot bronkus lebih kuat.

EfekSSP : depresi bbrp pusat motorik menghilangkan tremor. Skopolamin (euforia,amnesi, kantuk)Mata : midriasis, sikloplegia.Saluran Nafas : mengurangi sekret (medikasi preanestetik). Ipratropium bromida mpy efek bronkodilatasi.Sal cerna : obat antispasmodik, sdkt mengurangi sekresi liur dan asam lambung. Pirenzepin selektif utk menghambat sekresi asam lambung.Relaksasi m. detrusor, konstriksi sfingter uretra retensi urin.Mengantagonis gejala parasimpatomimetik obat kolinergik. Tapi tidak mengganggu efek kolinergik thd otot rangka.

Penggunaan KlinisObat tambahan pd parkinsonismeMenimbulkan midriasis Menghambat motilitas lambung dan usus, ulkus peptik dan ulkus duodenum.Mengurangi ekskresi lendir hidung & sal nafasBronkodilasi

Efek SampingMulut kering, gg miksi, meteorismus, sindrom demensia pd orang tua.Skopolamin lbh toksik drpd atropinToksifikasi : Gejala ??? Tx: pengeluaran paksa obat yg telah diminum, eksitasi dpt dikurangi dg barbiturat kerja pendek, diazepam, kloralidrat, antidotum : berikan fisostigmin (hati2 dlm berikan dosis)

2. Obat Sintetik Mirip AtropinHomatropin metilbromida : antispasmodikSkopolamin metilbromida Metantelin bromida :utk ulkus peptikOksifenoniumKaramifen dan triheksifenidilIpratropium bromidaPirenzepin : selektif thd M1

Kerja Obat AdrenergikPerangsangan perifer thd otot polos pemda kulit & mukosa, kelenjar liur & keringat.Penghambat perifer thd otot polos usus, bronkus, pemda otot rangka.Perangsangan jantungPerangsangan SSP (pernafasan, kewaspadaan, psikomotor, pengurangan nafsu makan)Efek metabolikEfek endokrinEfek prasinaptik : hambatan /peningkatan pelepasan Ach/NE

Obat Adrenergik kerja langsung: langsung pada reseptor. - Efek suatu obat dpt diduga bila diketahui reseptor mana yg terutama dipengaruhi oleh obat tsb.

Obat Adrenergik kerja tidak langsung - menimbulkan efek adrenergik mll penglepasan NE yg tersimpan dlm ujung saraf adrenergik. - Obat ini diambil mll mekanisme ambilan-1

Urutan potensiasi agonis pada reseptor A : epinefrin NE >> isoproterenolUrutan potensiasi agonis pada reseptor B : isoproterenol > epinefrin NE

EpinefrinFarmakodinamik ??Farmakokinetik ??Penggunaan Klinis : berdasarkan efeknya thd pemda, yaitu : bronkodilator, atasi reaksi hipersensitivitas, memperpanjang masa kerja anestesi lokal, vasokonstriktor, merangsang jantung pd henti jantung.Kontraindikasi pd A bloker non selektif krn dpt menimbulkan hipertensi berat dan perdarahan otak

Adrenergik LainGolongan katekolamin menimbulkan efek adrenergik mll kerja langsung pada reseptor adrenergikNon katekolamin : amfetamin,efedrin, fenilefrin menimbulkan efek mll penglepasan NE endogen dan langsung pd reseptor. Resisten thd MAO dan COMT. Efek sentral lebih kuat

Adrenergik Feniletilamin, tiramin, epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin),etilnorepinefrin, isoproterenol, isoetarin, dopamin, dobutaminAmfetamin, metamfetamin, efedrin, fenilpropanolamin, mefentermin, hidroksi amfetamin, metaraminol, fenilefrin, metoksamin,metaproterenol, terbutalin, fenoterol.Salbutamol(albuterol), ritodrin, fenfluramin

Penghambat AdrenergikA bloker : A bloker nonselektif, A1 bloker selektif, A2 bloker selektifB blokerPenghambat saraf adrenergik : guanetidin, guanadrel, reserpin, metirosin

A Bloker Non SelektifEfek??Derivat haloalkilamin : dibenamin, fenoksibenzamin (th feokromositoma, BPH)Derivat imidazolin : fentolamin, tolazolinAlkaloid ergot (efek A bloker membutuhkan dosis besar) terapi migren dan stimulasi kontraksi uterus postpartum.

A1 Bloker SelektifDerivat Kuinazolin : prozosin, terazosin, doksazosin, trimazosin, bunazosin.Efek ??Penggunaan klinis ??

A2 Bloker SelektifYohimbin : memblok reseptor A2 paskasinapsEfek ??

B BlokerKardioselektif (afinitas thd B1 lebih besar) : asebutolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol.Nonselektif : Propanolol, timolol, nadolol,sotalol, pindolol, oksprenolo,alprenolol, labetololPenggunaan Klinis ??

Penghambat Saraf AdrenergikMenghambat aktivitas saraf adrenergik berdasarkan gangguan sintesis, penyimpanan atau penglepasan neurotransmiter di ujung saraf adrenergik.Guanetidin dan guanadrelReserpinMetirosin

PELUMPUH OTOTPenghambat transmisi neuromuskuler. - penghambat kompetitif yg stabilkan membran (menduduki reseptor Nm): d-tubokurarin, metokurin, toksiferin, B-eritroidin, galamin, alkuronium, pankuronium, vekuronium,atrakurium,fazadinium - penghambat secara depolarisasi persisten :suksinilkolin, dekametoniumPenghambat excitation-contraction coupling.

OBAT GANGLIONObat yg merangsang ganglion: nikotin merangsang reseptor asetilkolin Efek ??Obat yg menghambat ganglion : heksametonium