OBAT SISTEM SARAF PUSAT1.1DEFINISI SISTEM SARAF PUSATSusunan saraf pusat berkaitan dengan sistem saraf manusia yang merupakan suatu jaringan saraf yang kompleks, sangat khusus dan saling berhubungan satu dengan yang lain. Fungsi sistem saraf antara lain : mengkoordinasi, menafsirkan dan mengontrol interaksi antara individu dengan lingkungan sekitarnya.Stimulan sistem saraf pusat (SSP) adalah obat yang dapat merangsang serebrum medula dan sumsum tulang belakang. Stimulasi daerah korteks otak-depan oleh se-nyawa stimulan SSP akan meningkatkan kewaspadaan, pengurangan kelelahan pikiran dan semangat bertambah. Contoh senyawa stimulan SSP yaitu kafein dan amfetaminSistem saraf dapat dibagi menjadi sistem saraf pusat atau sentral dan sistem saraf tepi (SST). Pada sistem syaraf pusat, rangsang seperti sakit, panas, rasa, cahaya, dan suara mula-mula diterima oleh reseptor, kemudian dilanjutkan ke otak dan sumsum tulang belakang. Rasa sakit disebabkan oleh perangsangan rasa sakit diotak besar. Sedangkan analgetik narkotik menekan reaksi emosional yang ditimbulkan rasa sakit tersebut. Sistem syaraf pusat dapat ditekan seluruhnya oleh penekan saraf pusat yang tidak spesifik, misalnya sedatif hipnotik. Obat yang dapat merangsang SSP disebut analeptika.Obat obat yang bekerja terhadap susunan saraf pusat berdasarkan efek farmakodinamiknya dibagi atas dua golongan besar yaitu : merangsang atau menstimulasi yang secara langsung maupun tidak langsung merangsang aktivitas otak, sumsum tulang belakang beserta syarafnya.menghambat atau mendepresi, yang secara langsung maupun tidak lansung memblokir proses proses tertentu pada aktivitas otak, sumsum tulang belakang dan saraf- sarafnya.Obat yang bekerja pada susunan saraf pusat memperlihatkan efek yang sangat luas (merangsang atau menghambat secara spesifik atau secara umum). Kelompok obat memperlihatkan selektifitas yang jelas misalnya analgesik antipiretik khusus mempengaruhi pusat pengatur suhu pusat nyeri tanpa pengaruh jelas.

1.2Klasifikasi Sistem Saraf PusatObat yang bekerja terhadap SSP dapat dibagi dalam beberapa golongan besar, yaitu:

1. Psikofarmaka (psikotropika), yang meliputi Psikoleptika (menekan atau menghambat fungsi-fungsi tertentu dari SSP seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan antipsikotika); Psiko-analeptika (menstimulasi seluruh SSP, yakni antidepresiva dan psikostimulansia (wekamin)).

2. Untuk gangguan neurologis, seperti antiepileptika, MS (multiple sclerosis), dan penyakit Parkinson.

3. Jenis yang memblokir perasaan sakit: analgetika, anestetika umum, dan lokal.

4. Jenis obat vertigo dan obat migrain (Tjay, 2002).

Umumnya semua obat yang bekerja pada SSP menimbulkan efeknya dengan mengubah sejumlah tahapan dalam hantaran kimia sinap (tergantung kerja transmitter)1.3OBAT PERANGSANG SISTEM SARAF PUSAT

Obat Perangsang Sistem Saraf Pusat antara lain :1. AMFETAMINIndikasi : untuk narkolepsi, gangguan penurunan perhatianEfek samping : Euforia dan kesiagaan, tidak dapat tidur, gelisah, tremor, iritabilitas dan beberapa masalah kardiovaskuler (Tachicardia, palpitasi, aritmia, dll)Farmakokinetik : waktu paruh 4-30 jam, diekskresikan lebih cepat pada urin asam daripada urin basaReaksi yang merugikan : menimbulkan efek- efek yang buruk pada sistem saraf pusat, kardiovaskuler, gastroinstestinal, dan endokrin.dosis : Dewasa : 5-20 mgAnak > 6 th : 2,5-5 mg/hari

2. METILFENIDATIndikasi : pengobatan depresi mental, pengobatan keracunan depresan SSP, syndrom hiperkinetik pada anakEfek samping : insomnia, mual, iritabilitas, nyeri abdomen, nyeri kepala, TachicardiaKontraindikasi : hipertiroidisme, penyakit ginjal.Farmakokinetik : diabsorbsikan melalui saluran cerna dan diekskresikan melalui urin, dan waktu paruh plasma antara 1-2 jamFarmakodinamik : mula- mula :0,5 1 jam P : 1 3 jam, L : 4-8 jam.Reaksi yang merugikan : takikardia, palpitasi, meningkatkan hiperaktivitas.dosis pemberian :Anak : 0.25 mg/kgBB/hrDewasa : 10 mg 3x/hr3. KAFEINIndikasi : menghilangkan rasa kantuk, menimbulkan daya pikir yang cepat, perangsang pusat pernafasan dan fasomotor, untuk merangsang pernafasan pada apnea bayi prematurEfek samping : sukar tidur, gelisah, tremor, tachicardia, pernafasan lebih cepatKontraindikasi : diabetes, kegemukan, hiperlipidemia, gangguan migren, sering gelisah (anxious ).Farmakokinetik : kafein didistribusikan keseluruh tubuh dan diabsorbsikan dengan cepat setelah pemberian, waktu paruh 3-7 jam, diekskresikan melalui urinReaksi yang merugikan : dalam jumlah yang lebih dari 500 mg akan mempengaruhi SSP dan jantung.Dosis pemberian : apnea pada bayi : 2.5-5 mg/kgBB/hr, keracunan obat depresan : 0.5-1 gr kafein Na-Benzoat (Intramuskuler)

4. NIKETAMIDIndikasi : merangsang pusat pernafasanEfek samping : pada dosis berlebihan menimbulkan kejangFarmakokinetik : diabsorbsi dari segala tempat pemberian tapi lebih efektif dari IVDosis : 1-3 ml untuk perangsang pernafasan

5. DOKSAPRAMIndikasi : perangsang pernafasanEfek samping : hipertensi, tachicardia, aritmia, otot kaku, muntahFarmakokinetik : mempunyai masa kerja singkat dalam SSPDosis : 0.5-1.5 mg/kgBB secara IV

1.4JENIS OBAT OBAT SISTEM SARAF PUSAT DAN MEKANISME KERJANYA1.Obat Anestetik:

Obat anestetik adalah obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dalam bermacan-macam tindakan operasi.a). Anestetik Lokal: Obat yang merintangi secara reversible penerusan impuls-impuls syaraf ke SSP (susunan syaraf pusat) pada kegunaan lokal dengan demikian dapat menghilangkan rasa nyeri, gatal-gatal, panas atau dingin.

PenggunaanAnestetik lokal umumnya digunakan secara parenteral misalnya pembedahan kecil dimana pemakaian anestetik umum tidak dibutuhkan. Anestetik local dibagi menjadi 3 jenis :1.anestetik permukaan, digunakan secara local untu melawan rasa nyeri dan gatal, misalnya larutan atau tablet hisap untuk menghilangkan rasa nyeri di mulut atau leher, tetes mata untuk mengukur tekana okuler mata atau mengeluarkan benda asing di mata, salep untuk menghilangkan rasa nyeri akibat luka bakar dan suppositoria untuk penderita ambient/ wasir.2.Anestetik filtrasi yaitu suntikan yang diberikan ditempat yang dibius ujung-ujung sarafnya, misalnya pada daerah kulit dan gusi3.Anestetik blok atau penyaluran saraf yaitu dengan penyuntikan disuatu tempat dimana banyak saraf terkumpul sehingga mencapai daerah anestesi yang luas misalnya pada pergelangan tangan atau kaki.Obat obat anestetik local umumnya yang dipakai adalah garam kloridanya yang mudah larut dalam air.Persyaratan anestetik localAnestetik local dikatakan ideal apabila memiliki beberapa persyaratan sebagai berikut :a.tidak merangsang jaringanb.tidak mengakibatkan kerusakan permanen terhadap susunan saraf sentralc.toksisitas sistemis rendahd.efektif pada penyuntikan dan penggunaan locale.mula kerja dan daya kerjanya singkat untuk jangka waktu cukup lamaf.larut dalam air dengan menghasilakan larutan yang stabil dan tahan pemanasanEfek sampingEek samping dari pengguna anestetik local terjadi akibat khasiat dari kardiodepresifnya ( menekan fungsi jantung ), mengakibatkan hipersensitasi berupa dermatitis alergi.PenggolonganSecara kimiawi anestetik local dibagi 3 kelompok yaitu :1.Senyawa ester, contohnya prokain, benzokain, buvakain, tetrakain, dan oksibuprokain2.Senyawa amida, contohnya lidokain, mepivikain, bupivikain,, cinchokain dll.Semua kokain, semua obat tersebut diatas dibuat sintesis.Sediaan, indikasi, kontra indikasi dan efek samping1.BupivikainIndikasi : anestetik lokal2.Etil kloridaIndikasi : anestetik localEfek samping : menekan pernafasan, gelisah dan mual3.LidokainIndikasi : anestesi filtrasi dan anestesi permukaan, antiaritmiaEfek samping : mengantuk4.BenzokainIndikasi : anestesi permukaan dan menghilangkan rasa nyeri dan gatal5.Prokain ( novokain )Indikasi : anestesi filtrasi dan permukaanEfek samping : hipersensitasi6.TetrakainIndikasi : anestesi filtrasi7.BenzilalkoholIndikasi : menghilangkan rasa gatal, sengatan matahari dan gigiKontra indikasi : insufiensi sirkulasi jantung dan hipertensiEfek samping: menekan pernafasanb). Anestetika Umum: Obat yang dapat menimbulkan suatu keadaan depresi pada pusat-pusat syaraf tertentu yang bersifat reversible, dimana seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan.Beberapa syarat penting yang harus dipenuhi oleh suatu anestetik umum :1.berbau enak dan tidak merangsang selaput lender2. mula kerja cepat tanpa efek samping3. sadar kembalinya tanpa kejang4. berkhasiat analgetik baik dengan melemaskan otot-otot seluruhnya5. Tidak menambah pendarahan kapiler selama waktu pembedahanEfek sampingHampir semua anestetik inhalasi mengakibatkan sejumlah efek samping yang terpenting diantaranya adalah :Menekan pernafasa, paling kecil pada N2O, eter dan trikloretikenMengurangi kontraksi jantung, terutama haloten dan metoksifluran yang paling ringan pada eterMerusak hati, oleh karena sudah tidak digunakan lagi seperti senyawa klorMerusak ginjal, khususnya metoksifluranPenggolonganMenurut penggunaannya anestetik umum digolongkan menjadi 2 yaitu:1.Anestetik injeksi, contohnya diazepam, barbital ultra short acting ( thiopental dan heksobarbital )2.Anestetik inhalasi diberikan sebagai uap melalui saluran pernafasan. Contohnya eter, dll.Sediaan, indikasi, kontra indikasi dan efek samping1.Dinitrogen monoksidaIndikasi : anestesi inhalasi2.EnfluranIndikasi : anestesi inhalasi ( untuk pasien yang tidak tahan eter)Efek samping : menekan pernafasan, gelisah, dan mual3. HalotanIndikasi :anestesi inhalasiEfek samping : menekan pernafasan, aritmia, dan hipotensi3.DroperidolIndikasi : anestesi inhalasi4.EterIndikasi : anestesi inhalasiEfek samping : merangsang mukosa saluran pernafasan5.Ketamin hidrokloridaIndikasi : anestesi inhalasiEfek samping : menekan pernafasan (dosis tinggi ), halusinasi dan tekanan darah naik.6.TiopentalIndikasi : anestesi injeksi pada pembedahan kecil seperti di mulutKontra indikasi : insufiensi sirkulasi jantung dan hipertensiEfek samping : menekan pernafasan

2.Obat Hipnotik dan SedatifHipnotik atau obat tidur berasal dari kata hynops yang berarti tidur, adalah obat yang diberikan malam hari dalam dosis terapi dapat mempertinggi keinginan tubuh normal untuk tidur, mempermudah atu menyebabkan tidur. Sedangkan sedative adalah obat obat yang menimbulkan depresi ringan pada SSP tanpa menyebabkan tidur, dengan efek menenangkan dan mencegah kejang-kejang.Yang termasuk golongan obat sedative-hipnotik adalah: Ethanol (alcohol),Barbiturate,fenobarbital,Benzodiazepam, methaqualon.Insomnia dan pengobatannyaInsomnia atau tidak bisa tidur dapat disebabkan oleh factor-faktor seperti : batuk,rasa nyeri, sesak nafas, gangguan emosi, ketegangan, kecemasan, ataupun depresi. Factor penyebab ini harus dihilangkan dengan obat-obatan yang sesuai seperti:Antussiva, anelgetik, obat-obat vasilidator, anti depresiva, sedative atau tranquilizer.Persyaratan obat tidur yang ideal1.Menimbulkan suatu keadaan yang sama dengan tidur normal2.Jika terjadi kelebihan dosis, pengaruh terhadap fungsi lain dari system saraf pusat maupun organ lainnya yang kecil.3.Tidak tertimbun dalam tubuh4.Tidak menyebabkan kerja ikutan yang negative pada keesokan harinya5.Tidak kehilangan khasiatnya pada penggunaan jangka panjangEfek sampingKebanyakan obat tidur memberikan efek samping umum yng mirip dengan morfin antara lain :a.Depresi pernafasan, terutama pada dosis tinggi, contihnya flurazepam, kloralhidrat, dan paraldehida.b.Tekanan darah menurun, contohnya golongan barbiturate.c.Hang-over, yaitu efek sisa pada keesokan harinya seperti mual, perasaan ringan di kepala dan pikiran kacau, contohnya golongan benzodiazepine dan barbiturat.d.Berakumulasi di jaringan lemak karena umumnya hipnotik bersifat lipofil.PenggolonganSecara kimiawi, obat-obat hipnotik digolongkan sebagai berikut :1.Golongan barbiturate, seperti fenobarbital, butobarbital, siklobarbital, heksobarbital,dll.2.Golongan benzodiazepine, seperti flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam dan triazolam.3.Golongan alcohol dan aldehida, seperti klralhidrat dan turunannya serta paraldehida.4.Golongan bromide, seperti garam bromide ( kalium, natrium, dan ammonium ) dan turunan ure seperti karbromal dan bromisoval.5.Golongan lain, seperti senyawa piperindindion (glutetimida ) dan metaqualon.Obat generik, indikasi, kontra indikasi, dan efek samping1.DiazepamIndikasi : hipnotika dan sedative, anti konvulsi, relaksasi, relaksasi otot dan anti ansietas (obat epilepsi).

2.NitrazepamIndikasi : seperti indikasi diazepamEfek samping : pada pengguanaan lama terjadi kumulasi dengan efek sisa (hang over ), gangguan koordinasi dan melantur.3.FlunitrazepamIndikasi : hipnotik, sedatif, anestetik premedikasi operasi.Efek samping : amnesia (hilang ingatan )4.Kloral hidratIndikasi : hipnotika dan sedatifEfek samping: merusak mukosa lambung usus dan ketagihan5.LuminalIndikasi : sedative, epilepsy, tetanus, dan keracunan strikhnin.3.Obat Psikofarmaka / psikotropikObat psikotropik adalah obat yang bekerja secara selektif pada susunan saraf pusat (SSP) dan mempunyai efek utama terhadap aktivitas mental dan perilaku, dan digunakan untuk terapi gangguan psikiatrik.

Psikofarmaka dibagi dalam 3 kelompok :1.Obat yang menekankan fungsi psikis terhadap susunan saraf pusata.Neuroleptika yaitu obat yang berkerja sebagai anti psikotis dan sedative yang dikenal dengan Mayor Tranquilizer.Neuroleptika mempunyai beberapaa khasiat :1.Anti psikotika, yaitu dapat meredakan emosi dan agresi, mengurangi atau menghilangkan halusinasi, mengembalikan kelakuan abnormal dan schizophrenia.2.Sedative yaitu menghilangkan rasa bimbang, takut dan gelisah, contoh tioridazina.3.Anti emetika, yaitu merintangi neorotransmiter ke pusat muntah, contoh proklorperezin.4.Analgetika yaitu menekan ambang rasa nyeri, contoh haloperidinol.Efek samping1.Gejala ekstrapiramidal yaitu kejang muka, tremor dan kaku anggota gerak karena disebabkan kekurangan kadar dopamine dalam otak.2.Sedative disebabkan efek anti histamine antara lain mengantuk,lelah dan pikiran keruh.3.Diskenesiatarda, yaitu gerakan tidak sengaja terutama pada otot muka (bibir, dan rahang )4.Hipotensi, disebabkan adanya blockade reseptor alfa adrenergic dan vasolidasi.5.Efek anti kolinergik dengan cirri-ciri mulut kering, obstipasi dan gangguan penglihatan.6.Efek anti serotonin menyebabkan gemuk karena menstimulasi nafsu makan7.Galaktore yaitu meluapnya ASI karena menstimulasi produksi ASI secara berlebihan.b.Ataraktika/ anksiolitika yaitu obat yang bekerja sedative, relaksasi otot dan anti konvulsi yang digunakan pada gangguan akibat gelisah/ cemas, takut, stress dan gangguan tidur, dikenal dengan Minor Tranquilizer.Penggolongan obat-obat ataraktika dibagi menjadi 2 yaitu :1.Derivat Benzodiazepin2.Kelompok lain, contohnya : benzoktamin, hidrosizin dan meprobramat.2.Obat yang menstimulasi fungsi psikis terhadap susunan saraf pusat, dibagi 2:a.Anti Depresiva, dibagi menjadi thimoleptika yaitu obat yang dapat melawan melankolia dan memperbaiki suasana jiwa serta thimeritika yaitu menghilangkan inaktivitas fisik dan mental tanpa memperbaiki suasana jiwa. Secara umum anti depresiva dapat memperbaiki suasana jiwa dan dapat menghilangkan gejala-gejala murum dan putus asa. Obat ini terutama digunakan pada keadaan depresi, panic dan fobia.Anti depresiva dibagi dalam 2 golongan :1.Anti depresiva generasi pertama, seringkali disebut anti depresiva trisiklis dengan efek samping gangguan pada system otonom dan jantung. Contohnya imipramin dan amitriptilin.2.Anti deprisiva generasi kedua, tidak menyebabkan efek anti kolinergik dan gangguan jantung, contohnya meprotilin dan mianserin.b.Psikostimulansia yaitu obat yang dapat mempertinggi inisiatif, kewaspadaan dan prestasi fisik dan mental dimana rasa letih dan kantuk ditangguhkan, memberikan rasa nyaman dan kadang perasaan tidak nyaman tapi bukan depresi.3.Obat yang mengacaukan fungsi mental tertentu seperti zat-zat halusinasi, pikiran, dan impian/ khayal.4.Obat AntikonvulsanObat mencegah & mengobati bangkitan epilepsi.Contoh : Diazepam, Fenitoin,Fenobarbital, Karbamazepin, Klonazepam.

5.Obat Pelemas otot / muscle relaxantobat yg mempengaruhi tonus otot

6.Obat Analgetik atau obat penghalang nyeriObat atau zat-zat yang mengurangi atau menghilangkan rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran.Sedangkan bila menurunkan panas disebut Antipiretika.

Atas kerja farmakologisnya, analgetik dibagi dalam dua kelompok besar, yaitu:1. Analgetik Perifer (non narkotik), analgetik ini tidak dipengaruhi system saraf pusat. Semua analgetik perifer memiliki khasiat sebagai anti piretik yaitu menurunkan suhu. Terdiri dari obat-obat yang tidak bersifat narkotik dan tidak bekerja sentral.Penggolongan:Berdasarkan rumus kimianya analgetik perifer digolongkan menjadi :1.Golongan salisilatAsam asetil salisilat yang lebih dikenal sebagai asetosal atau aspirin. Obat ini diindikasikan untuk sakit kepala, neri otot, demam. Sebagai contoh aspirin dosis kecil digunakan untuk pencegahan thrombosis koroner dan cerebral.Asetosal adalah analgetik antipirentik dan anti inflamasi yang sangat luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Efek sampingnya yaitu perangsangan bahkan dapat menyebabkan iritasi lambung dan saluran cerna.2.Golongan para aminofenolTerdiri dari fenasetin dan asetaminofen (parasetamol ). Efek samping golongan ini serupa denga salisilat yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sedang, dan dapat menurunkan suhu tubuh dalam keadaan demam, dengan mekanisme efek sentral. Efek samping dari parasetamol dan kombinasinya pada penggunaan dosis besar atau jangka lama dapat menyebabkan kerusakan hati.3.Golongan pirazolon(dipiron)Dipiron sebagai analgetik antipirentik, karena efek inflamasinya lemah. Efek samping semua derivate pirazolon dapat menyebabkan agranulositosis, anemia aplastik dan trombositopenia.4.Golongan antranilatDigunakan sebagai analgetik karena sebagai anti inflamasi kurang efektif dibandingkan dengan aspirin. Efek samping seperti gejala iritasi mukosa lambung dan gangguan saluran cerna sering timbul.Penggunaan :Obat-obat ini mampu meringankan atau menghilangkan rasa nyeri tanpa memengaruhi SSP atau menurunkan kesadaran, juga tidak menimbulkan ketagihan. Kebanyakan zat ini juga berdaya antipiretis dan/atau antiradang. Oleh karena itu tidak hanya digunakan sebagai obat antinyeri, melainkan juga pada demam (infeksi virus/kuman, selesma, pilek) dan peradangan seperti rematik dan encok.Efek samping:Yang paling umum adalah gangguan lambung-usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal dan juga reaksi alergi kulit. Efek-efek samping ini terutama terjadi pada penggunaan lama atau dalam dosis tinggi. Oleh karena itu penggunaan anal-getika secara kontinu tidak dianjurkan.2.Analgetik Narkotik, Khusus digunakan untuk menghalau rasa nyeri hebat, seperti fraktur dan kanker.Nyeri pada kanker umumnya diobati menurut suatu skema bertingkat empat, yaitu:1. Obat perifer (non Opioid) peroral atau rectal; parasetamol, asetosal.2. Obat perifer bersama kodein atau tramadol.3. Obat sentral (Opioid) peroral atau rectal.4. Obat Opioid parenteral.Penggolongan analgetik narkotik adalah sebagai berikut :a.Alkaloid alam : morfin,codeinb.Derivate semi sintesis : heroinc.Derivate sintetik : metadon, fentanild.Antagonis morfin : nalorfin, nalokson, dan pentazooin.Obat generik, indikasi, kontra indikasi, dan efek samping1.MorfinIndikasi : analgetik selama dan setelah pembedahanKontra indikasi: depresi pernafasan akut, alkoholisme akut, penyakit perut akut.Efek samping : mual, muntah, konstipasi, ketergantungan/ indiksi pada over dosis.2.Kodein fosfatIndikasi : nyeri ringan sampai sedangKontra indikasi: depresi pernafasan akut, alkoholisme akut, penyakit perut akutEfek samping : mual, muntah, konstipasi, ketergantungan/ indiksi over dosis3.FentanilIndikasi : nyeri kronik yang sukar diatasi pada kankerKonta indikasi: depresi pernafasan akut, alkoholisme akut, penyakit perut akutEfek samping: mual, muntah, konstipasi, ketergantungan/indiksi over dosis4.Petidin HClIndikasi : nyeri sedang sampai berat, nyeri pasca bedahKontra indikasi: depresi pernafasan akut, alkoholisme akut, penyakit perut akutEfek samping : mual, muntah, konstipasi, ketergantungan/indiksi over dosis5.Tremadol HClIndikasi : nyeri sedang sampai beratKontra indikasi: depresi pernafasan akut, alkoholisme akut, penyakit perut akutEfek samping : mual, muntah, konstipasi, ketergantungan/indiksi over dosisNalorfin, NaloksonAdalah antagonis morfin, bekerja meniadakan semua khasiat morfin dan bersifat analgetik. Khusus digunakan pada kasus overdosis atau intoksikasi obat-obat analgetik narkotik.7.Antipiretikadalah zat-zat yg dapat mengurangi suhu tubuh.

8.Obat AntimigrainObat yang mengobati penyakit berciri serangan-serangan berkala dari nyeri hebat pada satu sisi.

9.Obat Anti ReumatikObat yang digunakan untuk mengobati atau menghilangkan rasa nyeri pada sendi/otot, disebut juga anti encok.Efek samping berupa gangguan lambung usus, perdarahan tersembunyi (okult ), pusing, tremor dan lain-lain. Obat generiknya Indomestasin, fenilbutazon, dan piroksikam.

11.Obat Anti DepresanObat yang dapat memperbaiki suasana jiwa dapat menghilangkan atau meringankan gejala-gejala keadaan murung yang tidak disebabkan oleh kesulitan sosial, ekonomi dan obat-obatan serta penyakit.

12.NeuroleptikaObat yang dapat menekan fungsi-fungsi psikis (jiwa) tertentu tanpa menekan fungsi-fungsi umum seperti berfikir dan berkelakuan normal.Obat ini digunakan pada gangguan (infusiensi) cerebral seperti mudah lupa, kurang konsentrasi dan vertigo. Gejalanya dapat berupa kelemahan ingatan jangka pendek dan konsentrasi, vertigo, kuping berdengung, jari-jari dingin, dan depresi.

Obat generik, indikasi, kontra indikasi, dan efek samping1.PiracetamObat ini diindikasikan untuk gejala dengan proses menua seperti daya ingat berkurang, terapi pada anak seperti kesulitan belajar.2.Pyritinol HClObat ini diindikasikan untuk pasca trauma otak, perdarahan otak, gejala degenerasi otak sehubungan gangguan metabolism.3.MecobalaminObat ini diindikasikan untuk terapi neuropati perifer.13.Obat AntiepileptikaObat yang dapat menghentikan penyakit ayan, yaitu suatu penyakit gangguan syaraf yang ditimbul secara tiba-tiba dan berkala, adakalanya disertai perubahan-perubahan kesadaran.

Penyebab antiepileptika : pelepasan muatan listrik yang cepat, mendadak dan berlebihan pada neuron-neuron tertentu dalam otak yang diakibatkan oleh luka di otak( abses, tumor, anteriosklerosis ), keracunan timah hitam dan pengaruh obat-obat tertentu yang dapat memprovokasi serangan epilepsi.

Jenis Jenis Epilepsi :1.Grand mal (tonik-tonik umum )Timbul serangan-serangan yang dimulai dengan kejang-kejang otot hebat dengan pergerakan kaki tangan tak sadar yang disertai jeritan, mulut berbusa,mata membeliak dan disusul dengan pingsan dan sadar kembali.2.Petit malSerangannya hanya singkat sekali tanpa disertai kejang.3.Psikomotor (serangan parsial kompleks)Kesadaran terganggu hanya sebagian tanoa hilangnya ingatan dengan memperlihatkan perilaku otomatis seperti gerakan menelan atau berjalan dalam lingkaran.Penggunaan1.untuk menghindari sel-sel otak2.mengurangi beban social dan psikologi pasien maupun keluarganya3.profilaksis/pencegahan sehingga jumlah serangan berkurangPenggolongan1.Golongan hidantoin, adalah obat utama yang digunakan pada hamper semua jenis epilepsi. Contoh fenitoin.2.Golongan barbiturat, sangat efektif sebagi anti konvulsi, paling sering digunakan pada serangan grand mal. Contoh fenobarbital dan piramidon.3.Golongan karbamazepin, senyawa trisiklis ini berkhasiat antidepresif dan anti konvulsif.4.Golongan benzodiazepine, memiliki khasiat relaksasi otot, hipnotika dan antikonvulsiv yang termasuk golongan ini adalah desmetildiazepam yang aktif,klorazepam, klobazepam.5.Golongan asam valproat, terutama efektif untuk terapi epilepsy umum tetapi kurang efektif terhadap serangan psikomotor. Efek anti konvulsi asam valproat didasarkan meningkatkan kadar asam gama amino butirat acid.Obat generik, indikasi, kontra indikasi, efek samping1.FenitoinIndikasi : semua jenis epilepsi,kecuali petit mal, status epileptikusKontra indikasi: gangguan hati, wanita hamil dan menyusuiEfek samping : gangguan saluran cerna, pusing nyeri kepala tremor, insomnia.2.PenobarbitalIndikasi : semua jenis epilepsi kecuali petit mal, status epileptikusKontra indikasi: depresi pernafasan berat, porifiriaEfek samping :mengantuk, depresi mental3.KarbamazepinIndikasi : epilepsi semua jenis kecuali petit mal neuralgia trigeminusKontra indikasi: gangguan hati dan ginjal, riwayat depresi sumsum tulangEfek samping : mual,muntah,pusing, mengantuk, ataksia,bingung4.KlobazamIndikasi : terapi tambahan pada epilepsy penggunaan jangka pendek ansietas.Kontra indikasi: depresi pernafasanEfek samping : mengantuk, pandangan kabur, bingung, amnesia ketergantungan kadang-kadang nyeri kepala, vertigo hipotensi.5.DiazepamIndikasi : status epileptikus, konvulsi akibat keracunanKontra indikasi: depresi pernafasanEfek sampin : mengantuk, pandangan kabur, bingung, antaksia, amnesia, ketergantungan, kadang nyeri kepala.14.Obat AntiemetikaObat untuk mencegah / menghentikan muntah akibat stimulasi pusat muntah yang disebabkan oleh rangsangan lambung usus, melalui CTZ (Cheme Receptor Trigger Zone) dan melalui kulit otak.

Penggunaan :Antiemetika diberikan kepada pasien dengan keluhan sebagai berikut :1.Mabuk jalan2.Mabuk kehamilan3.Mual atau muntah yang disebabkan penyakit tertentu seperti pada pengobatan dengan radiasi atau obat-obat sitostatik.Penggolongan1.Anti histaminEfek samping anti histamine ini adalah mengantuk. Anti histamine yang dipaki adalah sinarizin, dimenhidrinat, dan prometazin, toklat.2.Dopamin blokersinarizine.Metoklopramid dan fenotiazinBekerja secara selektif merintangi reseptor dopamine ke chemo reseptor trigger zone tetapi tidak efektif untuk motion sickness. Obat yng dipaki adalah klorpromazin HCl,perfenazin, proklorperazin dan trifluoperazin.f.DomperidonBekerja berdasarkan peringatan reseptor dopamine ke CTZ. Efek samping jarang terjadi hanya berupa kejang-kejang usus. Obat ini dipaki pada kasus mual dan muntah yang berkaitan dengan obat-obatan sitostatika.3.Antagonis serotoninBermanfaat pada pasien mual, muntah yang berkaitan dengan obat-obatan sitostatika.Obat generic, indikasi, kontra indikasi, efek samping1.SinarizinIndikasi : kelainan vestibuler seperti vertilago, tinnitus, mual dan muntah.Kontra indikasi : kehamilan/ menyusui, hipotensi, dan serangan asmaEfek samping : gejala ekstra pyramidal, mengantuk, sakit kepala2.DimenhidrinatIndikasi : mual, muntah, vertigo, mabuk perjalanan dan kelainan labirinKontra indikasi : serangan asma akut, gagal jantung dan kehamilanEfek samping : mengantuk dan gangguan psikomotor3.Klorpromazin HClIndikasi : mual dan muntahKontra indikasi : gangguan hati dan ginjalEfek samping : mengantuk, gejala ekstra piramidal4.PerfenazinIndikasi : mual dan muntah beratKontra indikasi : gangguan hati dan ginjalEfek samping : mengantuk, gejala ekstra piramidal5.ProklorperazinIndikasi : mual dan muntah akibat gangguan pada labirinKontra indikasi : gangguan hati dan ginjalEfek samping : mengantuk, gejala ekstra piramidal6.TrifluoperazinIndikasi :mual dan muntah beratKontra indikasi : gangguan hati dan ginjalEfek samping : mengantuk, gejala ekstra piramidal15. Obat Parkinson (penyakit gemetaran )Obat yang digunakan untuk mengobati penyakit Parkison yang ditandai dengan gejala tremor, kaku otot,gangguan gaya berjalan, gannguan kognitif, persepsi, dan daya ingat. Penyakit ini terjadi akibat proses degenerasi yang progresif dan sel-sel otak sehingga menyebabkan terjadinya defisiensi neurotransmitter yaitu dopamin.

Gejala gejala Parkison dapat dikelompokan sebagai berikut :Gangguan motorik positif, misalnya terjadi tremor dan rigiditas. Gangguan negative misalnya terjadi hipokinesia.Gejala vegetatif, seperti air liur dan air mata berlebihan, muka pucat dan kaku.Gangguan psikis, seperti berkurangnya kemampuan mengambil keputusan, merasa tertekan.Penyebab penyakit Parkinson :vIdiopatik (tidak diketahui sebabnya)vRadang, trauma, anterosklerosis pada otakvEfek samping obat psikofarmakaPenggunaan: meskipun pengobatan parkison tidak dapat mencegah progesi penyakit, tetapi sangat memperbaiki kualitas dan harapan hidup kebanyakan pasien. Karena itu pemberian obat sebaiknya dimulai dengan dosis rendah dan ditingkatkan sedikit demi sedikit.PenggolonganBerdasarkan cara kerjanya dibagi menjadi :1.Obat anti muskarinik, seperti triheksifenidil/ benzheksol, digunakan pada pasien dengan gejala ringan dimana tremor adalah gejala yang dopamin.2.Obat anti dopaminergik, seperti levodopa, bromokriptin. Untuk penyakit Parkinson idiopatik, obat pilihan utama adalah levodopa.3.Obat anti dopamine antikolinergik, seperti amantadine.4.Obat untuk tremor essensial, seperti haloperidol, klorpromazine, primidon.Obat generic, indikasi, kontra indikasi dan efek samping1.TriheksifenidilMempunyai daya antikolinergik yang dapat memperbaikintremor, tetapi kurang efektif terhadap akinesia dan kekakuan.2.BiperidinDerivate yang terutama efektif terhadap akinesia dan kekakuan, kurang aktif terhadap tremor. Efek samping kurang lebih sama.Indikasi : Parkinson, gangguan ektrapiramidal karena obat.Kontra indikasi : retensi urine, glaucoma, tersumbatnya saluran cernaEfek samping : gangguan lambung usus, mulut kering, gangguan penglihatan dan efek-efek sentral.3.LevodopaLevodopa terutama efektif terhadap hipokinesia dan kekakuan, sedangkan terhadap tremor umumnya kurang efektif dibandingkan dengan antikolinergik.Indikasi : parkinsonisme bukan karena obatKontra indikasi : glukoma, penyakit psikiatri beratEfek samping :anoreksia, mual, muntah, insomnia4.BromokriptinBekerja sebagai antagonis dopamine, obat ini semula digunakan pada pasien-pasien parkison hanya dimana efek-efek dopa berkurang setelah beberapa tahun dan efeknyapun menjadi singkat, bersamaan dengan lebih seringnya terjadi efek samping.Indikasi : parkinsonismeEfek samping :gangguan lambung usus, pada dosis tinggi halusinasi, gangguan psikomotor dll.5.AmantadineObat anti influenza ini secara kebetulan ditemukan daya anti parkisonnya.Efek samping : lebih ringan dari levodopa, pada dosis biasa tidak sring terjadi antara lain mulut kering, gangguan penglihatan, hipotensi ortostatik, kadang-kadang terjadi udema mata kaki.Mekanisme kerja melalui memperbanyak pelepasan dari ujung-ujung saraf.DAFTAR PUSTAKA1. Kee, Joyce L dan Hayes, Evelyn R:farmakologi, pendekatan proses keperawatan: EGC, Jakarta.19962. Tan, Hoan, Tjay dan Raharja, Kirana: obat-obat penting, edisi keempat:19913. Muschleir, emst, dinamika obat, edisi kelima, penerbit ITB, Bandung: 19914. Purwanto, SL dan Istiantoro, Yati. 1992. DOI(Data Obat DiIndonesia). Jakarta: PT. Grafindian Jaya.5. Katzung, Bertram G.2002. Farmakologi Dasar Dan Klinik. Jakarta: Salemba Medika.6. Kee, Joyce L dan Hayes, Evelyn R.1996. Farmakologi Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta :EGC.Obat perangsang SSP

STIMULAN SSPPada bab ini akan dibahas berbagai obat yang menstimulasi sistem saraf pusat (SSP). Analeptik adalah obat-obat yang terbatas dalam penggunaannya karena efeknya yang general. Golongan metilxantin berpotensi memiliki sifat stimulator, umumnya kortikal pada dosis rendah, tetapi menjadi general efeknya seiring dengan dinaikkannya dosis penggunaan. Obat-obat simpatomimetik pusat seperti amfetamin dan derivatnya mempunyai sifat antidepresan dan meningkatkan kewaspadaan, tetapi secara medis lebih sering digunakan sebagai anoreksian. Obat-obat antidepresan lebih sering digunakan untuk mengatasi kelainan depresif dan secara umum dapat dikelompokkan menjadi kelompok inhibitor monoamin oksidase (MAOIs), kelompok inhibitor pengambilan kembali (reuptake) monoamin, dan obat-obat yang bekerja pada autoreseptor. Sebuah kelompok kecil untuk obat lain-lain, termasuk di dalamnya halusinogen, kokain, dan kanabinoid, juga akan dibahas di bab ini.

AnaleptikObat-obat analeptik adalah kelompok stimulan SSP yang relatif nonselektif. Dosis konvulsifnya berada dekat dengan dosis analeptik dari obat-obat ini. Contoh dari kelompok ini adalah pikrotoksinin dan pentilenetetrazol. Sebagai obat, keduanya sudah ditinggalkan pemakaiannya, tetapi masih digunakan dalam penelitian-penelitian yang memrediksi bagaimana suatu obat bekerja. Obat-obat yang lebih baru, modafinil dan doksapram, bekerja lebih selektif dan digunakan untuk kasus narkolepsi serta sebagai stimulan pernafasan.

PikrotoksinPikrotoksinin, zat aktif dari pikrotoksin, memiliki strukut sebagai berikut:

Menurut Jarboe et.al., cincin hidoksilaktonil bertanggungjawab untuk aktivitas dari obat, didukung oleh gugus 2-propenil. Pikrotoksinin bekerja denga cara mengganggu efek inhibisi dari asam -aminobutirat (GABA) pada tingkat kanal Cl reseptor GABAA. Obat ini sudah ditinggalkan pemakaiannya secara medis. Namun, secara farmakologis, obat ini sangat berguna dalam mendeterminasi mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik dan antikonvulsan. Butirolakton terikat pada sisi/bagian pikrotoksinin

PentilenetetrazolPentilenetetrazol, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin, 1,5 pentametilenetetrazol (Metrazol), telah digunakan bersama dengan elektroensefalograf untuk membantu melokalisasi foki epileptik. Obat ini digunakan sebagai bahan laboratorium untuk mendeterminasi potensi obat-obat antikonvulsan yang diuji pada hewan percobaan. Pentilenetetrazol bekerja sebagai konvulsan dengan cara mengganggu konduktansi klorida. Obat ini berikatan dengan bagian alosterik dari reseptor GABAAdan bekerja sebagai modulator negatif. Secara keseluruhan, tampaknya obat ini memberi efek yang serupa dengan beberapa obat konvulsan lainnya pada konduktansi klorida, termasuk pikrotoksinin.

ModafinilModafinil (Provigil) mempunyai sifat aktivator SSP serupa dengan obat-obat simpatomimetik pusat. Obat ini diperkirakan sebagai stimulan resetor 1-norepinefrin atipikal dan digunakan untuk mengatasi kantuk harian (daytime sleepiness) pada pasien narkolepsi. Efek samping pada dosis terapeutik dilaporkan tidak berbahaya dan mungkin mencakup rasa takut, khawatir, dan insomnia.

Doksapram HidrokloridaDoksaparam, 1-etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-pirolidinon hidroklorida hidrat (Dopram), mempunyai mekanisme kerja molekuler yang masih belum diketahui. Secara keseluruhan, obat ini menstimulasi respirasi/pernafasan dengan cara bekerja pada kemoreseptor karotid perifer. Obat ini berguna sebagai stimulan pernafasan postanestesi serta pada kondisi setelah overdosis obat depresan SSP, PPOM, dan apnea.

MetilxantinMetilxantin yang terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Lihat Tabel 15-1 untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi relative dari zat tersebut.

Kafein adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa fungsi obatmisalnya sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan sebagai efek yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping ini terjadi pada terapi asma bronkial. Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil (mungkin karenakurangnya sifat fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).

Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi, teh, dan kola. Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri, konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang berlebihan (misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang) menjadi semakin terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu dalam penyebarannya.

TABLE 15-1 Alkaloid XantinSenyawaRRRSumber

KafeinCH3CH3CH3Kopi, Teh

TeofilinCH3CH3HTeh

TeobrominHCH3CH3Kokoa

Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besardibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant medular, dan keduanya sering digunakan. Kafein dapat digunakan dalam pengobatan keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.

Fungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan pada bagian lain. Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena efek vasokonstriksi sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit kepala serta memiliki sifat analgesik pada penggunaan selanjutnya.

Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya dalammenghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya. Ada informasi yang menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A1danA2A. Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan. Permasalahan dari senyawa saat ini, misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan persebaran alami dari subtype reseptor .

Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah basa lemah Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14, dan teofilin memilikipKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan tidak bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya pada posisi 7, teofilin memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini merupakan donor pasangan elektrin, tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak sistem obat.

Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada suhu 80oC), namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar 1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang untuk meningkatkan kelarutannya (misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan senyawateofilin etilendiamin [aminofilin]).TABEL 15-2 Potensi Farmakologis Relatif Senyawa Xantin

XantinStimulasi SSPStimulasi Sal. NapasDiuretikDilatasi KoronerStimulasi jantungStimulasi Otot

Kafein1*13331

Teofilin221112

Teobromin322223

*1, paling poten

Kafein di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang berikatandengan protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan subtituen pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan donor-elektron, tetapi hanyaTeofilin yang berperan sebagai donor proton.

Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi yang lebih tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk utuh. Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka tidak dikontraindikasikan untuk penderita gout.

AGEN SIMPATOMIMETIK PUSAT (STIMULAN PSIKOMOTORIK)Agen simpatomimetik yang diindikasikan secara utama pada perifer akan didiskusikan pada bab selanjutnya. Beberapa perubahan struktur secara sederhana pada agen simpatomimetik ini dapat menghasilkan komponen yang lebih resisten terhadap metabolisme, bersifat lebih nonpolar, dan memiliki kemampuan lebih baik untuk menembus sawar darah otak. Rasio atau perbandingan dari aktifitas sentral disbanding periferal, dan agen ini disebut sebagai agen simpatomimetik pusat.

Sebagai tambahan efek perangsangan CNS berupa perangsangan saraf dan membuat tetap terjaga. Kebanyakan agen simpatomimetik pusat menimbulkan efek anoreksia. Simpatomimetik pusat (noradrenergik) yang menimbulkan efek tersebut. Struktur dari penghilang nafsu makan fendimetrazin dan sibutramin dan agen pengiritasi metilfenidat dan pemolin, sangat berguna pada kelainan penurunan kewaspadaan. Pada beberapa obat, efek perangsangan saraf dan efek yang membuat tetap terjaga berkurang sehingga obat tersebut dipasarkan sebagai obat yang menyebabkan hilangnyanafsu makan (anoreksia).

Bentuk struktur bagi banyak agen dapat diperlihatkan dengan mudah dengan mengingat bahwa di dalam struktur mereka, mengandung sebuah bagian -fenetilamin, dan pengelompokan ini dapat memberikan beberapa selektivitas untuk sistem noradrenergik presinaptik atau postsinaptik. -fenetilamin, memberikan aktivitas sentral yang kurang secara periferal. Inaktivasi metabolik yang lancar oleh Monoamin oksidase (MAO) dianggap bertanggung jawab. Percabangan dengan kelompok alkil rendah pada atom karbon yang berdekatan () dengan amino nitrogen meningkatkan aktivitas pada SSP lebih baik dibandingkan dengan aktivitas periferalnya (contoh amfetamin, agak memperlambat metabolisme). Percabangan menyebabkan sebuah pusat yang kiral. Isomer dekstro (S) pada amfetamin 10 kali lebih potensial dibandingkan dengan isomer levo (R) untuk sinyal aktivitasnya dan 2 kali lebih atif sebagai agen psikotomimetik. Hidroksilasi cincin atau hidroksilasi -karbon (pada nitrogennya) mengurangi aktivitas, secara luas dengan mengurangi kemampuannya untuk melewati sawar darah otak. Sebagai contoh, fenilpropanolamin dengan -OH, memiliki kemampuan melewati sawar darah otak 1/100 kali dibandingkan dengan turunan deoksi-nya, yaitu amfetamin.

Halogenasi (F, Cl, Br) pada cincin aromatis mengurangi aktivitas simpatomimetik. Aktivitas lain mungkin meningkat. p-Kloramfetamin memiliki aktivitas serotoninergik sentral yang kuat (dan sebagai neurotoksin, yang merusak saraf-saraf serotoninergik pada hewan coba).

Substitusi metoksil atau metilendioksi pada cincin cenderung untuk menghasilkan agen psikotomimetik, mendorong terjadinya tropisme pada reseptor dopaminergik (D2).

N-metilasi meningkatkan aktivitas (contoh, bandingkan metamfetamin dengan dekstroamfetamin). Di-N-metilasi mengurangi aktivitas. Substituen Mono-N lebih mengurangi aktivitas eksitasi dibandingkan dengan metil, tetapi kebanyakan senyawa tetap memiliki aktivitas anoreksia. Oleh karena itu, beberapa dari agen ini digunakan sebagai anoreksian, menurut laporan, dengan potensi penyalahgunaan yang lebih sedikit dibandingkan amfetamin.

Terdapat beberapa struktur dasar darib-phenethylamin dimana senyawa akan berinteraksi secara tidak langsung mekanisme noradrenergic. Struktur sepertib-phenethylamin bagaimanapun dapat digambarkan sesuai dengan senyawa.

Terdapat potensi penyalahgunaan dari zat yang menyebabkan euphoria dan stimulant dari amfetamin. Mereka menghasilkan senyawa yang bersifat sangat destruktif dan adiktif.Ternyata keduanya euphoria tinggi (mungkin berhubungan dengan efek dari reseptor hedonistic reseptor D2) dan depresi posteuforia (khususnya obat yang mengosongkan amin) berkontribusi mendorong penggunaan agen ini. Penyalahgunaan dari obat ini (khususnya amfetamin) dalam beberapa tahun telah menyebabkan masalah.

Indikasi untuk dekstroamfetamin termasuk narkolepsi, penyakit Parkinson, defisien disorder, dan walaupun tidak menyebabkan obesitas dengan menekan nafsu makan. Pada beberapa kondisi seperti penyakit Parkinson fungsi utamanya adalah mengurangi kekakuan, efek antidepresan dari dekstroamfetamin dapat menguntungkan. Juga dilaporkan bahwa efektif sebagai antidepresan pada malignansi terminal. Pada semua kasus dari depresi, dan khususnya pada mayoritas penyakit depresi dari tipe unipolar, walaupun dekstroamfetamin telah lama digantikan dengan agen lain, khususnya MAO inhibitor dan monoamin reuptake inhibiting antidepressant.

Senyawa dan metabolitnya dapat mempunyai aksi yang kompleks. Pada indra struktur basis untuk aksinya sangat sederhana. Senyawa dan metabolitnya menyerupai NE dan dapat berpartisipasi dalam beberapa neuron dan postsinap memproses menyangkut NE seperti sintesis, pelepasan, reuptake dan aktivasi presinap dan reseptor postsinap. Juga karena dopamine (DA) dan untuk mengurangi, serotonin (5-hidroxytriptamin [5-HT]) menghasilkan struktur yang mirip dengan NE, proses dalam DA dan 5-HT mengaktivasi sistem dapat dipengaruhi. Untuk menggambarkan potensi yang kompleks aktivasi reseptor dapat dihubungkan dengan satu parameter, reduksi makanan, yaitua1,b1,b2, 5 HT1B, 5 HT2A, 5HT2C, D1, dan D2.

PRODUKAmfetamin Sulfat, USP. Amfetamin ()-1-fenil-2-aminopropana (benzedrin) sebagai campuran rasemik yang memiliki proporsi yang lebih tinggi dalam efek kardiovaskuler daripada isomer dektro.Untuk sebagian besar penggunaan medis, isomer dekstro lebih disukai.

Dekstroamfetamin Sulfat, USP dan Dekstroamfetamin Fosfat. Dekstroamfetamin, (+)-(S)-metilphenetilamin, membentuk garam dengan asam sulfat (Dexedrin) dan dengan asam fosfat. Fosfat merupakan garam yang paling larut air dan disukai jika dibutuhkan pemberian secara parenteral. Isomer dekstro memiliki konfigurasi (S) dan efek kardiovaskuler yang lebih sedikit daripada isomer levo (R). Selain itu, isomer dextro 10 kali lebih poten daripada isomer (R) sebagai agen pemberi peringatan dan 2 kali lebih poten sebagai agen psikotomimetik. Walaupun lebih poten sebagai agen psikotomimetik daripada isomer (R), isomer (S) memiliki rasio yang lebih baik dalam alerting efek psikotomimetik.

Mekanisme aksi utama dari dektroamfetamin adalah melepaskan NE dari tempat berkumpulnya saraf terminal. Mekanisme lain seperti hambatan ambilan mungkin hanya memberikan kontribusi kecil pada efek total. Aksi pemberi peringatan tersebut memiliki hubungan untuk meningkatkan NE yang ada untuk berinteraksi dengan reseptor post-sinaps (1). Aktivasi sentral reseptor telah secara klasik dipertimbangkan sebagai dasar dari sebagian besar efek anoreksia.

Efek psikotomimetik dihubungkan untuk melepaskan DA dan aktivasi reseptor post-sinaps. Reseptor D2dan D3mesolimbik pun ikut terlibat. Efek pada sistem 5-HT juga dapat dihubungkan pada efek tingkah lakudari dektroamfetamin. Efek melalui reseptor 5-HT terdiri dari reseptor 5HT1Adan secara teoritis semua reseptor lain melalui 5HT7.

Dektroamfetamin merupakan amin basa kuat dengan harga pH 9,77-9,94. Absorpsi dari saluran gastrointestinal terjadi dalam bentuk amin yang larut lemak. Obat ini tidak secara luas berikatan dengan protein. Jumlah obat yang bervariasi dieksresikan secara utuh di bawah kondisi normal. Jumlah ini tidak signifikan di bawah kondisi urin yang alkali. Di bawah kondisi asidosis sistemik, 60-70 % obat dapat dieksresikan secara utuh. Fakta tersebut dapat dimanfaatkan dalam pengobatan overdosis.

Gugus -metil memperlambat, tetapi tidak mengakhiri, dimetabolisme oleh MAO. Di bawah kondisi normal,sejumlah dosis dextroamfetamin dimetabolisme dengan N-dealkilasi menjadi fenilaseton dan amonia. Fenilaseton kemudian didegradasi menjadi asam benzoat.

Pada percobaan hewan, sekitar 5% dari dosis terakumulasi di otak, terutama pada korteks serebral, talamus, dan corpus callosum. Awalnya, dextroamfetamin mengalamip-hidroksilasi dan kemudian-hidroksilasi untuk mnghasilkanp-hidroksinorefedrin, dimana telah dilaporkan bahwap-hidroksinorefedrin merupakan metabolit aktif mayor yang terlibat dalam pelepasan NE dan DA.

Metamfetamin hidroklorida. Metamfetamin, (+)-1-fenil-2-metilaminoprapan hidroklorida desoksiefedrin hidroklorida (Desoxyn) merupakan analog N-metil dari dextroamfetamin. Zat ini lebih beraksi sentral dan kurang beraksi periferal dibandingkan dextroamfetamin. Zat ini memiliki potensi penyalahgunaan yang sangat tinggi dan melalui rute pemberian intravena, garamnya disebut speed.Secara keseluruhan, masalh penyalahgunaan obat ini merupakan bencana nasional. Untuk maksud pengobatan, penggunaan amfetamin yang dapat diterima adalah analog dengan dextroamfetamin.

Resin penukar ion pentermin dan Pentermin Hidroklorida, USP. Basa bebasnya adalah ,- dimetilfenetilamin, 1-fenil-2-metilaminopropana. Pada sediaan resin (lonamin), basanya terikat dengan resin penukar ion untuk menghasilkan produk lepas lambat, hidroklorida (Wilpowr) merupakan garam yang larut dalam air.

Pentermin memiliki atom karbon kuaterner dengan satu gugus metil terorientasi seperti gugus metil pada (S)- amfetamin dan satu gugusmetil terorientasi seperti pada (R)-amfetamin. Dan telah dilaporkan bahwa kedua isomer amfetamin, isomer (R) dan (S), memiliki efek farmakologi. Senyawa ini digunakan sebagai penekan nafsu makan dan berdasarkan pada pemberian IV, senyawa ini memiliki potential penyalahgunaan yang lebih kecil jika dibandingkan dengan dextroamfetamin.

Benzfetamin HCl. (+)-N-benzyl-N--dimetilfenetilamina HCl, (+)- I -fenil-2-(N-metil-N-bcnzilamin)-propana HCl (Didrex), adalah metamfetamin tersubstitusi N-benzil. Substituen N-benzil yang besar menurunkan sifat eksitasinya, sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas (SAR) secara umum dalam grup tersebut. Dapat menyebabkan hilangnya nafsu makan. Obat mirip amfetamin yang lebih besar daripada substituen N-metil dikatakan sebagai penyebab anoreksia melalui agonis sentral. Senyawa ini memberi karakteristik mekanisme aksi seperti metilfenidat. Secara umum, obat ini dikatakan dapat menurunkan nafsu makan dengan sedikit efek rangsang SSP yang lebih kecil daripada dekstroamfetamin.

Dietilpropion HCl. Karena memiliki dua substituen besar (relatif terhadap H atau metil), dietil propion HCl. 1-fenil-2-dietillaminopropan-1-on HCl (Tenuate. Tepanil), memiliki efek simpatomimetik, kardiovaskular, dan efek rangsangan SSP yang lebih kecil daripada amfetamin. Telah dilaporkan sebagai agen penyebab anoreksia yang dapat digunakan untuk pengobatan obesitas pada pasien yang mengalami penyakit hipertensi dan kardiovaskular. Berdasarkan generalisasi jangka panjang dari golongan obat ini, bertambahnya ukuran N-alkil dapat menurunkan efek sentral 1 dan meningkatkan efek reseptor . Walaupun begitu,efeknya ditengahi oleh pelepasan NE secara tidak langsung.

Fenfluramin HCl, ()N-etil--metil-m-(trifluorometil) fenetilamina HCl (Pondimin), merupakan obat yang unik dari golongan ini. Dalam hal ini, cenderung menghasilkansedasi daripada eksitasi. Efeknya dikatakan ditengahi terutama oleh serotoninergik pusat, daripada mekanisme noreadrenergik pusat. Dalam dosis besar pada hewan coba, obat ini adalah neurotoksik padaserotonin.Obat ini ditarik dalam penggunaannya pada manusia setelah dilaporkan menyebabkan kerusakan katup jantung dan hipertensi pulmonari. Dilihat dari strukturnya, lebih bersifat apolar atau hidrofobik daripada amfetamin, tropisme neuron serotonin bias terjadi. Selain itu, stukturnya menunjukkan terjadinya mekanisme tidak langsung. Jika mekanisme tidak langsung itu berjalan, makan semua reseptor post-sinaps 5-HT akan diaktifkan.Buktidaribeberapa penelitianmenunjukkanbahwadanreseptor5HT1Bdan 5HT2Cyangpalingbertanggung jawab untuk respon rasa kenyang dari 5-HT.5-HT juga mempengaruhi jenis pemilihan makanan (misalnya asupan makanan rendah lemak). Isomer (+), dexfenfluramine (Redux), memiliki efek tropisme5-HT yang lebih besar daripada campuran rasemat.Yang ini juga ditarik penggunaannya karena toksisitasnya.

Fendimetrazin Tartrat. Senyawa fendimetrazin tartrat murni, (2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolin-L-(+)-tartrat (Plegine), dianggap sebagai anoreksian efektif yang cenderung sedikit disalahgunakan dibandingkan amfetamin.Stereokimia dari (+)fendimetrazin ditunjukkan dengan gambar berikut.

SibutraminSibutramin (Meridia) dikenal sebagai uptake inhibitor dari NE dan 5-HT. Mekanisme ini sesuai dengan strukturnya. Sibutramin dilaporkan sebagai obat antidepresan dan anoreksia. Mekanisme ini mengindikasikan adanya aktivasi reseptor prasinaps dan post-sinaps di NE dan 5-HT. Fakta ini belum begitu jelas, namun studi yang dilakukan mendapatkan hasil bahwa reseptor yang terlibat adalah1,1,dan 5HT2C.

Metilfenidat hidroklorida. Karena metilfenidat (Ritalin) memiliki dua pusat asimetrik, maka ada empat buah isomer yang mungkin terbentuk. Rasemat treo adalah senyawa yang dipasarkan dan sekitar 400 kali lebih poten dibanding eritro rasemat. Konfigurasi mutlak dari setiap isomer metilfenidat treo telah diketahui. Mengingat strukturnya yang kompleks (relatif terhadap amfetamin), ini memungkinkan salah satu dari dua komponen rasemat treo berkontribusi aktivitas yang paling besar. Bukti menunjukkan bahwa(+)-(2R,2R) treo isomer berperan penting pada efek tingkah laku dan tekanan dari rasemat. Seperti stimulant SSP lainnya, terdapat beberapa mode aksi.

Metilfenidat, mungkin melalui metabolit p-hidroksi-nya, memblok ambilan kembali NE, berperan sebagai agonis postsinaptik, mengosongkan kolam NE seperti reserpin, dan memiliki efek pada sistem dopaminergik, misalnya memblok ambilan DA.

Metilfenidat adalah obat ester dengan farmakokinetik yang menarik dilihat dari strukturnya. Nilai pKa yang digunakan adalah 8,5 dan 8,8. Bentuk terprotonasinya dalam perut mengalami hidrolisis ester. Absorpsinya sangat baik. Setelah bentuk absorpsi dari saluran gastrointestinal, 80-90% obat terhidrolisa secara cepat menjadi bentuk inaktif asam ritalinat (hidrolisis yang diperpanjang sekitar 5 kali untuk (+) versus (-)). 2-5% lainnya dioksidasi oleh mikrosom hati menjadi bentuk inaktif amida silkik. Sekitar 4% dari dosis mencapai otak pada hewan coba dan terdapat p-hidroksilasi untuk metabolit aktif yang mungkin.

Metilfenidat adalah stimulan sistem saraf pusat (SSP). Indikasinya berupa narkolepsi dan kelainan berupa kurang perhatian. Struktur isomer (2R,2R) dari campuran theo racemic ditunjukkan.

Pemoline. Struktur unik dari pemoline, 2-amino-5-fenil-4(5H)-oksazolon (Cylert), ditunjukkan di bawah ini.

Komponennya dideskripsikan memiliki efek pada SSP seperti metilfenidat. Pemolin membutuhkan 3 sampai 4 minggu administrasi dan untuk memberi efek. Keterlambatan efek ini adalah salah satu aksi dari agen, seperti yang dicobakan pada tikus, untuk meningkatkan kecepatan sintesis DA.

ANTIDEPRESANInhibitor Monoamin Oksidase

Terapi antidepresan biasanya menyiratkan suatu terapi yang ditujukan untuk melawan kelainan depresif mayor dari tipe unipolar dan dipusatkan sekitar tiga grup dari agen kimia: Inhibitor Monoamin Oksidase, Inhibitor Monamin Reuptake, desensitizer autoreseptor dan antagonisnya. Terapi elektroshock adalah suatu opsi yang lain. Kesembuhan tertinggi dari tingkat pembebasan dicapai dengan terapi elektroshock. Pada beberapa pasien, terutama mereka yang bunuh diri, hal ini merupakan terapi yang dipilih. Inhibitor Monoamin Oksidase dan Inhibitor Monoamin Reuptake mempunyai tingkat respon yang kira-kira sama (~60 hingga 70%). Di Amerika Serikat, Inhibitor Monoamin Reuptake biasanya lebih dipilih daripada Inhibitor Monoamin Oksidase untuk terapi antidepresan.

Masalah berat yang dihubungkan dengan Inhibitor Monoamin Oksidase yang menjadi faktor utama untuk memindahkan mereka di obat lini kedua adalah bahwa senyawa asal menghambat Monoamin Oksidase hati secara irreversibel selain juga menghambat Monoamin Oksidase Otak, dengan demikian akan menyebabkan senyawa aminakan terinaktivasi untuk mendesak efek mereka secara sistemik. Banyak respon hipertensif yang berat, beberapa fatal, mengikuti pencernaan makanan tinggi kadar amin. Pendekatan dengan menggunakan penghambat MAO selektif, yang mungkin tidak menghambat MAO di liver, seperti selegilin, bisa memecahkan masalah hipertensi. Namun, agen ini bukan suatu antidepresan, melainkan digunakan sebagai obat penyakit Parkinson. Pendekatan lainnya adalah dengan menggunakan penghambat MAO reversibel yang mempunyai efek antidepresan dan efek hipertensi yang rendah.

Efek samping lain penghambat MAO adalah hipotensi ortostatik yang disebabkan karena penghambatan pelepasan norepinefrin di perifer. Salah satu penghambat MAO yaitu pargilindigunakan secara klinik karena mempunyai aksi hipotensi.Selain itu, beberapa senyawa lama mempunyai efek samping hepatotoksik, tetapi senyawa baru yang tersedia saat ini dilaporkan bersifat lebih aman.

Sejarah perkembangan penghambat MAO mengilustrasikan peran keberuntungan. Isoniazid adalahagen anti TBC yang sangat aktiftetapi bersifat sangat polar. Supaya mempunyai daya penetrasiyang lebih baik keMycobacterium tuberculosis, isoniazid disubstitusi dengan gugus isopropil pada atom N sehingga menghasilkan iproniazid yang adalah agen anti TBC yang efektif.

IsoniazidIproniazidStimulanSSPdicatat,bagaimanapun,danobatituditarik.Kemudian,halituditelitipada hewanpercobaandanpadapercobaanin vitrodenganMAOmurniyangmenginhibisiMAO,hasilnyatingkatNEdan 5-HT meningkat pada tingkat sinaptik, yangmenjelaskanefekSSP.Senyawainikemudiandiperkenalkan kembaliuntukterapisebagaiagenantidepresi.Ini menimbulkan minatyang kuat untuk digunakannya hydrazinedanhydrazide sebagaiantidepresandandiresmikansebagaiterapi obatyang efektifuntukdepresi.22Obat initerusdigunakandalamterapiselamabeberapa tahuntapiakhirnyaditarikkarenahepatotoksisitas.

Secara klinis, inaktivator yang bersifat irreversibel ini berguna sebagai inhibitor MAO.23Mereka dikonversi oleh MAO menjadi agen yang menghambat enzim. Mereka dapat membentuk reaktan yang berikatan secara kovalen dengan enzim atau kofaktor nya. Sebagai konsekuensi dari inaktivasi ireversibel ini adalah efeknya dapat terus dirasakan sampai 2 minggu setelah pemberian dihentikan. Akibatnya, banyak obat yang rusak oleh MAO atau obat yang meningkatkan tingkat substrat MAO tidak dapat diberikan selama waktu itu.

Untuk waktuyang lama,karenaagenyangpertama dankemudianmendominasiituadalahinaktivatorireversibel, penghambatMAOhampirselaludianggapirreversibel.Sejak awal,bagaimanapun,diketahuibahwa dimungkinkanuntuk memilikiagenyangbertindaksecara eksklusifolehinhibisienzimkompetitif.Misalnya,telah lamadikenalbahwaalkaloidharmalaharmalinedan harminesebagai stimulanSSPdengan penghambatanMAO secara kompetitif.Reversibel(kompetitif)inhibitorselektifuntukmasing-masingduasubtipeMAOutama(AdanB)telah dilaporkan.

Moclobemide telah menerima perhatian dari luar negeri. Sebuah inhibitor reversibel dari MAO-A, itu dianggap sebagai antidepresan efektif dan berperan dalam metabolisme tyramine.24Metabolit obat yang terlibat dalam kegiatan ini. Reversibel inhibitor MAO-A (RIMAs) dilaporkan sebagai antidperessan tanpa menyebabkan hipertensi. Reversible inhibitor dari MAO-B juga telah dipelajari. Saat ini, inhibisi MAO-B selektif telah gagal berkorelasi positif dengan aktivitas antidepresan, selegiline, bagaimanapun, memiliki nilai dalam mengobati penyakit Parkinson.

Kegunaan pengobatan dari MAOI antidepresan adalah pada penghambatan metabolisme dari NE dan 5-HT secara nonselektif. agen yang selektif untuk MAO yang menurunkan kadar 5-HT telah diteliti lama. Struktur dari phenelzine dan tranylcypromin di tabel 15-4.

Phenelzine sulfate, USP. Phenelzine sulfat, (2-feniletil) hidrazin sulfat (Nardil) adalah agen anti depresan yang efektif. Mekanisme berbasis inaktifasi, obat ini menginaktifasi secara irreversible enzim atau kofaktor, sepertinya setelah oksidasi pada diazin, yang kemudian dapat menghancurkannya menjadi molekul nitrogen, atom hydrogen, dan radikal bebas fenethil. Senyawa yang terakhir kemudian menjadi spesies aktif dalam penghambatan irreversibel.

Tranylcypromine Sulfate, USP. Tranilsipromin sulfat, (+)-trans-2-fenilsiklopropilamine sulfat (Parnate), disintesis untuk menjadi analog amfetamin (digambarkan -metil amfetamin berkondensasi ke atom -karbon). Senyawa tersebut memiliki beberapa sifat mirip seperti amfetamin, yang mana bisa menjadi kemungkinan mengapa memiliki efek stimulasi CNS lebih intermediatedaripada agen yang bekerja sebagai penghambat MAO sendirian. Untuk penghambatan MAO, terdapat dua komponen aksi dari agen ini.

Tabel 15-4 Penghambat Monoamin oksidaseNama GenerikStruktur

Phenelzine sulfat, USP

Nardil

Tranylcypromin sulfat, USP

Parnate

Salah satunya diperkirakan untuk meningkatkan karena Tranylcy-promine memiliki ciri struktural (basa nitrogen dan karakter quasi dari dan -siklopropan karbon atom) yang menentukan tingkat transisi dalam sebuah jalur metabolisme -arylamin. Karena atom dan -hidrogen dilepaskan dari substrat normal milik enzim, karakter quasi- membangun seluruh sistem , -karbon. Duplikasi dari tingkat transisi menghasilkan penyisipan pada enzim yang sangat kuat namun reversibel. Tranylcy promine adalah sebuah mekanisme yang berdasarkan penidakaktifan. Tranylcy promine dimetabolisme oleh MAO, dengan sebuah electron dari pasangan nitrogen supaya tidak menjadi flavin. Hal ini pada gilirannya akan memproduksi pemecahan (fisi) homolitik dari ikatan karbon-karbon siklopropan: dengan sebuah electron dari pasangan fisi dengan elektron nitrogen yang masih tersisa satu untuk menghasilkan sebuah imin (terprotonasi) dan denganyang lainnya tertinggal pada karbon metilen. Oleh karena itu, sebuah radikal bebas terbentuk yang bereaksi untuk membentuk ikatan kovalen dengan enzim atau dengan mereduksi flavin untuk menginaktivasi enzim.

Penghambat Ambilan Kembali MonoaminAwalnya, penghambat ambilan kembali monoamin berada dalam grup yang sama dengan antidepresan trisiklik, tetapi sekarang golongan ini terpisah secara kimia. Hampir seluruh agennya adalah memblok ambilan kembaliNE atau 5-HT atau keduanya dari neuron.

Penghambat ambilan kembali oleh agen agen ini bekerja dengan cara berkompetisi dengan monoamin untuk menempati tempat ikatan substrat (inhibitor kompetitif). Mungkin, posisi yang sama pada protein dilibatkan oleh inhibitor dan monoamin, namun pernyataan ini belum dapat dibuktikan. Mekanisme pengambilan kembali oleh pembawa monoamin telah dijelaskan sebelumnya.

Efek yang diinginkan dari obat ini adalah untuk meningkatkan nilai dari monoamin di sinaps. Peningkatan nilai sinaps yang tinggi oleh 5-HT, NE, atau keduanya muncul sebagai dasar untuk efek antidepresan dari agen ini. Dibutuhkan waktu sekitar dua minggu atau lebih sebelum aksi antidepresan berkembang. Telah diketahui bahwa (dalam kasus ini 5-HT) reseptor 5HT1A dan (dalam kasus ini NE) reseptor 2 mengalami desensitisasi dan memelihara pelepasan transmiter. Tentu saja aktivasi dari reseptor postsinaps dan peningkatan transmisi adalah hasil akhir dari peningkatan nilai sinaps oleh transmiter.

AntidepresanTrisiklikHubungan struktur dan aktivitasdari TCA (Tricyclic Antidepressant/ Antidepresan Trisiklik) telah dibahas secara mendetail. Secara singkat, terdapat gugus yang besar (bulky) yang mengelilingi dua cincin aromatis, lebih baik jika terdapat cincin tengah ketiga, dan terkadang rantai dua atau tiga atom pada gugus amino alifatik yang merupakan substitusi monometil atau dimetil. Fitur-fitur tersebut dapat divisualisasikan dengan menggunakan struktur imipramin dan desipramin sebagai contoh. Struktur-struktur ini secara keseluruhan merupakan konformasi trans dari-arilamin.Untuk menghubungkan fitur-fitur tersebut dengan mekanisme aksi, blokadereuptake(pengambilan kembali), visualisasikan bahwa struktur dasar sana dengan pada senyawa-senyawa-arilamin, ditambah dengan gugus arilbulkyyang meningkatkan afinitas terhadap kompartemen pengikat substrat (substrate-binding compartment) dari transporter. Keseluruhan konsep darisistem yang mirip-arilamin dengan tambahan struktur yangbulk, biasanya merupakan gugus aril, sepertinya dapat teraplikasikan pada banyak senyawa-senyawa yang lebih barupenghambat selektif ambilan kembali serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors/SSRI), penghambat selektif ambilan kembali norepinefrin (selective norepinephrine reuptake inhibitors/SNERI) yang tidak memiliki gugus trisiklik.TCA secara struktur berhubungan satu sama lain dan oleh karena itu, memiliki keterkaitan sifat biologis yang dapat disimpulkan sebagai karaktersitik dari grup tersebut. Senyawa-senyawa dimetilamino cenderung sedatif, sedangkan monometil cenderung relatif simultan. Senyawa dimetil cenderungmengalami rasioreuptake block5-HTyang lebih tinggi pada rasio blok pengambilan kembali NE secara selektif.Senyawa ini mempunyai sifat antikolinergik, dan biasanya efeknya lebih tinggi pada senyawa dimetilamino. Ketika pemeriksaan dimulai pada senyawa dimetil, akumulasi yang signifikan dari senyawa monometil berkembang menjadi proses N-demetilasi.TCA sangat lipofilik dan oleh karena itusangat banyak membentukikatan jaringan yang sangat kuat diluar SSP. Karena memiliki efek antikolinergik dan noradrenergik, baik efek samping pusat dan tepi pada saraf pusat dan peripheral yang sering tidak diinginkan dan kadang-kadang berbahaya. Pada keadaan overdosis, kombinasi dari efek-efeknya, sebagaimana efek depresanjantung dari senyawa-senyawamirip kuinidin, dapat menjadi mematikan. Overdosis itu rumit karena agen-agennyaterikat kuat dengan protein yang tidak efektif jika didialisis.PRODUKImipramin Hidroklorida, USPImipramin HCl 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin monohidroklorida (Tofranil) merupakan golongan TCA (antidepresan trisiklik) yang utama. Senyawa ini memiliki hubungan dengan antipsikotik fenotiazin (mengganti jembatan 10-11 dengan sulfur dan senyawa tersebutadalahagen antipsikotik promazin). Aktivitas penghambatan D2 post sinaps senyawa ini lebih lemah jika dibandingkan dengan promazin dan sebagian besar berpengaruh terhadap amina (5-HT, NE, dan DA) melalui transporter (pembawanya).Olehkarena memiliki kemiripan dengan dimetilamin, antikolinergik dan sedatif(pengeblok H1sentral) efek terapinyacenderung ditandai. Komponen di dalamnya memiliki kecenderungan ke arah rasio penghambatan uptake 5-HT dan ambilan blok NE yang lebih besar dan kemungkinan dapat disebut sebagaiinhibitor transport serotonin (Serotonin transport inhibitor/SERTI). Proses inaktivasi metabolisme terutama melalui hidroksilasi oksidatif pada dua tempat, diikuti dengan konjugasi dengan konjugat asam glukoronat. Ekskresi utama melalui urine (sekitar 75%), namun ekskresi melalui empedu (mencapai 25%) dapat pula terjadi, kemungkinan karena besarnya gugus non polar. Hidroksilasi oksidatif tidak secepat atau sesempurna seperti pada cincin nukleofilik lainnya dari antipsikotik-fenotiazin, sehingga sebagai akibatnya terjadi N-demetilasi cukup besar dengan penambahan norimipramin (atau desimipramin).

Metabolityang terdemetilasimemiliki sifat antikolenergik yang lebih sedikit, sifat sedatif yang lebih sedikit,dan sifat stimulasi yang lebih besar, dan merupakan suatu SNERI (Selektif Norepinefrin Reuptake Take Inhibitor). Akibatnya, pasien yang diobati dengan imipramin memiliki duagabungan efek terhadap aktivitas.Secara keseluruhan, efeknyabersifat non selektif 5-HTdan ambilan kembali NE(reuptake NE). Aktivitas dari des- atau norimipramin diterminasi oleh 2-hidoksilasi, diikuti oleh konjugasi dan ekskresi. N-demetilasi yang kedua dapat terjadi bergantian dimana dikuti dengan 2-hidroksilasi, konjugasi dan ekskresi.

. HCl

Imipramin : R=CH3Desipramin : R=HDesipramine Hidroklorida, USP.

Struktur dan sifat yang menonjol dari desipramin hidroklorida, 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenzen[b,flazepine-5-propanamine monohidroklorida. 5 - (3-metilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b, flazepine hidroklorida (Norpamin, Pertofrane), akan dibahas di bawah judul, Imipiramine, yang ada di atas. Di antara trisiklik, desipramine akan dipertimbangkan ketika efek antikolinergik sedikit atau tingkat sedasi rendah adalah penting. Ini adalah sebuah SNERI

DesipraminClomipramine Hidroklorida.

Clomipramine (Anafranil) lebih poten sampai 50 kali dibanding imipiramine di beberapa bioassay.Ini tidak berarti keunggulan klinis, tetapi bisa jadi informatif tentang trisiklik dan, mungkin, penghambat reuptake lainnya. Kloro yang menggantikan substituen H dapat meningkatkan potensi dengan meningkatkan distribusi ke SSP, tetapi tidak mungkin bahwa kelihatannya ini akan memberikan potensi yang besar. Mungkin ada dugaan bahwa ikatan H antara gugus amino terprotonasi (seperti dalam vivo) dan elektron tidak dibagi pada substituen kloro mungkin menstabilkan bentuk turunan -arilamine dan memberi lebih banyak kompetisi yang efisien untuk transporter. Obat ini merupakan antidepresan. Obat ini digunakan dalam gangguan obsesif-kompulsif, gangguan kecemasan yang mungkin memiliki unsur depresi.

AmitriptilinHidroklorida, USPAmitripilin, 3-(10,11)-dihidro5H-dibenzo (a,d) siklohepten -5-ylidin) N, N-dimetil-1-propanamin hidroklorida, 5 (3-dimetil-aminopropiliden)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo (a,d) siklohepten hidroklorida (Elavil), adalah satu zat aktif yang paling besar efek antikolinergik dan sedatifnyapada TCAS. Karena zat aktif ini kekurangan cincin elektron memperkaya atom nitrogen imipiramin, inaktivasi metabolit terutama tidak berproses pada analog di posisi 2 tapi di posisi 10 benzil (contoh: toluene seperti metabolisme prodominates). Oleh karena ikatan rangkap pada 5-eksosiklik, isomer-isomer E dan Z hidroksi diproduksi oleh metabolisme oksidasi. Konjugasi menghasilkan metabolit yang dapat diekskresikan. Seperti khas senyawa dimetil, N-demetilasi terjadi dan nortriptilin dihasilkan, yang mempunyai efek antikolinergik dan efek sedatif yang sedikit dan efek stimulant yang lebih baik dari amitriptilin. Nortriptilin adalah SNERI; gabungan aksi obat dan metabolit yang tidak selektif.

NortriptilinHidroklorida, USPSifat biologi dan kimia dari nortriptilin, 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)N-metil-1-propanamin hidroklorida, 5-(3-metil-aminopropiliden)-10,11-hidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptena hidroklorida (Aventyl, Pamelor), diberikan di atas pada pembahasan tentang amitriptilin. Inaktivasi metabolik dan eliminasi seperti pada amitriptilin. Nortriptilin adalah inhibitor transporter NE (NET) yang selektif.

Protriptilin Hidroklorida, USPProtriptilin hidroklorida, N-metil-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-propilamin hidroklorida, 5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]siklohepten hidroklorida (Vivactil), seperti senyawa lainnya yang telah dibahas, merupakan antidepresan yang efektif. Dasar penamaan kimiawinya dapat dirujuk dari penamaan dan struktur imipiramin. Protriptilin merupakan isomer struktur dari nortriptilin. Inaktivasi senyawa ini dapat diperkirakan melibatkan lokalisasi relatif dari ikatan rangkapnya. Dikarenakan senyawa ini adalah senyawa monometil maka potensi sedatifnya rendah.

Trimipramin MaleatUntuk detail dari tata nama kimia,lihat pada deskripsi imipramin. Penggantian hidrogen dengan satu substituen-metil menghasilkan karbon kiral, dan trimipramin (Surmontil) digunakan sebagai campuran rasemik.Sifat-sifat biologis dilaporkan menyerupai imipramin.

Doxepin hidroklorida, N,N-dimetil-3-(dibenz[b,e]oxepin-11(6H)-ylidin)propilamin (Sinequan, Adapin), merupakan oxa congener dari amitriptyline bila dilihat dari strukturnya.

Gugus oksigen yang terdapat mempengaruhi afinitas ikatan metabolisme oksidatif baik pada postsinaps maupun pada presinaps. Isomer (Z) lebih aktif, walaupun begitu obat ini dipasarkan dalam bentuk isomer campuran. Obat ini seluruhnya adalah pengeblok ambilan kembali (reuptake blocker) NE dan 5-HT dengan khasiat antikolinergik dan sedative yang signifikan. Hal tersebut dapat mengantisipasi nor- atau des- metabolit yang akan berkontribusi pada keseluruhan bentuk aktivitasnya.

Maprotiline hydrochloride, USPMaprotiline hydrochloride, N-metil-9,10-etanoanthracen-9(10H)-propanamin hidroklorida (Ludiomil), terkadang dideskripsikan sebagai antidepresan tertrasiklik dibandingkan trisiklik. Deskripsi tersebut akurat secara kimia, terkecuali gugusnya, meskipun demikian secara keseluruhan sesuai dengan TCA pharmacophore. Merupakan dibenzobisiklooctadiena dan dapat dilihat sebagai TCA dengan jembatan etilen pada cincin pusatnya. Senyawa ini bukanlah antikolinergik kuat dan memiliki khasiat sebagai stimulant. Maprotiline hydrochloride memiliki efek pada system kardiovaskuler. Merupakan SNER.

AmoxapinePertimbangan struktur amoxapine, 2-kloro-11-(1-piperazinil)dibenz-[b,f] [1,4]oxazapin (Asendin) menguatkan fakta bahwa banyak antidepresan yang sangat mirip yang terkait antipsikotik. Tentu saja, beberapa, termasuk amoxapine memiliki efek yang signifikan pada reseptor D2. Penggantian N-metil- berhubungan dengan amoxapine adalah antipsikotik loxapine (loxitane). Metabolit 8-hidroksi dari amoxapine dilaporkan aktif sebagai antidepresan dan sebagai pengeblok reseptor D2

Penghambat ambilan kembali serotonin selektifDilihat dari rumus bangun, obat golongan ini berbeda dari golongan trisiklik. Golongan trisiklik turut mengambil bagian pada cincin pusat. Dampaknya dapat dilihat dengan adanya grup seperti -arilamin, seperti pada golongan trisiklik, dan komponen dapat berkompetisi memperebutkan lokasi pengikatan substrat dari Serotonin Transporter Protein (protein pengangkut serotonin). Seperti pada golongan trisiklik, kelompok aril tambahan dapat meningkatkan afinitas dan memberikan kompetisi yang menguntungkan dengan substrat, yaitu serotonin

Kenyataannya, beberapadimetilamino trisiklik termasuk golongan ini. Karena mereka secara ekstensif di-N-demetilasi in vivo dan norcompunds, yang biasanya SNERI (selective norepinephrine reuptake inhibitors) Bagaimanapun juga, efeknya secara umum tidak selektif. Memecah rantai trisiklik itu akan memutus sebuah grup farmakoporik antikolinergik, dan membentuk senyawa dengan efek antikolinergik yang sangat minim. Secara umum, hal ini mengurangi efek pada system saraf pusat, dan meningkatkan keamanan kardiovaskular. Selain itu, efek samping berhubungan dengan predominasi serotonin.

FluoksetinFluoksetin (Prozac) terprotonasi secara in vivo. Gugus amino yang terprotonasi dapat membentuk ikatan hidrogen dengan elektron dari oksigen pada eter, yang dapat menghasilkan gugusan seperti -arilamino. Isomer S-nya jauh lebih selektif untuk SERT daripada NET. Metabolit utama adalah komponen N-demetil, yang memiliki potensi sama seperti senyawa mula-mula dan lebih selektif (SERT versus NET). Terapi untuk dua minggu atau lebih diperlukan untuk efek antidepresan. Desensitisasi autoreseptor somatodendritik 5HT-1A dengan paparan kronik sampai level tinggi 5-HT adalah penjelasan yang dapat diterima untuk efek tertunda senyawa ini dan inhibitor reuptake serotonin lainnya. Untuk mengilustrasikan perbedaan antara selektivitas SERT dan NET, jika substituen para dipindah ke orto (secara tipikal, kurang hidrofobik), diperoleh bentuk NET. Bentuk ini dan SERT lainnya memiliki aktivitas anxiolitik. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah agonis reseptor 5HT-1A, melemahkan sinaps 5-HT. Mungkin saja, level sinaps dari 5-HT mungkin tinggi pada tahap gugup (anxious).

ParoksetinDi dalam struktur paroksetin (paksil), kelompok amino, protonasi in vivo dapat terjadi antara ikatan H denganelektron CH2-O- yang tidak terbagi. Menghasilkan sebuah strukturseperti -arilamin dengan kelompok aril tambahan. Senyawa ini merupakan pengangkut serotonin yang sangat selektif. Seperti yang diperkirakan, ini merupakan antidepresan dan antiansietas yang efektif

SertralinPemeriksaan terhadap sertralin menunjukkan farmakofornya (farmakofor, yaitu gugus-gugus dari senyawa obat yang berinteraksi dengan target obat) adalahuntuk menghambat pengangkutan dari serotonin. Subtituen Cl juga memprediksikan tropisme untuk sistem 5-HT (5-Hidroksi Triptamin). Stereokimia yang digambarkan penting untuk aktivitasnya.

FluvoxamineIsomer E dari fluvoxamine (Luvox)dapat melipat setelah protonasi kepada grup mirip -arilamin. Di sini "ekstra" kelompok hidrofobik adalah alifatik.

CitalopramCitalopram (Celexa) adalah campuran rasemat dan sangat selektif terhadap SERT. Senyawa N-monodemethylated sedikit kurang kuat tetapi memiliki selektifitas yang sama. Substituen aril penting untuk aktivitas. Fungsi eter adalah penting dan mungkin berinteraksi dengan kelompok amino terprotonasi untuk memberikan bentuk yang cocok untuk ikatan SERT.

Selektif norepinefrin reuptakeinhibitorPembahasanfluoxetinemembukasubjekSNERIs.Artinya,perpindahansubstituenparadarifluoxinekeposisiortomenghasilkansebuahSNERI.

NisoxetineNisoxetineadalahSNERIdanantidepresan.Sebagian besaraktivitasberadadiisomer.

ReboxetineReboxetine. Sebagian besar kegiatan reboxetine berada di S, S isomer (senyawa dipasarkan adalah RR dan SS). Hal ini diklaim lebih unggul fluoxetine dalam depresi berat. Hal ini dipasarkan di Eropa. Setidaknya tiga senyawa trisiklik, desipramine, nortriptyline, dan Maprotiline tetracyclic adalah SNERIs. Mereka, tentu saja, memiliki efek samping karakteristik khas TCA tetapi lebih rendah efek antikolinergik dan H1-antihistamin (obat penenang) dibanding senyawa dimetil. SNERI secara klinis efektif sebagai antidepresan.

Inidiharapkan bahwadalamkasusSNERIs,reseptorpresynaptic2akanpeka,setelahtransmisiNEakanmelaluisatuatau lebihreseptorpostsynaptic;1,1,danreseptor2yangmemungkinan.

Inhibitor nonselektif 5HT (nontrisiklik) dan Ambilan RE (Newer (Nontricyclic) Nonselective 5-HT and RE Reuptake Inhibitors)Saat ini salah satu komponen golongan ini digunakan di USA.

Venlafaxine.Struktur danaktivitas venlafaxine (Effexor) sesuai dengan SAR pada grupnya. Seperti yang diharapkan, obat ini merupakan antidepresan yang efektif.

Inhibitor selektif ambilan serotonigenik dan Antagonis 5-HT2A(Selective Serotoninergic Reuptake Inhibitors and 5-HT2AAntagonists)Antagonis SSRI dan 5HT2Aditunjukkan oleh trazodone (Desyrel) dan nefazodone (serzone).

Struktur kedua komponen ini diperoleh dari antipsikotik fluorobutyrophenone yang memiliki struktur mirip -arylamine yang memungkinkan terjadinya ikatan dengan SERT dan menghambat ambilan 5HT. Penambahan substituen hidrofobik dapat terlihat dengan penambahan Nitrogen pada struktur mirip -arylamine. Apalagi mereka merupakan antagonis 5HT2A.Kemampuannya dalam menghambat efektivitas antipsikosis dibahas dalam materi antipsikotik. Antagonis 5HT2Amemperlihatkan aktivitas antidepresan dan anxiolitik. Mekanisme kerjanya, paling tidak dengan meningkatkan aktivitas 5HT1A. Selain itu, efek lain ditunjukkan melalui aktivitas agonis 5HT2C(mungkin secara umum untuk 5HT antidepresan). Beberapa efek samping SSRI bergantung pada reseptor 5HT2A, sehingga 5HT2Abloker dapat mereduksi mereka. Kedua komponen ini memberikan aksi yang sama dengan N-dealkil yang merupakan inhibitor reuptake serotonin.

1-Arylamino HallucinogensBahan 1-arylamino hallucinogens adalah perubahan dari persepsi rangsangan. Sebenarnyaterdistorsi, dan pengguna dapat mengalami depersonalisasi. Secara harfiah, efeknya adalah suatu psikosis. Selain itu, obat ini dapat menimbulkan kecemasan, ketakutan, panik, halusinasi jujur, dan gejala-gejala tambahan yang dapat ditemukan dalam suatu psikosis. Dengan demikian, mereka digolongkan sebagai halusinogen dan psikotomimetics.

Kelompok ini bisa di subkelompokkan menjadi kelompok yang memiliki suatu bagian indolethylamine, kelompok yang memiliki sebuah bagian phenylethylamine, dan kelompok dengan keduanya. Pada kelompok pertama, ada kemiripan struktural dengan 5-HT neuotransmitter pusat, dan kedua, ada kemiripan struktural dengan DA dan NE. Kemiripan ini sugestif, dan mungkin ada beberapa selektivitas efek pada sistem transmiter masing-masing. Dengan struktur kompleksitas yang ditemukan pada banyak agen, bagaimanapun, suatu struktur tertentu mungkin dapat mempengaruhi bukan hanya struktur terdekat dengan sistem neurotransmitter tetapi sistem lain juga. Dengan demikian, sistem phenethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya sistem NE dan DA tetapi juga sistem 5-HT, dan sistem indolethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya 5-HT tetapi juga sistem NE dan DA.

INDOLETHYLAMINES

Dimethyltryptamine. Dimethyltryptamine adalah halusinogen sangat lemah, aktif hanya dengan pemberian inhalasi atau suntikan, dengan durasi aksi yang singkat. Obat ini memiliki efek samping simpatomimetik (NE).

Psilocybin dan Psilocin.Psilocybin adalah ester asam fosfat dari psilocin dan dirubah menjadi psilocin yang merupakan spesies in vivo yang aktif. Ini terdapat pada jamur, Psilocybe Mexicana. Kedua duanya aktif dalam pemakaian oral., dengan durasi yang pendek.Substitusisintetik methyl akan memperpanjang waktu durasi dan meningkatkan potensi pada pemakaian oral.Psilocin dimetabolisme oleh MAOs.

2-FENILETILAMINMescalineMescaline (3,4,5-trimetoksifenetilamin). Mescaline adalah halusinogen yang mempunyai banyak efek kompleks pada SSP. Tempat aksinya pada peyote cactus. Dosis oral yang dibutuhkan untuk efek halusinogennya sangat besar, sekitar 500 mg dalam bentuk garam sulfat.Rendahnya potensi dengan cara pemberian oral kemungkina disebabkan karena metabolisme oleh MAO.-metilasi meningkatkan aktivitas pada SSP. Senyawa sintetis yang tersubstitusilebih potensial. Obat-obat seperti DOM, MDA, dan DMDA (ekstasi) sangat poten, yang meningkatkan kecenderungan penyalahgunaan obat.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Adanya gugus metoksil atau dioksimetilen sebagai substituen pada 2-fenetilamin menyebabkannya memiliki kemiripan sifat dengan senyawa psikotomimetik pada umumnya dan secara kuat menyebabkan pelepasan DA.AGEN YANG MEMILIKI BAGIAN INDOLETHYLAMIN DAN PHENYILETHYLAMIN SEKALIGUS :

(+)-Lysergic Acid DiethylamideKedua gugus indolethylamine dan gugus phenylethilamine dapat terlihat pada struktur yang tidak biasa dari halusinogen potensial Lysergic Acid Diethylamide (LSD). Stereokimia senyawa ini sangatlah penting. Bentuk chiral harus tetap ada untuk mempertahankan aktivitasnya, demikian pula dengan letak ikatan rangkap yang juga dibutuhkan.

Secara eksperimental, LSD secara nyata mempengaruhi saraf serotoninergik dan dopaminergik sekaligus. Akan tetapi, dasar/mekanisme aksi LSD terhadap susunan saraf pusat (SSP) tidak diketahui secara pasti. Akhir-akhir ini, aksi LSD diperkirakan lebih kepada reaksi tipikal dari psikotik schizophrenia daripada model aksi amfetamin. Untuk informasi lebih lanjut akan dibahas pada diskusi mengenai Atipikal Antipsikotik pada Bab 14.

Agen DisosiasiPensiklidin.

Phencyclidine (PCP) telah dikenalkan sebagai penenang/anestesi disosiasi pada hewan. Ketamin yang memiliki kemiripan struktur kimia dengan PCPtetap dipakai dan bisa juga digunakan untuk manusia. Pada manusia, PCP menghasilkan rasa intoksikasi, efek halusinasi tidak seperti yang diproduksi oleh halusinogen antikolinergik dan seringkali terjadi amnesia.

Obat ini berefek pada banyak sistem, termasuk sebagian dari NE, DA dan 5-HT. Hal ini telah dijelaskan bahwa PCP (dan obat psikotomimetik lain) menghasilkan sebuah pola aktivasi unik dari pusat area saraf dopaminergik. Hal ini akan menghalangi reseptor N-metil-D-aspartat glutaminergik. Aksi ini adalah dasar untuk kebanyakan efek dari SSP. PCP sendiri menjadi agen aktifnya. Penyakit kejiwaan yang dihasilkan obat ini juga disebutkan sebagai model yang lebih baik dari penyakit kejiwaan dari amfetamin pada keadaan skizofrenia

Pensiklidin Hidroklorida

Euphorian-StimulanKokain sebagai penstimulan euphoria psikotomimetik, dan obat-obatan yang disalahgunakan dapat didiskusikan dengan amfetamin dan metamfetamin, yang keduanya berbagi dalam banyak bagian biologis. Pada dosis rendah, menghasilkan perasaan tenang, menurunkan kelelahan, dan meningkatkan kewaspadaan. Kokain cenderung menghasilkan perilaku yang mendorong untuk mencari obat, dan psikosis beracun penuh coklat mungkin muncul. Banyak dari efek ini tampaknya terkait dengan pengaruh peningkatan ketersediaan DA untuk interaksi dengan reseptor postsinaptik (D2 dan D3 reseptor yang bersangkutan). Kokain adalah pemblokir reuptake DA yang kuat, bertindak dengan penghambatan kompetitif dari DAT. Sebuah bagian phenethylamine dengan tambahan gugus sterik meruah mungkin cukup untuk tindakan ini. Interaksi antara atom hidrogen pada nitrogen terprotonasi pada kokain dan oksigen dari kelompok benzoil ester, atau sebagai alternatif, interaksi antara pasangan elektron bebas nitrogen dan karbonil dari kelompok benzoil ester, dapat perkiraan merupakan bagian ini.

Penelitianyang cukuppadaobatyang mempengaruhiDATtelahditerbitkandalam beberapa tahun terakhir.Sebuahtinjauanagenpharmacotherapeuticuntukpenyalahgunaankokainjugatersedia.

Depresan-Intoksikan1-tetrahidrokanabinol atau 9-THC. Ada 2 cara penomoran THC: penomoran didsarkan pada cincin terpenoid yang kemudian di namai 1-THC dan cara yang berdasarkan sistem dibenzopiran(dr bawah) yang kemudian dinamai 9-THC. Pada pembahasan kali ini tata nama yang digunakan berdasarkan cincin terpenoid.

THC merupakan depresan dgn sensasi yang nyata yang muncul akibat adanya penekanan kuat pada sistem pusat. Menurut beberapa pendapat, pada dosis rendah saja, THC dapat memberikan efek tetapi menurut pendapat lain, ada yang kurang menyetujui pernyataan tersebut, kemudian mereka mengecek lebih detail menggunakan data farmakologi THC. Efek samping THC pada dosis yang lebih tinggi adalah timbulnya psikomimetik seperti dyshoria, berhalusinasi dan paranoida. Aktivitas THC ditentukan berdasarkan struktur kimianya dimana struktur tersebut mencirikan THC dalam senyawa turunan kanabis. Terutama, -OH fenolit yang sangat menentukan aktivitas THC. Struktur dan aktivitas kanabinoid merupakan dasar aksi THC di reseptornya. Dua reseptor THC berada di sistem saraf pusat, yaitu CB1. CB2pada jaringan sistem imun.

Ligan alam pertama yang ditemukan direseptor adalah turunan amida asam arakidonat, anandamida. Kanabinoid alam lainnya adalah asam arakhidonat 2-ester gliserol dan eter gliserol 2-arakhidonil. Sistem kanabinoid endogen berfungsi sebagai sistem pengirim pesanretrogradepada kedua sinaps stimulator dan sinaps depresan. Pemancar sinaptik dapatmenyebabkan sintesispostsynapticdari endokanabinoidyang kemudian ditransportasikan ke reseptor CB1yang terletak dipresynapticallydimana mereka menyempurnakan kedua neuron rangsang dan penghambat. Karena reseptor CB1terdapat di semua bagian otak dan mempengaruhi sistem rangsang dan penghambat, sehingga prospek pengembangan obat selektif kanabinoid yang bekerja pada reseptor dianggap tidak baik. Perancangan obat yang mempengaruhitransporterdianggap sebagai rute penelitian yang paling menjanjikan.

Endokanabinoid, sebagaimana diatur oleh leptin, juga terlibat dalam mempertahankan asupan makanan dan dalam perilaku lainnya.