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「糖尿病の病態と診断」

1

ふたつの糖尿病の違いを知ってください

非糖尿病に比し2～4倍の頻度

非糖尿病に比し3～6倍の頻度

成人失明原因の第２位（３０００人/年）

透析導入の第1位（１６０００人/年）

下肢切断原因の第1位（３０００人/年）

糖尿病の慢性合併症インスリン不足による持続的な高血糖により

全身に様々な血管合併症を来たす

網膜症

腎症

脳血管障害

心血管病変

神経障害 末梢動脈疾患

青：細小血管症(1，2型共通）

赤：大血管症（2型に多い）

膵 島

細胞 分泌ホルモン ホルモン作用

α細胞 グルカゴン 血糖上昇、異化促進β細胞 インスリン 血糖降下、同化促進δ細胞 ソマトスタチン グルカゴン、インスリン分泌抑制

グルカゴンインスリン

5

健常状態と1型糖尿病でのインスリン分泌

健常者（pmol/min）

800

血中インスリン値

600

400

200

基礎分泌

追加分泌

6 10 14 18 22 2 6 （時）

朝食 昼食 夕食

Polonsky KS et al.：N Engl J Med 318：1231-1239, 1988 より改変

1型糖尿病患者(イメージ）

2

糖尿病における成因と病態の概念

1型糖尿病と2型糖尿病の特徴

発症機構

家族歴

発症年齢

肥満度

自己抗体

糖尿病の分類

自己免疫を基礎としたβ細胞破壊．遺伝素因（HLA)に何らかの誘因が加わり発症

他の自己免疫疾患の合併が少なくない

家系内発症は2型より頻度が低い

全世代でみとめられる（若年で多いわけではない）

肥満とは関係ない

GAD抗体，IAA，ICA,IA-2抗体など膵島関連自己抗体陽性率が高い

インスリン分泌低下やインスリン抵抗性をきたす複数の遺伝因子に，過食・運動不足などの環境要因が加わりインスリンの作用不足を生じて発症する

家系内血縁者にしばしば糖尿病がある

40歳以上に多い

若年発症も増加している

肥満または肥満の既往が多い

ほとんど陰性

1型糖尿病 ２型糖尿病

9

糖尿病の成因分類Ⅰ． 1型

A. 自己免疫性 B. 特発性

Ⅱ． 2型

Ⅲ． その他の特定の機序、疾患によるものA. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの①膵β細胞に機能に関わる遺伝子異常②インスリン作用の伝達機構に関わる遺伝子異常

B. 他の疾患、条件に伴うもの①膵外分泌疾患 ②内分泌疾患③肝疾患 ④薬剤や化学物質によるもの⑤感染症 ⑥免疫機序によるまれな病態⑦その他の遺伝症候群で糖尿病を伴うことの多いもの

Ⅳ． 妊娠糖尿病10

糖尿病の臨床診断のフローチャート

3

糖

尿

病

糖尿病型• 空腹時血糖 ≧126• 75gOGTT ２時間値 ≧200• 随時血糖値 ≧200

糖尿病の診断

• HbA1c （NGSP値） ≧6.5％*• 糖尿病特有の自覚症状（口渇、多飲、体重減少など）

• 糖尿病網膜症

* 米国（ADA)の診断基準では、HbA1cの値のみで診断可能。

血糖値の異常が２回

糖尿病の自覚症状

1型糖尿病の発症経過Trigger Event（コクサッキーウイルスなど）

インスリン分泌減少

顕性糖尿病

インスリン依存状態

Eisenbarth GS NEJM 314:1360-68, 1986を改編

残存膵β細胞量

(%)

１００

２０

活動性免疫異常

自己抗体の出現ICA

IAA

GAD

IA-2

３か月以内：急性発症1型糖尿病

数年以上：緩徐進行1型糖尿病（SPIDDM)

1週間前後：劇症1型糖尿病

急性発症１型糖尿病診断基準（2012）

1. 口渇、多飲、多尿、体重減少などの糖尿病（高血糖）症状の出現後、おおむね3か月以内にケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る。

2. 糖尿病の診断早期より継続してインスリン治療を必要とする。3. 膵島関連自己抗体が陽性である。

4. 膵島関連自己抗体が証明できないが、内因性インスリン分泌が欠乏している（空腹時血清Cペプチド<0.6 ng/mlを、内因性インスリン分泌欠乏の基準とする）。

判定：上記1～3を満たす場合、「急性発症１型糖尿病（自己免疫性）」と診断する。1、2、4を満たす場合、「急性発症１型糖尿病」と診断してよい。内因性インスリン分泌の欠乏が証明されない場合、あるいは膵島関連自己抗体が不明の場合には、診断保留とし、期間をおいて再評価する。

膵島関連自己抗体

自己抗体（GAD,IA2,ICA）の集積により1型糖尿病の発症率が増加する

自己抗体 発症早期陽性率ICA 60~80%

IAA 40~90 %

GAD抗体 60~80%

IA-2抗体 60~80%

ZnT-8抗体 60%

■ICA（islet cell antibody)

凍結ヒト膵切片の間接免疫蛍光抗体法で測定。

■ IAA(insulin autoantibody)

高親和性・低結合能のインスリンに対する抗体。インスリン治療開始前に測定する。

■GAD抗体GABA合成に必要なグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD)の抗体。分子量からGAD65とGAD67が存在し、T1DMではGAD65が特異的。神経疾患Stiff-man症候群では両者陽性。

■IA-2抗体ICAの標的抗原の一つとしてクローニング。膵β

細胞分泌顆粒に存在するICA512に対する抗体。

■ZnT-8抗体膵島のインスリン分泌顆粒膜に高発現するZinc

transporter-8に対する抗体。17

SPIDDM：緩徐進行型1型糖尿病

• SPIDDM：slowly progressive type 1 diabetes mellitus

（insulin dependent diabetes mellitus)

必須項目

1. 経過のどこかの時点でグルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）抗体もしくは膵島細胞抗体(ICA)が陽性である。a）

2. 糖尿病の発症（もしくは診断）時、ケトーシスもしくはケトアシドーシスはなく、ただちには高血糖是正のためインスリン療法が必要とならない。b）

判定：上記1、2を満たす場合、「緩徐進行1型糖尿病（SPIDDM）」と診断する。a）Insulinoma-associated antigen-2（IA-2）抗体，インスリン自己抗体(IAA)もしくは亜鉛輸送担体8（ZnT8）抗体に関するエビデンスは不十分であるため現段階では診断基準に含まない。

b）ソフトドリンクケトーシス（ケトアシドーシス）で発症した場合はこの限りではない。18

4

劇症1型糖尿病 (1B型)Trigger Event

残存膵β細胞量

(%)

１００

２０

インスリン依存状態

診断基準１-３すべての項目を満たすもの１ 糖尿病症状発現後１週間前後以内でケトーシス、ケトアシドーシスに陥る

２ 初診時の随時血糖が288mg/dL以上であり、かつHbA1c<8.5%である

３ 発症時の尿中Cペプチド<10μg/日、または空腹時血清Cペプチド<0.3ng/mLかつグルカゴン負荷後（食後2時間）Cペプチド<0.5ng/mLである

Shibasaki S et al. Endocrine J 57: 211-9, 2010

H&E stain Insulin Glucagon

日付 講師 演題名

第1回 2011年4月9日

徳島大学糖尿病臨床・研究開発センター黒田暁生先生

1型糖尿病のコントロールするコツ

第2回 2011年9月10日大阪府立母子保健総合医療センター和栗雅子先生

1型糖尿病と妊娠～目標に向かって妊娠前管理～

第3回 2012年1月28日三菱商事関西支社診療所池田雅彦先生

もしもAWA DM.comのメンバーがドラッカーの「マネジメント」を読んだら

第4回 2012年4月28日大津市民病院神内謙至先生

1型糖尿病を持ちながら生活するということ

第5回 2012年9月8日岡山大学病院野口洋文先生

膵島移植と膵島再生療法について

第6回 2013年1月26日国立病院機構京都医療センター村田敬先生

自己管理って、なんだろう？

第7回 2013年4月20日南昌江内科クリニック南昌江先生

夢を追い続けて～インスリンと共に35年～

第8回 2013年9月28日大分県立病院瀬口正志先生

大分県立病院の1型糖尿病の実情

1型糖尿病患者会～AWA DM.com～

第13回１GATAライブ

グループデスカッション特別講演

次のAWA DM.comは2018年1月20日• 1月、4月、9月に開催

詳しくは以下HP参照ください。http://tokutokyo.org/guidance/dm.html

-14 -10 -6 -2 2 6 10 14

0

20

40

60

80

100

2型糖尿病の自然経過と病態の関係

IGTDiabetes

糖尿病診断罹病期間（年）

Monnier L et al.

Diabetes Metab 31:101-109, 2005

NGT

22

2型糖尿病発症に関与する環境因子

食習慣：過食、脂質過剰摂取

運動習慣：運動量の減少

肥満（内臓型脂肪蓄積）

喫煙習慣

加齢：高齢化

ストレス：社会構造の複雑化、経済の低迷

肥満者において脂肪細胞は肥大化している

日本医師会雑誌: 136（Suppl. 1）, S2-S13, 2007.（一部改変）

普通体重者 軽度肥満 高度肥満

脂肪細胞は球形で細胞間に余裕有り。直径は70～90ミクロン。

脂肪細胞は明瞭に肥大し、細胞間に隙間がない。直径は100ミクロンを超えている。しかし140ミクロン程度が限度である。

脂肪細胞は肥大し、100ミクロン

を超えるとともに、未熟な球形の小型脂肪細胞が生じている。

画像提供：国際医療福祉大学病理学杉原 甫

注意 危険

5

レプチン↑ PAI-1↑

TNF-α↑

FFA↑

アディポネクチン↓

肥大脂肪細胞

レプチン↓PAI-1↓

TNF-α↓

FFA↓

アディポネクチン↑

小型脂肪細胞

肥満

脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカイン 2型糖尿病では肥満・非肥満いずれも膵β細胞量が低下する

肥 満

No

diabetes

IFG Type 2

diabetes

No

diabetes

Type 2 diabetes0

1

2

3

Beta

-cell

volu

me (

%)

p<0.05

p=0.05

p<0.05

p<0.01

非肥満

Butler et al. Diabetes 2003;52:102–1026

非糖尿病 2型糖尿病(経口血糖降下薬)

2型糖尿病とβ細胞の破壊

(Sakuraba H. et al. Diabetologia 45: 85-96, 2002)

インスリンmRNA ハイブリダイゼーション法

27

200

100

0

血糖値(mg/dl)

インスリン分泌動態

10

8

4

6

0

2

食物から血中への糖の流入

(mg/kg･分)

朝食 昼食 夕食健常人 糖尿病

健常人と2型糖尿病患者での「糖の流れ」

28

4

6

0

2肝･糖取り込み速度

(mg/kg･分)

6

4

0

2

筋･脂肪糖取り込み速度

(mg/kg･分)

4

0

2肝･糖放出速度(mg/kg･分)

朝食 昼食 夕食健常人 糖尿病

健常人と2型糖尿病患者での「糖の流れ」

29

小腸から分泌されるインクレチン

小腸

ブドウ糖 K細胞

L細胞

インスリン分泌

α β

GIP

GLP-1

グルカゴン分泌

胃

膵臓

30

Glucagon-Like Peptide-1 Glucose Insulinotropic Polypeptide

ＤＰＰ－４分解酵素

6

２型糖尿病患者と非２型糖尿病患者におけるインクレチン効果

Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

時間（分）

インスリン（

mU

/L）

nm

ol/

L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

非糖尿病（n=8）

2型糖尿病（n=14）

時間（分）

インスリン（

mU

/L）

nm

ol/

L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

経口グルコース負荷 静脈内 （IV） グルコース持続注入

インクレチン効果

2型糖尿病ではインクレチン効果が減弱している。

31

病態に合わせた経口血糖降下薬の選択

インスリン作用不足

インスリン

抵抗性改善系

インスリン

分泌促進系

糖吸収・

排泄調節系

ビグアナイド薬

チアゾリジン薬

肝臓での糖新生の抑制

骨格筋・肝臓でのインスリン感受性の改善

種 類 主な作用

経口血糖降下薬

インスリン抵抗性増大

インスリン分泌能低下

食後高血糖

空腹時高血糖

高血糖

2型糖尿病の病態

＋

糖毒性

DPP - 4阻害薬血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制

スルホニル尿素薬（SU薬） インスリン分泌の促進

速効型インスリン分泌促進薬：グリニド薬

より速やかなインスリン分泌の促進・食後高血糖の改善

α‐グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）

炭水化物の吸収遅延・食後高血糖の改善

日本糖尿病学会編, 糖尿病治療ガイド 2014 – 2015 , 29頁

SGLT2阻害薬腎での再吸収阻害による 尿中ブドウ糖排泄促進

機 序

13/08

熊本宣言2013

血糖コントロール目標値

治療目標は年齢、罹病期間、臓器障害、低血糖の危険性、サポート体制などを考慮して個別に設定する。

注1） 適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法中でも低血糖などの副作用なく達成可能な場合の目標とする。

注2） 合併症予防の観点からHbA1cの目標値を7％未満とする。対応する血糖値としては、空腹時血糖値130mg/dL未満、食後2時間血糖値180mg/dL未満をおおよその目標とする。

注3） 低血糖などの副作用、その他の理由で治療の強化が難しい場合の目標とする。注4） いずれも成人に対しての目標値であり、また妊娠例は除くものとする。

日本糖尿病学会編：糖尿病治療ガイド 2014-2015 ，p25，文光堂，2014

妊娠糖尿病

■定義：妊娠中に初めて発見しまたは発症した糖尿病に至っていない代謝異常

■診断

75gOGTTにおいて次の基準を1点でも満たす場合

１）空腹時血糖値≧92mg/dl

２）1時間値≧180mg/dl

３）2時間値≧153mg/dl

ただし、臨床診断においてすでに糖尿病と診断されるもの（糖尿病合併妊娠）は除外する。

34

日本糖尿病・妊娠学会

グリコアルブミンに関する

調査検討委員会報告より

グリコアルブミン（GA）と母児合併症の関係

GA 15.8%以上と15.7%以下での管理群にて母児合併症の発症頻度に有意差がみられました。

妊娠中の血糖管理目標はGA 15.7%以下

ま と め

１．1型糖尿病ではHLAなどの遺伝因子に、環境因子（トリガー）が加わり発症する。

２．急性発症1型糖尿病では膵β細胞特異的に自己免疫が生じる。３．劇症1型糖尿病では、膵臓全体に炎症が起こり、β細胞の傷害が最も激しく消失する。

１．２型糖尿病はインスリン抵抗性と進行性のインスリン分泌不全が両者が存在する場合が多い。

２．糖代謝異常は肝糖産生の亢進と肝及び骨格筋の糖利用障害が主体である。

３．インクレチンの作用は2型糖尿病で低下している。

36

１．糖尿病の診断には、血糖が空腹時126㎎/ｄｌ、随時またはＯＧＴＴ2時間値200ｍｇ/ｄｌ以上で糖尿病型と診断

２．もう1回の糖尿病型血糖値、HbA1c6.5％以上、糖尿病網膜症、糖尿病特有の症状があれば診断に至る。

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徳島県医師会糖尿病教育ツール ホームページhttp://www2.tokushima.med.or.jp/tonyo/index.html LCDEの皆さんにお願いしたいこと

患者さんの存在・行動・成果・成長を見守りましょう

目の前の患者の悩みや頑張れない理由を聞いてあげてください

患者さんが気付くよう質問してあげてください

頑張ったとき、良くなったときは一緒に喜んであげてください

相手が必要とする正しい情報を伝えて下さい