of 153 /153
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE NICOLAE TESTEMIŢANUCu titlu de manuscris C.Z.U: 618.11-006.2-089-072.1 VOLOCEAI VICTORIA OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL LAPAROSCOPIC LA PACIENTELE CU POLICHISTOZĂ OVARIANĂ ŞI INFLUENŢA LUI ASUPRA REZERVEI OVARIENE 321.15 OBSTETRICĂ ŞI GINECOLOGIE Teză de doctor în ştiinţe medicale Conducător ştiinţific: FRIPTU Valentin dr. hab. şt. med., prof. univ., 321.15 Obstetrică şi ginecologie Autorul: VOLOCEAI Victoria CHIȘINĂU, 2017

OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL …

  • Author
    others

  • View
    5

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL …

„NICOLAE TESTEMIANU”
OVARIAN I INFLUENA LUI ASUPRA REZERVEI
OVARIENE
Conductor tiinific: FRIPTU Valentin
321.15 Obstetric i ginecologie
LISTA ABREVIERILOR ..........................................................................................................8
PACIENTELOR CU SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE……...........................17
1.1. Clasificarea sindromului ovarelor polichistice…………………….............................17
1.2. Aspecte etiopatogenetice ale sindromului ovarelor polichistice ...............................17
1.3. Principii de diagnostic al sindromului ovarelor polichistice…....................................22
1.4. Tratamentul conservativ al sindromului ovarelor polichistice ..................................28
1.5. Tratamentul chirurgical al sindromului ovarelor polichistice.....................................32
1.6. Hormonul anti-Mullerian marker al rezervei ovariene….........................................36
1.7. Concluzii la capitolul 1...............................................................................................43
2.1.Caracteristica general a cercetrii i proiectarea eantionului reprezentativ.............44
2.2. Metodologia de calculare a numrului necesar de paciente pentru includerea
în studiu …..........................................................................................................................47
2.5. Investigaiile paraclinice instrumentale.......................................................................53
2.7. Prelucrarea statistic a rezultatelor obinute ...............................................................56
2.8. Concluzii la capitolul 2................................................................................................60
AMENTULUI CHIRURGICAL,EVOLUIA SARCINII I A NATERII LA PACIE -
NTELE CU INFERTILITATE I SINDROMUL OVARELOR
POLICHISTICE…………………………………………………………….................... .……61
sindromul ovarelor polichistice...........................................................................................72
la gestanate ……................................................................................................................73
4
PACIENTELORCU INFERTILITATE I SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE
SUPUSE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL LAPAROSCOPIC........………..............76
4.2. Rezultatele examinrilor paraclinice a pacientelor cu sindromul ovarelor polichistice
i infertilitate…..........................................................................................................83
ovarelor polichistice post-drilling ovarian laparoscopic............................................85
4.4.Concluzii la capitolul 4 ................................................................................................90
PACIENTELE CU INFERTILITATE I SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE
ÎN DEPENDEN DE VALOAREA REZERVEI OVARIENE ……… ……....................91
5.1. Impactul tratamentului laparoscopic la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice
i infertilitate asupra statusului hormonal…………...........................................................91
5.2.Impactul metodei chirurgicale laparoscopice aplicate în restabilirea funciei
reproductive...............................................................................................................95
chirurgical laparoscopic în dependen de valoarea hormonului anti-
Mullerian .................................................................................................................102
SINTEZA REZULTATELOR OBINUTE ..........................................................................104
BIBLIOGRAFIA ......................................................................................................................118
ANEXE ......................................................................................................................................134
Anexa 1. Ancheta de examinare a pacientelor cu sindromul ovarelor polichistice i
infertilitate incluse în studiu…………………………………………………...........................134
DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII………………….151
CV-ul AUTORULUI…………………………………………………………...152
polichistoza ovarian i influena lui asupra rezervei ovariene”.
Tez de doctor în tiine medicale. Chiinu, 2017
Lucrarea tiinific este expus în volum de 117 de pagini tehnoredactate, este constituit din
introducere, 5 capitole, concluzii, recomandri practice, bibliografie cu 224 de surse, 23 de tabele,
37 de figuri i 1 algoritm. Rezultatele obinute sunt publicate în 10 lucrri tiinifice.
Cuvinte-cheie: polichistoz ovarian, drillingul ovarian laparoscopic, hormonul anti-
Mullerian (AMH).
polichistoz ovarian i infertilitate, i aprecierea influenei lui asupra rezervei ovariene.
Obiectivele lucrrii: studierea incidenei sindromului ovarelor polichistice (SOP) printre
ginecopatele supuse laparoscopiei i aprecierea eficienei tratamentului chirurgical laparoscopic în
ultimii 5 ani; aprecierea momentului oportun de efectuare a tratamentului chirurgical; determinarea
corelaiei dintre valoarea AMH i hormonii luteinizant (LH), foliculostimulant (FSH) i testosteron
(T) la pacientele cu SOP; evaluarea dinamicii restabilirii statusului hormonal, manifestrilor clinice
i funciei reproductive dup drilling ovarian (DOL)/rezecie cuneiform (RCOL) în funcie de
nivelul AMH; elaborarea unui algoritm de diagnostic i conduit a pacientelor cu infertilitate i SOP.
Noutatea tiinific i originalitatea tiinific. A fost efectuat un studiu pe un lot
reprezentativ de paciente cu SOP i infertilitate, care a permis aprecierea eficacitii tratamentului
chirurgical laparoscopic (DOL/RCOL) în funcie de valoarea AMH i a momentului oportun în
realizarea acestuia.
Problema tiinific soluionat în tez a constat în demonstrarea rolului AMH în
stabilirea diagnosticului de SOP, elucidarea corelaiei dintre nivelul AMH i tipul interveniei
laparoscopice (DOL/RCOL), pe de o parte, i cu nivelurile serice ale LH, FSH, T, pe de alt parte,
fapt care a permis elaborarea algoritmului de conduit a pacientelor cu infertilitate cauzat de SOP.
Semnificaia teoretic a lucrrii. În cadrul studiului a fost testat AMH, ceea ce a permis
alegerea tipului i momentului oportun pentru efectuarea tratamentului chirurgical laparoscopic
(DOL/ RCOL) i a demonstrat c rezerva ovarian diminueaz cu 1,6 ng/ml post-DOL i cu 3,7
ng/ml post-RCOL.
Valoarea aplicativ a lucrrii. Cercetarea a permis s elaborm un algoritm de diagnostic i
conduit terapeutic i chirurgical laparoscopic la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice.
Implementarea rezultatelor obinute. Rezultatele studiului au fost implementate în
activitatea curativ curent a IMSP SCMnr.1, Spitalul Internaional Medpark, IMSP Institutul de
Medicin Urgent, IMSP Institutul Oncologic (or. Chiinu), în activitatea didactic a USMF
"Nicolae Testemianu".
»

, 2017
117 , 5 ,
, (224 ), 23 , 37 1 .
10 .
: , ,
().
:.
, .
: ,
5 ; -
;
(), (),
() ; ,
()/
() ;
.
. ,
, o
( ) ,
.
, :
, ,
.
. ,
(
), , 1,6 / 3,7 /
.
.
.
1, «Medpark», ,
. . ( ).
7
ADNOTATION
and its influence on ovarian reserve”.
PhD thesis in medical sciences. Chiinu, 2017
The scientific research is exposed in 117 pages, contains introduction, 5 chapters,
conclusions, one clinical guideline, 224 bibliography sourses, 32 tables, 37 figures and 1
algoritm. The results are published in 10scientific publications.
Key words: polycystic ovary, laparoscopic ovarian drilling, laparoscopic ovarian
resection, ovarian reserve, anti-Mullerian hormone (AMH).
Field of study: Medicine.
Aim of study: To optimize the surgical laparoscopic treatment in PCOS pacients and its
influence on ovarian reserve.
Objectives of the research.To study the incidence of laparoscopic surgical treatment in
PCOS pacients during the last 5 years and to establish the impact of laparoscopic ovarian
drilling on reproductive function and reproductive outcome, to appreciate the most favorable
momment of the surgical treatment LOD/LOR and the impact on ovarian reserve, to establish the
indications for surgical laparoscopic treatment in PCOS and to propose a guide in diagnose and
treatment of PCOS pacients in Republic of Moldova.
The novelty and the scientifical originality. For the first time in Republic of Moldova
was realised a study on a representative group of PCOS pacients, that allowed to appreciate the
efficacy of the type of the surgical laparoscopic treatment (LOD/LOR) depending on AMH, but
also the most benefic moment of its realisation.
Thesolution of the scientifical problem. Allowed to appreciate a correlation between
AMH, LH, FSH, T as a pronostic value of efficacy of laparoscopic surgical treatment in PCOS.
Thetheoretical significance of the research. In this study we appreciated AMH value,
that allowed us to choose the type of laparoscopic surgical treatment (LOD/LOR) and showed
that is not significantly affecting ovarian reserve in PCOS pacients it dimushes with 1,6 ng/ml
afeter LOD and 3,7 ng/ml afeter LOWR.
The value of implimentation of research.It was established a guide of conservative and
laparoscopic surgical management of PCOS pacients depanding on AMH.
Implimentation of the results: The results were implemented in the medical act of
IMSP SCM nr.1, International Hospital Medpark, IMSP Emergency Hospital, IMSP Oncologic
Hospital ( Chishinau) and in the teaching process of Medical University "Nicolae Testemitanu".
8
AMH – hormon anti-Mullerian
CC – Clomifen Citrat
CNSRGM – Centrul Naional de Sntate a Reproducerii i Genetic Uman
CO – oxidul de carbon
COC – contraceptive orale combinate
CSI – Comunitatea Statelor Independente
FIV – fertilizare in vitro
IMSP SCM Nr.1 – Instituia Municipal de Sntate Public Spitalul Clinic Municipal nr.1
IMSP Institutul Oncologic – Instituia Municipal de Sntate Public Institutul Oncologic
IMSP Institutul de Medicin Urgent – Instituia Municipal de Sntate Public Institutul de
Medicin Urgent
IR – insulinorezisten
PCOS – polycystic ovarian sindrome
T – testosteron
USG – ultrasonografie
USMF „Nicolae Testemianu” – Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie „Nicolae
Testemianu”
medical cât i social deoarece afecteaz indicii demografici i aspectul psihologic al societii.
Incidena infertilitii la nivel mondial variaz între 10% i 30%, cu o tendin de cretere
continu [6, 7].
Republica Moldova se caracterizeaz printr-un „declin demografic”, deoarece rata total
a fertilitii este în continu descretere, înregistrând în anul 2014 valoarea de 1,64; iar
pronosticul ctre anul 2035 constitue 1,4 copii nscui de o femeie pe parcursul vieii sale fertile
[6, 7]. Cercetrile medico-sociale demonstreaz c la 90% din femei, infertilitatea conduce la
dezadaptarea psihologic i social, scade activitatea profesional [6].
Studiile epidemiologice asupra infertilitii în Republica Moldova confirm o cretere a
incidenei cuplului steril de la 7% în anul 1987, pân la 15% în anul 2007.
Confor datelor literaturii de specialitate sindromul ovarelor polichistice (SOP) reprezint
una din cele mai rspîndite forme ale infertilitii endocrine, care în structura general a cuplului
infertil are o incidena de 30%, iar printre pacientele cu infertilitate endocrin are o pondere de
53% [10, 13, 14, 15, 82, 83, 109].
Sindromul ovarelor polichistice (SOP) reprezint una dintre cele mai frecvente cauze a
infertilitii de origine endocrin, fiind primar raportat în literatura modern medical de
specialitate de ctre Stein i Leventhal în anul 1935, care au descris 7 femei ce sufereau de
amenoree, hirsutism i dimensiuni mrite ale ovarelor cu multiple formaiuni chistice [3, 4, 8,
206].
Indiscutabil, SOP are o rat destul de mare de rspândire printre pacientele de vârst
reproductiv. Prevalena SOP definit de ctre criteriile NIH (criteriilecolii americane) a
femeilor de vârst reproductiv, indic faptul c aceast patologie endocrin afecteaz cca 4-8%
[146 - 148].
Conform ESHRE, ASRM prevalena SOP variaz, în dependen de criteriile de
diagnostic utilizate [210].
Aadar, în baza datelor USG se constat prezena diagnosticului de SOP în 21-57% [67,
69].În rezultatul examinrii mai detaliate a pacientelor care prezentau semne USG de SOP s-a
constatat c la 80% era prezent, cel puin, unul din simptomele clinice caracteristice acestei
patologii: dereglri de ciclu menstrual, hirsutism sau acnee.
Aadar, conform consensului din Rotterdam 2003 [70, 210], prevalena SOP
corespunde la 11-15% [53, 176, 210], conform criteriilor apreciate de ctre Societatea European
11
pe Reproducere Uman i Embriologie aceasta variaz între 15-20%, fapt care este de 2-3 ori
mai mare decât cele obinute, utilizând criteriile NIH.
Analiza datelor din literatura de specialitate evideniaz c tabloul clinic al polichistozei
ovariene variaz pe larg [25, 34 ,50]. Femeile cu aceast patologie vor acuza dereglri de ciclu
menstrual, manifestri clinice de hiperandrogenie i infertilitate [67, 73].
Dereglrile de ciclu menstrual cel mai frecvent atestate în SOP sunt: oligomenoreea,
amenoreea i menstruaia prolongat [75]. Acestea, preponderent, se instaleaz odat cu menarha,
unul dintre criteriile iniiale ilustrative pentru SOP.
Astfel, Balen i coaut., în baza propriilor studii au stabilit c la 47-66% din pacientele cu
SOP, era prezent oligo- sau amenoreea [75]. Dereglri de tip menometroragie, menoragie sau
hemoragii disfuncionale sunt simptome cu o frecven mai rar i s-au constatat doar la 4-14%
din paciente [115, 116].
Aadar, variabilitatea expresiei clinice a SOP impune folosirea criteriilor de diagnostic
care au suferit o multitudine de schimbri în ultimii ani, iar astzi conform datelor literaturii de
specialitate se menioneaz drept semne cardinale – hiperandrogenia i ovare polichistice
confirmate USG [50, 53, 164, 210].
Totui, pentru a stabili diagnosticul de SOP este important de a exclude i alte dereglri
endocrine cu aceeai prezen clinic, precum ar fi hiperplazia stratului cortical al suprarenalelor,
sindromul Cushing, tumorile androgen-secretoare i hiperprolactinemia. Este important de a se
ine cont i de patologia glandei tiroide, care mimeaz cicluri anovulatorii similare SOP.
Confor datelor literaturii de specialitate, printre factorii etiologici care condiioneaz
dezvoltarea SOP se consider cel genetic [90, 140, 163, 204, 205].
Cercetrile lui Givens i coaut., aduse în Memphis au demonstrat c SOP este o patologie
ereditar i transmiterea genetic este una dominant. Givens dup analiza a 37 de gene a
presupus existena înc a unei gene, responsabile de declanarea SOP – gena folistatina [140].
Majoritatea clinicienilor presupun, c nu mai mult de 5-10% din rudele de I-a linie au semne
clinice ale patologiei, care este mai caracteristic pentru o cercetare mai poligen.Aceste
descoperiri nu au fost demonstrate prin studii de amploare, cu toate acestea, hiperactivitatea
folistatinei se poate încadra în concepia potrivit creia, SOP este un sindrom în care
hiperactivitatea creterii foliculilor normali, posibil, este determinat de dereglarea secreiei
insulinei. Deacea, anamnezafamilial reprezint un aspect important în aprecierea factorilor
ereditari de transmitere a SOP.
Analiza datelor din literatura de specialitate s-a constatat c fetiele pacientelor cu SOP
12
frecvent sufer de dereglri ale ciclului menstrual i a funciei reproductive [60, 87].
Aadar, majoritatea clinicienilor consider tipul de transmitere genetic a SOP drept unul
poligen i multifactorial, în care, câteva gene controleaz caracterul poliorganic al patologiei,
iat de ce caracterele fenotipice ale SOP sunt diferite [38, 68].
Un alt mecanism patogenetic al survenirii SOP la pacientele cu anovulaie, inferilitatea i
pierderele reproductive conform datelor studiilor randomizate este dereglri a toleranei la
glucoz, adic insulino-rezisten cu hiperinsulinemie compensatorie [13, 14, 15, 81]. Ca urmare
a insulinorezistenei se produc modificri metabolice care conduc la majorarea hiperandrogeniei
ovariene (semn cardinal al SOP), infertilitate i în consecin ineficiena induciei ovulaiei [38,
52, 58, 102].
Corelaia dintre nivelul insulinei, hiperplazia esuturilor tecale i nivelul androgenilor este
bine argumentat i dovedit in literatura de specialitate [118, 119, 120].
Actualmente sunt publicaii care demonstreaz c unul dintre mecanismele
insulinorezistenei în SOP este afectarea stringent a receptorilor proinsulinici [20]. Cauzele
insulinorezistenei pot fi i defectele interne ale celulelor-int (atât mutaia genelor receptorilor
insulinici, cât i a altor gene importante pentru realizarea funciei insulinei), dar i factorii externi,
în rezultatul crora are loc afectarea celulelor-int (stres, hipertermia, sepsis, înfometare, uremie,
ciroz hepatic, obezitate, diabet, sindrom Cushing, acromegalie, feocromacitom, tireotoxicoz,
insulinoma, etc.). Se consider c insulinorezistena reprezint mecanismul universal de formare
a SOP, c exist o predispoziie genetic ctre aciunea stimulatorie a insulinei asupra sintezei
androgenilor la nivel de ovar [181-183].
Contradictorii sunt datele despre necesitatea folosirii numeroaselor teste i markeri pentru
a confirma diagnosticul de SOP. Printre acetia sunt hormonii serici ca androstendion,
testosteron, testosteronul liber, DHEAS prolactina, TSH, 17–hydroxyprogesteron, FSH, LH,
estradiol, inhibinB, iar în ultimii ani nivelul hormonului AMH [101, 107, 111].
Deoarece nivelul AMH din serul sanguin nu este afectat de ctre ciclul menstrual i nici
nu se modific în perioada administrrii COC, acesta este propus drept un criteriu de diagnostic
al SOP[190, 214]. De aceea în studiul nostru ne propunem s apreciem corelaia dintre teste i
markeri pentru a confirma diagnosticul de SOP.
La etapa actual se practic diferite metode de tratament al SOP. Prima linie de tratament
în dereglrile de ciclu menstrual, acnee, hirsutism este terapia hormonal COC care ajut la
soluionarea problemei, dar doar temporar. Odat cu stoparea terapiei hormonale
simptomatologia de cele mai dese ori revine [12, 28, 36, 46].
13
Pentru obinerea unei sarcini în SOP, la fel ca i în celelalte cazuri de sterilitate endocrin,
are loc stimularea ovulaiei cu Clomifen Citrat (CC) sau cu gonadotropine. Conform datelor
literaturii, ovulaia prin administrarea CC se obine în 40 – 80%, iar sarcina numai în 20 - 40%
cazuri,probabil i din cauz c se înregistreaz efect antiestrogenic periferic – endometru subire
i insuficiena glerei cervicale în perioada preovulatorie [161]. Datele literaturii de specialitate
demonstreaz c ovulaia prin administrarea de gonadotropine se obine în 40 - 80%, iar sarcina
numai în 20 - 40% cazuri [165].
Analiza datelor literaturii de specialitate, confirm faptul c la pacientele cu SOP i
insulino–rezisten,ovulaia poate surveni dup administrarea de Metformina, preparat care
crete sensibilitatea organismului pentru insulin [138, 165].
Astfel, clinicitii din ce în ce mai frecvent se confrunt cu paciente rezistente la inducerea
ovulaiei cu Clomifen Citrat, iar terapia cu gonadotropine este însoit de un risc înalt de
dezvoltare a sindromului de hiperstimulare ovarian.
Aadar, a doua linie de tratament este tratamentul chirurgical (DOL, laser cu Argon sau
CO; rezecie cuneiform a ovarelor)[20, 23, 24, 36, 67, 130].
În literatura de specialitate datele ce in de eficacitatea tratamentului chirurgical sunt
contradictorii.
Unii autori consider c indiferent de metoda endoscopic aplicat rezultatul este acelai
[36,37,87].
Ali autori vin nu doar s confirme beneficiul metodei laparascopice, dar i aprecierea
avantajelor i dezavantajelor diferitor tipuri de operaii [155].
În rezultatul aplicrii metodelor de tratament descrise mai sus la majoritatea pacientelor cu
SOP ar trebui s survin sarcina. Din practic îns, la cca 40% din acestea, acest lucu nu survine.
Astfel, analizând datele literaturii de specialitate constatm c atât tratamentul conservator
cât i cel chirurgical al infertilitii la pacientele cu SOP au o eficacitate mic. Rmîne neelucidat
cand trebuie început tratamentul chirurgical al infertilitii la pacientele cu SOP i care este tipul
interveniei chirurgicale mai efective. La fel, din reviul datelor literaturii de specialitate nu se
atest o conduit individual în alegerea unei anumite metode de tratament endoscopic a
infertilitii la pacientele cu SOP în dependen de rezerva ovarian apreciat preoperator.
Deaceea ne-am propus sa realizm un studiul retrospectiv i unul prospectiv care s-ar
finaliza cu un algoritm de conduit ce va permite orientarea ctre cel mai benefic tratament în
scopul obinerii unei sarcini cât mai repede posibil.
14
polichistoza ovarian i infertilitate, i aprecierea influenei lui asupra rezervei ovariene.
Obiectivele cercetrii:
ani i impactul acestuia asupra restabilirii funciei reproductive (studiu retrospectiv);
2. Stabilirea momentului oportun de efectuare a tratamentului chirurgical i impactul
drillingului ovarian/a rezeciei cuneiforme ovariane laparoscopice asupra rezervei
ovariene;
hormonul foliculostimulant, testosteron la pacientele cu infertilitate ii ovare polichistice;
4. Evaluarea dinamicii restabilirii statusului hormonal, manifestrilor clinice i a funciei
reproductive dup drilling ovarian i rezecie cuneiform ovarian laparoscopic în
funcie de nivelul hormonului anti-Mullerian;
5. Elaborarea unui algoritm de diagnostic i conduit a pacientelor cu infertilitate i
sindromul ovarelor polichistice pentru Republica Moldova.
Noutatea tiinific i originalitatea rezultatelor obinute.A fost efectuat un studiu pe
un lot reprezentativ de paciente cu sindromul ovarelor polichistice si infertilitate, care a permis
aprecierea eficacitii tipului laparoscopiei chirurgicale (drilling ovarian laparoscopic sau
rezecie cuneiform ovarian laparoscopic) în dependen de valoarea hormonului anti-
Mullerian, dar i a momentului oportun în realizarea acestuia.
Problema tiinific soluionat în tezconst în faptul c a fost demonstrat rolul AMH
în stabilirea diagnoticului SOP, elucidarea corelaiei atât dintre nivelul AMH i tipul interveniei
laparoscopice (drillingul ovarian sau rezecie cuneifom a ovarelor), cât i dintre hormonul anti-
Mullerian i nivelului seric al hormonului luteinizant, hormonului foliculostimulant,
testosteronului, fapt care a permis elaborarea algoritmului de conduit a pacientelor cu
infertilitate cauzat de SOP.
Semnificaia teoretic a lucrrii. În cadrul studiului a fost apreciat rolul hormonul anti-
Mullerian în alegerea momentului oportun pentru efectuarea tratamentului chirurgical
laparoscopic i tipului lui- drilling ovarian laparoscopic sau rezecie cuneiform ovarian
laparoscopici a fost demonstrat c rezerva ovarian diminueaz cu 1,6 ng/ml post drilling
ovarian laparoscopic i cu 3,7 ng/ml post rezecie cuneiform laparoscopic.
15
Valoarea aplicativ a lucrrii. A fost demonstrat eficacitatea tratamentului
laparoscopic prin drillingul ovarian i a rezeciei cuneiforme a ovarelor prin determinarea
corelaiei dintre valorile AMH i obinerea ovulaiei i survenirea sarcinii cu/fr pierderi
reproductive. A fost elaborat un algoritm de conduit a pacientelor cu infertilitate i sindromul
ovarelor polichistice pentru Republica Moldova.
Datele rezultate în urma studiului completeaz cunotinele medicilor obstetricieni-
ginecologi referitor la optimizarea conduitei pacientelor cu infertilitate i SOP în dependen de
valoarea hormonului anti-Mullerian, având ca scop obinerea cât mai rapid a ovulaiei i
survenirea sarcinii, în caz de rezultat negativ pe parcursul a 6-12 luni orientarea lor ctre
fertilizare in vitro.
Aprobarea rezultatelor tiinifice. Postulatele de baz ale lucrrii au fost prezentate i
discutate în cadrul Conferinei tiinifice anuale a colaboratorilor i studenilor USMF „Nicolae
Testemianu”, în cadrul Zilelor Universitii, Chiinu, 2013, 2014; Conferina tiinific a
medicilor obstetricieni-ginecologi, în cadrul IMSP SCM nr. 1 (2013, 2014, 2015, 2016); East
European Summit, Moscow, 2017.
Materialele tezei au fost aprobate la edina Catedrei Obstetric i Ginecologie a USMF
„Nicolae Testemianu”, proces verbal nr. 9 din 15.06.2015, edina Seminarului tiinific de
Profil Obstetric i ginecologie a USMF „Nicolae Testemianu”, proces verbal nr. 3 din
20.12.2016.
Sumarul compartimentelor tezei. Lucrarea este expus pe 117 de pagini tehnoredactate,
este constituit din introducere, 5 capitole, concluzii, recomandri practice, bibliografie cu 224
de surse, 32 de tabele, 37 de figuri i 1 algoritm. Rezultatele obinute sunt publicate în 10 lucrri
tiinifice.
În introducere sunt reflectate, pe scurt, postulatele de baz ale tezei i anume: domeniul
de studiu, scopul i obiectivele lucrrii, metodologia cercetrii tiinifice, noutatea i
originalitatea tiinific, semnificaia teoretic, valoarea aplicativ a lucrrii i implementarea
rezultatelor tiinifice.
Capitolul 1 a inclus o sintez de date din literatura de specialitate autohton i strin
care au reflectat ultimele cercetri în domeniul ginecologiei endocrine, ce in de studierea
problemelor impuse de anovulaie în SOP, date epidemiologice, etiopatogenia, clasificarea SOP,
metode de diagnostic al SOP, tratamentul medicamentos i chirurgical în SOP i rolul AMH –
marker al rezervei ovariene în tratamentul SOP.
În capitolul 2 se descriu metodele i materialul de studiu utilizat, de ctre noi, pe
16
parcursul cercetrii. Studiul asupra tezei a fost efectuat în dou etape, fiind divizat în: studiul
retrospectiv i studiul prospectiv. Studiul retrospectiv a fost efectuat în incinta IMSP SCM nr. 1,
în perioada de timp cuprins între anii 2008-2012. Studiul prospectiv a fost efectuat în perioada
de timp cuprins între anii 2012-2014. Studiul de cercetare prezentat este unul randomizat
simplu orb. Complexul diagnostic de selectare a pacientelor a inclus aplicarea urmtoarelor
metode: clince (culegerea datelor clinico-anamnestice, examenul obiectiv general i ginecologic,
aprecierea severitii SOP, datele hormonale serologice i USG).
Au fost excluse din studiu ginecopatele cu alte cauze ale hiperandrogeniei (tumori
ovariene de androgen secretoare, hipotirioza primar, patologia ficatului cu dereglarea sintezei
de proteine, hirsutism idiopatic, etc).
Capitolul 3 a relevat datele studiului retrospectiv efectuat pe o perioad de timp cuprins
între anii 2008-2012. Studiul a avut drept scop studierea tratamentului chirurgical laparoscopic al
SOP printre ginecopate, studierea datelor anamnestice, eficacitatea tratamentului chirurgical
laparoscopic, instalarea ciclurilor ovulatorii, survenirea sarcinii de sinestttor sau în asociere cu
gonadotropine, evoluia sarcinii, inclusiv i evoluia sarcinii la pacientele incluse în programul
FIV.
Capitolul 4 reflect studiul prospectiv, care a inclus cercetarea clinic a pacientelor
incluse în studiu, orientat spre analiza urmtorilor parametri: vârsta, nivelul de colarizare,
funcia menstrual, paritatea, anamneza ginecologic i obstetrical, anamneza somatic,
particularitile evoluiei SOP, durata sterilitii în ani, tratamentul medicamentos i durata
acestuia pân la momentul tratamentului chirurgical, evoluia post- intervenie chirurgical,
eficacitatea doar a terapiei chirurgicale sau în asociere, ulterior, cu gonadotropine, perioada la
care a survenit/nu a survenit sarcina, evoluia sarcinii i a naterii.
Capitolul 5 sunt reflectate rezultatele cercetrii comparative a dou loturi de paciente cu
SOP în dependen de statutul hormonal i valoarea AMH. În cadrul studiului a fost apreciat
valoarea rezervei ovariene prin testarea hormonului AMH, înainte de tratamentul chirurgical
laparoscopic i dup tratament la a 3-a zi, i corelaia lor în dependen de vârst, durata
sterilitii, nivelul hormonal al hormonilor ovarieni i hipofizari.
Rezultatele cercetrii proprii au fost comparate cu datele surselor bibliografice autohtone
i strine, prin sinteza rezultatelor i, ulterior,prin evidenierea concluziilor i a recomandrilor
practice. Bibliografia cuprinde 224 de surse autohtone i strine.
17
CONDUITA PACIENTELOR CU SINDROMUL OVARELOR
POLICHISTICE
1.1. Clasificarea sindromului ovarelor polichistice
Din momentul descrierii acestui sindrom au fost propuse mai multe clasificri. Amer S. A.,
studiind criteriile morfologice ale SOP, a stabilit 2 forme ale acestuia:
primar sau boala ovarelor polichistice
secundar sau sindromul ovarelor polichistice.
Ulterior aceast clasificare nu i-a gsit aplicare în practica clinic [59].Mai muli
cercettori au identificat 3 grupe de paciente cu SOP [145]:
Tipic sau sindromul Stein-Leventhal, forma ovarian, determinat de defectul enzimatic
primar ovarian;
Central sau diencefalic, form cu modificri semnificative hipotalamo-hipofizare.
Dei SOP este un sindrom al disfunciei ovariene, uneori poate fi crescut nivelul
androgenilor de origine suprarenalca rezultat al procesului îndelungat existent i a prezenei
unei conexiuni strânse dintre androgenii suprarenali i cei ovarieni [128].
O alt clasificare a SOP este legat de descrierea insulinorezistenei i implicarea acestui
fenomen în patogeneza sindromului.
H. Jacobs (2001) propune evidenierea a 2 forme de SOP: cu insulinorezisten i
obezitate, i fr obezitate i insulinorezisten, dar cu un nivel ridicat al LH [155]. Aceast
clasificare pare a fi raional, dar necesit cercetri suplimentare pentru confirmare.
Pân în prezent nu a fost elaborat o clasificare obiectiv a SOP, rmânând în vigoare
criteriile stabilite de R. Homburg (2001), conform crora diagnosticul de SOP se stabilete în
baza datelor clinice, biochimice i ultrasonografice [147, 148].
1.2. Aspecte etiopatogenetice ale sindromului ovarelor polichistice
Geneza sindromului ovarelor polichistice se confirm prin mai multe teorii (hipotalamice,
hipofizare, suprarenale i enzimatice), fiecare având dreptul la existen ca urmare a multitudinii
de factori i aciunii patogenetice diferite asupra organismului feminin [21, 24, 39, 115].
În anii ′60, odat cu apariia noilor metode de investigare, a fost formulat teoria defectului
enzimatic a SOP, la baza creia st defectul enzimatic primar, favorizat genetic.
Blocarea sistemului enzimatic ovarian se produce la una dintre etapele finale ale
18
aromatizare, cu blocarea transformrii androgenilor în estrogeni. Ca rezultat, în organism are loc
acumularea în exces a testosteronului (T); în cantiti mai mici se apreciaz androstendiolul, iar
producerea de estrogeni scade brusc i se afl într-o dependen direct de gradul deficitului de
hidroxilaz.
începând pe calea acumulrii dehidroepiandrosteronului (DHEAS). Insuficiena estrogenic în
acest caz este mult mai mare, iar în lipsa insuficienei 19-hidroxilazei estrogenii practic pot
atinge nivelul normal.
Studiile ulterioare ale steroidogenezei ovariene nu au confirmat drept cauz a
hiperandrogeniei ovariene în sindromul ovarelor polichistice insuficiena enzimatic, de aceea
impactul suprarenalelor în geneza SOP rmâne un subiect de discuii [113].
Dup prerea unor savani, excesul secreiei androgenilor suprarenali în timpul menarhei
reprezint factorul iniiator al dereglrilor ciclului menstrual la nivel hipotalamo-hipofizar, care
duc la anovulaie i la dezvoltarea SOP [55, 146 - 148].
Totodat, posibilitatea apariiei ovulaiei spontane la pacientele cu SOP precum i
restabilirea ovulaiei dup rezecia cuneiform a ovarelor, stimulrii ovulaiei cu FSH, Clomifen
Citrat sau prin administrarea pulsatil a microdozelor de Gn-RH, pune la îndoial teoria
defectului enzimatic în SOP.
. . descrie forma clinic a SOP în care veriga principal este teoria
suprarenal [28]. Excesul de androgeni suprarenali blocheaz secreia ciclic a gonadotropinelor
de ctre hipofiz, contribuind simultan la îngroarea tunicii albuginee ovariene, dereglarea
ovulaiei i apariia degenerrii minichistice a foliculilor. Ovarele modificate patogenetic încep,
la rândul lor, producerea în exces a androgenilor. Unele surse exclud îns implicarea defectului
enzimatic suprarenal în dezvoltarea SOP [146].
Pân în prezent, în pofida numeroaselor studii, patogeneza SOP nu este elucidat.Teoria
central a patogenezei SOP rmâne dereglarea formrii neurotransmitorilor în regiunea
hipotalamic, modificarea ritmului circoral al secreiei Gn-RH i, ca rezultat, modificarea
cantitativ a secreiei hormonilor LH i FSH [166, 187]. Cauzele apariiei acestei stri nu sunt
clare, posibil acestea sunt determinate de un dezechilibru genetic al ritmului i cantitii secreiei
Gn-RH.
Unele studii presupun c factorul etiologic de baz în SOP este stresul. Acesta duce la un
deficit de dopamin în hipotalamuscare, dup cum se consider, este capabil s scad cantitatea
19
de Gn-RH. În insuficiena de dopamin crete amplitudinea i frecvena ritmului circoral de
secreie i, ca rezultat, cretesinteza hormonului LH i scde cea a hormonului FSH [166].
Datele literaturii de specialitate atest c în caz de SOP crete sensibilitatea hipofizei la
Gn-RH, doze mici ale cruiacresc de 4 ori secreia de LH, în comparaie cu norma [160]. La
pacientele cu SOP, sensibilitatea hipofizei la FSH i RH, dimpotriv, este cu mult mai mic, iar
hiperestrogenemia relativ inhib secreia de FSH i o crete pe cea de LH. Trebuie menionat
faptul c creterea în exces a inhibinei în granuloza foliculilor stopeaz secreia de FSH.
Totodat, valorile înalte de LH duc la creterea în exces a sintezei androgenilor din
colesterol în celulele tecii foliculilor, unde se afl receptori predominant pentru LH.
Aromatizarea androgenilor în estrogeni este sczut ca rezultat al scderii activitii FSH-
aromatazei din celulele granuloase ale foliculilor.
Astfel, insuficiena FSH i excesul de androgeni duc la atrezia chistic a foliculilor i la
formarea chisturilor mici ovariene, la micorarea straturilor celulare ale granulozei. Creterea
stimulaiei LH i a tecii foliculare duc la hiperplazia acesteia cu secreie de androgeni [89, 96].
În acelai timp, datele literaturii de specialitate indic imposibilitatea dezvoltrii foliculului
dominant printre ali foliculi, selectrii acestuia la pacientele cu SOP. Pe parcursul anilor au fost
propuse dou teorii majore pentru explicarea lipsei selectrii foliculului dominant în SOP.
Prima teorie demonstrac selecia foliculului dominant nu are loc din cauza nivelului
ridicat al LH circular, care exercit un efect negativ asupra creterii foliculului, inducând
concomitent atrezia tuturor foliculilor [30].
Conform altei teorii, concentraia FSH la pacientele cu SOP este foarte mic, determinând
imposibilitatea selectrii foliculilor. La baza acestei teorii st conceptul potrivit cruia
concentraia FSH biologic activ este prea mic pentru stimularea creterii i dezvoltrii celulelor
granuloase [149].
Studierea FSH reprezint i în continuare un subiect de interes major. Cercetrile, care
susin aceast teorie, au vizat pacientele cu SOP la care, prin utilizarea FSH preparatelor, s-au obinut
foliculi dominani. În baza acestor rezultate s-a înaintat ipoteza c FSH a favorizat transducia
semnalului în celulele granuloase care au i favorizat sinteza estrogenilor i ovulaia [149].
În prezent se propune o a treia teorie, potrivit creia factorii de cretere ar putea fi implicai
în stoparea seleciei foliculilor în SOP. Se presupune c factorii de cretere aberani determin
stoparea creterii foliculului dominant în SOP, având influen asupra aparatului receptor al
celulelor granuloase [99, 113].
Poate cea mai corect teorie ar fi cea care presupune c secretul patogenezei SOP se afl
20
acolo, unde este inhibitorul local hormonal dependent al diferenierii celulelor granuloase.
Dereglarea echilibrului dintre androgeni, estrogeni i secreia gonadotropinelor este veriga
principal în apariia SOP.
Se presupune c secreia hormonilor steroizi în procesul ciclului menstrual este explicabil
prin expresia diferitor fermeni, responsabili de biosinteza lor [166].
Acest fapt a fost demonstrat pe baza unor teste.
Pentru a înelege mecanismul expresiei fermenilor steroidogenezei, celulele granuloase i
tecale umane au fost examinate în culturi pentru aprecierea efectului potenialilor factori
reglatori asupra expresiei diferitor fermeni ai steroidogenezei [166].
Folosind celulele tecale umane în cultur s-a depistat c activitatea 17α-hidroxilazei în
aceste celule este stimulat de gonadotropina corionic uman. Aceast stimulare era blocat de
prezena diferitor factori de cretere ai mediului de cultur precum: factorul de cretere al
fibroblatilor i factorul de cretere epidermal [166].
Conform teoriei bicelulare, sinteza estrogenilor se realizeaz în dou etape în dou grupede
celule: în teaca intern a foliculului sinteza se produce preponderent pân la nivelul T i al
androgenilor, iar aromatizarea lor în estrogeni are loc în celulele granuloase [167]. În foliculii
femeilor sntoase i la femeile cu SOP, celulele granuloase au activitate aromatazic similar i
aromatizeaz T i androgenii pân la estradiol i estron în cantiti egale. Activitatea
aromatazic a celulelor granulozei se afl sub controlul FSH hipofizar. Excesul formrii de T i
androgeni are loc în foliculii mici, care nu ating 6 mm în diametru, deoarece în aceti foliculi
celulele granulozei nu au ajuns la maturitate i nu s-a manifestat activitatea aromatazic.
Sinteza androgenilor în ovar are loc preponderent în esuturile interstiiale i tecale.
Hiperproducerea androgenilor în ovare poate fi explicat prin hiperplazia esuturilor tecale, care
se produce sub influena a doi factori de baz. Primul factor este nivelul bazal crescut al LH
[222], iar cel de-al doilea nivelul crescut al insulinei. Astfel, hiperinsulinemia în SOP crete
efectul LH asupra tecii i stromei, ceea ce duce la hiperandrogeniecare inhib efectul pozitiv
estrogenic asupra tecii i stromei.
Pe de alt parte, nivelul ridicat al insulinei poate intensifica direct sau inhiba efectul
pozitiv estrogenic al mecanismului de feedback în SOP [127]. Corelaia dintre nivelul insulinei,
hiperplazia esuturilor tecale i nivelul androgenilor este bine argumentat i dovedit [118, 119,
120].
genelor receptorilor insulinici, cât i a altor gene importante pentru realizarea funciei insulinei)i
factorii externi (stres, hipertermie, sepsis, înfometare, uremie, ciroz hepatic, obezitate,
21
Se consider c insulinorezistena reprezint mecanismul universal de declanare a SOP,
iar obezitatea inhib procesele patologice.
Aceast teorie are i unele neajunsuri, iat de ce oponenii vin cu contraargumente precum:
dei insulinorezistena este prezent în obezitate i diabetul zaharat de tip II, aceste paciente nu
au hiperandrogenie i SOP. Mai mult ca atât, insulinorezistena se întâlnete la 25-60% dintre
femeile obeze care nu au SOP [66].
Se presupune c exist o predispoziie genetic la aciunea stimulatorie a insulinei asupra
sintezei androgenilor la nivel de ovar [181-183].
La moment, teoria ovarian i suprarenal a genezei SOP i-a pierdut din importana
iniial i are tot mai puini susintori, deoarece în urma numeroaselor cercetri au fost obinute
dovezi concludente ale inconsistenei acesteia.
Printre factorii etiologici, care condiioneaz dezvoltarea SOP, factorul genetic ocup un
loc central [163]. În anii ′80 i ′90 Givens, Cohen i Simpson au continuat cercetarea rolului
acestuia în dezvoltarea SOP [90, 140, 204, 205].
Cercetrile lui Givens i coaut., au artat c SOP este ereditar, dei printre rudele acestor
paciente se întâlnesc cazuri fr insulinorezisten i cu hiperlipidemie în sânge [140].
Transmiterea genetic pe unica gen dominant este, totui, puin probabil. Majoritatea
clinicienilor presupun c doar 5-10% dintre rudele de prima linie au semne clinice ale patologiei,
ceea ce este mai caracteristic pentru o cercetare mai poligen. Dup analiza a 37 de gene, Givens
a presupus existena înc a unei gene, responsabile de declanarea SOP – gena folistatina [140].
Dei aceste presupuneri nu au fost demonstrate prin studii de amploare, hiperactivitatea
folistatinei se poate încadra în concepia potrivit creia SOP este un sindrom în care
hiperactivitatea creterii foliculilor normali este determinat, posibil, de dereglarea secreiei
insulinei.
Anamneza familial reprezint un aspect important în aprecierea rolului factorilor ereditari
în transmiterea SOP. Studiile întreprinse de mai muli cercettori au artat c fetiele pacientelor
cu SOP frecvent prezint dereglri ale ciclului menstrual i ale funciei reproductive [60, 87].
Majoritatea clinicienilor consider tipul de transmitere a SOP drept unul poligen i
multifactorial, câteva gene controlând caracterul poliorganic al patologiei, de aceea caracterele
fenotipice ale SOP sunt diferite [38, 68].
În ultimii 10 ani, cercettorii acord importan deficitului 21-hidroxilazei, care
22
grad diferit de defect al fermentului i, respectiv, facilitarea profilaxiei acestei patologii ereditare
[70, 71]. La moment sunt actuale studiile moleculare pentru identificarea genelor specifice,
implicate în patogeneza SOP [110, 126, 163, 174].
Aadar, implicarea factorilor genetici i de mediu în declanarea SOP este confirmat de
existena formelor familiale ale patologiei cu afectarea funciei reproductive, diabet zaharat,
tumori benigne sau maligne, existena la paciente a unui indice infecios ridicat, excese fizice i
psihice frecvente, situaii de stres în vârsta pubertar i postpubertar. Genomul organismului i
factorii de mediu pot influena expresia genelor patogenecare se manifest prin polimorfism
clinic i evoluie divers a acestei patologii.
Astfel, analizând datele din literatura de specialitate putem concluziona c SOP are origine
multifactorial (cuprinde factorii de mediu, genetici i intrauterini), iar interaciunea lor este
crucial în declanarea acestei patologii [129].
1.3. Principii de diagnostic a sindromului ovarelor polichistice
În prezent, diagnosticul cert de SOP este foarte dificil de stabilit, deoarece implic, pe de o
parte, examinri de durat, de cele mai multe ori iraionale, iar pe de alt parteaceast patologie
rmâne un subiect controversat.
Conform datelor literaturii de specialitate, prima tentativ de a stabili nite criterii de
diagnostic a SOP a fost fcut în 1990 în cadrul conferinei internaionale NIH/ SUA, unde au
fost enunate urmtoarele criterii ale SOP: semne clinice i biochimice ale hiperandrogeniei,
anovulaia cronic i excluderea altor cauze ale hiperandrogeniei [38].
Odat cu studierea unor noi aspecte ale patogeniei SOP i perfecionarea tehnologiilor de
diagnostic a devenit clarc acest sindrom include un spectru mult mai mare de acuze, simptome
i semne instrumental-diagnostice ale disfunciei ovariene, decât prea anterior [38].
Astfel, ESHRE/ ASRM (2003) a stabilit noi criterii ale SOP [1, 68, 70, 210]:
Îmbinarea hiperandrogeniei cu semne morfologice de polichistoz ovarian pe fond de
ciclu menstrual regulat în lipsa ovulaiei foliculilor;
Îmbinarea disfunciei menstruale cu semne USG de polichistoz ovarian în lipsa
hiperandrogeniei;
Îmbinarea disfunciei menstruale cu hiperandrogenia în lipsa semnelor USG certe de
polichistoz ovarian.
23
Conform acestor criterii, SOP reprezint atât un sindrom al disfunciei ovariene (dereglri
de ciclu menstrual, anovulaie cronic, sterilitate), cât i criterii specifice, manifestate prin
hiperandrogeniei semne morfologice de „ovare polichistice” [1, 70, 210].
Diagnosticul de SOP se stabilete nu doar în prezena triadei de semne (hirsutism, dereglri
de ciclu menstrual, sterilitate), dar i a cel puin dou dintre criteriile care caracterizeaz SOP.
Hiperandrogenia se poate suspecta la pacientele cu exces de pilozitate ca rezultat al unui
examen sau/i prin aprecierea hormonilor sexuali masculini în serul sanguin. Este binecunoscut
faptul c pilozitatea este într-o conexiune strâns i cu criteriile de personalitate, particularitile
etnice, dar i cu sensibilitatea esuturilor-int.
Conform datelor publicate de Balen i coaut., hirsutism acuz cca 70% dintre pacientele
cu SOP [75]. Pentru aprecierea caracteristicii hirsutismului majoritatea cercettorilor folosesc
scorulFerriman-Gallwey.
Manifestrile clinice ale hiperandrogenieipot fi, de obicei, slabe sau moderate. Uneori, în
cazul identificrii pacientelor cu SOP „ahirsutice”, diagnosticul trebuie confirmat prin examene
de laborator suplimentare în vederea determinrii unui nivel ridicat al hormonilor androgeni în
serul sanguin (hiperandrogenie asimptomatic).
hipertrofia masei musculare în regiunea centurii scapulare, acnee vulgaris) se întâlnete mai rar
i, de obicei, se dezvolt treptat. Printre cele 556 de femei cu SOP diagnosticat ultrasonografic,
alopecia s-a apreciat doar la 8%, iar hirsutismul la 61%.
Pentru stabilirea unui diagnostic cert de SOP este necesar o difereniere clar de
patologiile care au un tablou clinic de hiperandrogenie (hiperplazia congenital a suprarenalelor,
tumorile androgeno-secretoare, sindromul Cushing, hipogonadism hiperprolactinemic,
hipoterioz primar) [34, 131].
Un alt criteriu clinic necesar pentru stabilirea diagnosticului de SOP este dereglarea
ciclului menstrual stabilit, cel mai frecvent, odat cu survenirea menarhei.
Astfel, Balen i coaut. confirm în baza propriilor studii c dereglarea ciclului menstrual
de tip oligo-/ amenoree este un criteriu de diagnostic al SOP, fiind prezent la 70% dintre
pacientele cu acest sindrom [75].Menometroragia, menoragia i metroragiile disfuncionale sunt
manifestri mai rare, atestate la 4-14% dintre paciente [115, 116], cauzate preponderent de
hiperplazia stratului endometrului.
Supraponderabilitatea, apreciat în cazul în careindicele de mas corporal (IMC)
înregistreaz valori mai mari de 25 mg/m², se atest la 35-50% dintre pacientele cu SOP [43, 44,
24
178, 186].
La pacientele cu SOP i indicele de mas corporal normal frecvena hirsutismului este
de 56-58%, la cele supraponderale atinge70-75% [108, 113, 117, 137, 141]. La pacientele cu
un IMC mai mare ca 30 kg/m 2
frecvena sterilitii crete cu 40%.
Conform datelor din literatura de specialitate, o tendin analog se atest i la capitolul
dereglarea ritmului menstruaiei [175, 220]. Prin urmare, la pacientele cu exces ponderal semnele
bolii sunt mai pronunate.
Rezultatele mai multor studii aratc dereglarea metabolismului lipidic inhib anumite
momente-cheie în procesele biochimice, care constituie baza patogenezei maladiei [43]. În ultimiiani
s-a stabilit c în SOP este frecvent atestat insulinorezistena (IR) i hiperinsulinemia compen-
satorie, dereglarea metabolismului glucidic i lipidic dup tipul diabetic [48, 63, 111, 117, 180].
Conform rezultatelor unor studii clinice i de laborator, un grup separat de paciente cu SOP
obeze, cu hiperinsulinemie i rezisten la insulin, prezint hiperpigmentri i hiperkeratoze (în
regiunea fosei axilare, sub glanda mamar, în regiunea tlpilor), aa-numitul acanthosis
nigricans, care nu se determin la pacientele obeze fr SOP [137, 141, 179].
Pentru diagnosticarea SOP trebuie evaluat hiperandrogenia, sursa creia, conform datelor
literaturii de specialitate, este de origine ovarian [89, 108].
Conform datelor publicate de Couzinet B. i coaut., nivelul testosteronului liber la 88%
dintre pacientele cu SOP este mai ridicat decât la pacientele sntoase fr hirsutism sau cu
hirsutism în dereglarea ovulaiei de alt etiologie, cauzat de activitatea 5α-reductazei, ultima
fiind normal sau ridicat,determinat genetic sau etnic [96].
Dei sursa de baz a hiperandrogeniei sunt ovarele, la o parte dintre pacientele cu SOP se
apreciaz o hiperandrogenie de etiologie suprarenal. Couzinet B. i coaut., studiind cca 138 de
femei cu hiperandrogenie prezent sau presupus (în baza anamnezei sau semnelor externe), la
40-70% dintre ele au depistat un nivel ridicat al androstendionului sau dehidroepiandro-
steronului [96].
prin dereglarea activitii 17-hidroxilazei i 17,20-liazei, citocromului P-450c17, care deine
funcia-cheie în reglarea sintezei androgenilor în suprarenale i ovare [157, 180, 182, 223].
Pentru aprecierea sursei hiperandrogeniei se realizeaz proba cu Dexametazon care are
capacitatea (ca i toi glucocorticoizii) de a inhiba secreia adrenocorticotropului de ctre lobul
anterior al hipofizei, care determin inhibiia secreiei de androgeni de ctre suprarenele. Proba
se apreciaz dup reducerea în plasma sângelui a T, 17-oxiprogesteronului i DHEAS, iar în
25
urina de 24 ore a 17-ketosteroizilor. La scderea acestora cu 50-75% fa de valorile iniiale,
proba poate fi considerat pozitiv, atestând ca surs de androgeni suprarenalele, iar scderea
cu 25-30% indic ca surs a androgenilor ovarele [74].
Importan diagnostic are i studierea funciei stratului cortical al suprarenalelor în
condiiile stimulrii hormonului adrenocorticotrop. Se disting dou grupe de oameni: purttori i
nepurttori de defect al genei 21-hidroxilaze [180]. Printre pacientele cu SOP, 67% sunt
purttoare ale acestui defecti doar 33% nepurttoare. Nivelurile bazale ale 17-oxiprogesteron
capronatului i DHEAS rmân la valori înalte la pacientele purttoare (insuficien enzimatic),
favorizând dezvoltarea hiperandrogeniei. La nepurttoare mai rar se constat dereglri de ciclu
menstrual, menarh târzie, o parte dintre ele rmân însrcinate i nasc, pe când cele purttoare
acuz mai frecvent sterilitate primar.
Un alt parametru, pe larg utilizatîn diagnosticul SOP, este valoarea ridicat a raportului
LH/FSH. Aceasta se explic prin dereglarea formrii neurotransmitorilor în regiunea
hipotalamic, cu scderea ulterioar a influenei dopaminei endogene i β-endorfinei asupra
sistemului inhibitor al gonadotropin-releasing hormonului [92, 101].
Modificarea ritmului circoral al Gn-RH este însoit de creterea nivelului LH i de
nivelul sczutfie concentraia normal a FSH, în urma cruia se apreciaz raportul specific LH/
FSH pentru SOP. Creterea acestui raport de 2,5 i mai mult este specific pentru SOP [166].
În ultimii ani au fost obinute date care explic neconcordana dintre secreia LH i FSH la
pacientele cu SOP printr-o serie de factori: efectul latent al estradiolului i estronei asupra
secreiei FSH, mai mult decât asupra LH; scderea sensibilitii FSH la aciunea stimulatorie a
Gn-RH; nivelul ridicat al inhibinei capabile selectiv s micoreze secreia FSH [114].
Unele studii au indicat valori ridicate ale raportului LH/ FSH i la femeile sntoase în faza
folicular timpurie a ciclului menstrual [80, 166].
Examinarea histologic a bioptatului endometrial la pacientele cu SOP atest proliferare
excesiv. Unii autori indic prezena modificrilor hiperplasticela nivelul endometrului, inclusiv
hiperplazie glandular-chistic i polipoz [38, 42].
Prezena hiperplaziei endometrului i chiar a adenocarcinomului endometrial este
cunoscut de mult, iar datele despre prevalen sunt contradictorii. Frecvena proceselor
hiperplastice ale endometrului la aceste paciente variaz de la 20% pân la 50% i mai mult, iar
frecvena adenocarcinomului de la 1% pân la 25%. Conform datelor publicate de
.. (2002), frecvena hiperplaziei endometrului la pacientele cu SOP pur reprezint 19,5%, iar
a adenocarcinomului 2,5% [23].
26
În ultimii ani, pacientele cu SOP au fost incluse în grupul de risc pentru stri precanceroase
i cancer endometrial [38].
Dezvoltarea proceselor hiperplastice la nivelul endometrului pe fond de SOP este
recunoscut la nivel mondial, dei în ultimul timp apar din ce în ce mai multe studii care
confirm o pondere mai mare a asocierii SOP cu miomul uterin sau cu endometrioza care decurg,
de cele mai dese ori, asimptomatic, iar diagnosticul se stabilete abia în timpul interveniei
laparoscopice pentru SOP [103].
specialitate exist date, care confirm un procent ridicat al proceselor involutive în glandele
mamare la majoritatea pacientelor cu SOP [31, 32].
Datele contradictorii din literatura de specialitate, rezultatele numeroaselor studiiefectuate
în rile CSI, în cele europene i în SUAdemonstreaz c diagnosticul de SOP nu poate fi stabilit
doar în baza tabloului clinic. Determinarea concentraiei hormonilor în sânge este o procedur
dificil i costisitoare, îns veridicitatea diagnosticului de SOP în acest caz este de 70% [210].
Laparoscopia se încadreaz în investigaiile invazive, care necesit utilaj special i
specialiti bine pregtii, ceea ce limiteaz aplicarea acesteia pe larg în practic.
Tabloul macroscopic al SOP în timpul interveniei laparoscopice prezint anumite
particulariti. Ovarul este, de obicei, de form oval i de 1,5-2 ori mai mare decât dimensiunile
normale, de culoarea perlei, cu capsula neted, în legtur cu lipsa stigmelor de ovulaie.
Dimensiunile ovarelor sunt mrite simetric, bilateral, mai rar unilateral i asimetric. La un numr
nesemnificativ de paciente dimensiunile ovarelor nu depesc norma [49, 53].
Ovarele polichistice, comparativ cu cele normale, au o densitate mai mare.Tunica
albugineea este de 8-15 ori mai groas, ca rezultat al excesului de androgeni i moartea
aparatului folicular ca urmare a modificrilor distrofice. Grosimea capsulei poate atinge 500-600
nm. Exist date despre o corelaie dintre gradul de manifestare a hiperandrogeniei i grosimea
tunicii albugineea în SOP. Sub aceasta persist o mas enorm de foliculi atreziai chistic,
persisteni. Foliculii atreziai se caracterizeaz prin hiperplazia esuturilor tecale care, dup
prerea majoritii autorilor, reprezint unul dintre criteriile distinctive ale SOP [26, 31, 33].
În procesul de atrezie chistic, epiteliul folicular degenereaz i, ca rezultat, majoritatea
acestor foliculi sunt lipsii de stratul granulos [49, 115].
Certitudinea semnelor morfologice apreciate în timpul interveniei laparoscopice permit
stabilirea, cu cea mai înalt precizie, a diagnosticului de SOP.
Datele literaturii de specialitate atest semne laparoscopice absolute i relative
27
Tunica neted, fr stigme de ovulaie, fr desen vascular;
Prezena a 10 i mai multe chisturi atreziate (diametrul 0,1-1,2 cm);
Semne laparoscopice relative:
Dimensiuni bilateral mrite ale ovarelor;
Lipsa corpului galben;
Lipsa lichidului peritoneal liber.
Cea mai informativ i accesibil metod de diagnostic al SOP trebuie considerat
ultrasonografia organelor bazinului mic. Caracterul neinvaziv permite examinarea repetat i
realizarea unui monitoring a eficacitii terapiei curative [76 - 78, 80].
În viziunea mai multor autori, stabilirea diagnosticului de SOP cu ajutorul examenului
ecografic nu prezint nici o dificultate [85, 93, 103].
Pentru SOP este caracteristic mrirea simetric a ovarelor cu formarea modificrilor mici
chistice în stratul cortical i îngroarea semnificativ a tunicii albugineea [83].
Conform datelor prezentate de S.Took i coaut., volumul ovarelor în cazul SOP ajunge la
9,5-17,3 cm 3 (în medie cca 12,9 cm
3 ), ceea ce întrece cu mult norma (3-8 cm
3 ) [168, 213].
S. Took i coaut., la 73% [213], J. Adams i coaut., [67] la 92% dintre pacientele cu SOP
au observat în ovare pân la 10 chisturi mici cu diametrul de 2-8 mm, repartizate de obicei la
periferie, un volum ridicat al stromei ovariene i o cretere a volumului acestora [51].
, .. i coaut., au folosit cu succes metoda ultrasonografic pentru aprecierea
eficacitii tratamentului hormonal în SOP [25]. În toate cazurile de tratament cu succes, ovarele
s-au micorat în dimensiuni i s-a redus numrul de chisturi vizualizate.
Dup cum rezult din majoritatea studiilor, pentru diagnosticul de SOP este obligatorie
prezena în ovare a minimum 10 chisturi ecogen-negative cu diametrul de 8-10 mm, repartizate
la periferie [27, 38] care la ultrasonografie se prezint.
Conform conceptului actual, un parametru ecografic important pentru SOP îl reprezint
lipsa unui folicul dominant în urma unui control dinamic asupra strii ovarelor [81, 82].
Unii autori sunt destul de critici vizavi de importana USG în diagnosticul SOP. Unele
studii confirm faptul c la 30% dintre pacientele cu aceast patologie nu s-au descoperit
modificri în dimensiunile i structura ovarelor [103]. La pacientele cu dimensiuni mrite ale
ovarelor, vizualizarea chisturilor mici s-a constatat doar în 40% din cazuri.
28
Exist, de asemenea, dovezi c examinarea ecografic a ovarelor nu este necesar pentru
diagnosticarea SOP, deoarece nu are suficient valoare demonstrativ în lipsa altor criterii
clinico-biochimice [108, 215].
Pentru aprecierea frecvenei acestei patologii, .. i coaut. propun nu doar
diagnosticul în baza examenului ecografic, dar i a indicelui utero-ovarian care prezint raportul
volumului mediu al ambelor ovare la grosimea uterului [34, 159].
În urma cercetrilor s-a stabilit c dac indicele utero-ovarian depete 3,5, atunci în 91%
din cazuri se poate stabili diagnosticul de SOP, iar valorile acestui indice mai mici de 3,5, în
85% din cazuri indic prezena ovarelor de dimensiuni normale. Sigurana diagnosticului de SOP
în baza indicelui utero-ovarian este de 88%.
Unul dintre criteriile ecografice de baz în SOP este un volum ovarian mrit, care se
apreciaz dup o formul standard:
V= 0,5236 x L x W x T, (1.1)
unde: L – lungimea, W – diametrul anteroposterior; T– dimensiunile oblice ale ovarului.
Rezultatele cercetrilor mai multor autori au artat c în normvolumul unui ovar poate
varia de la 4 cm 3
pân la 13 cm 3
[34].
În 2003, un grup de cercettori, care au studiat aspectul diagnosticului SOP, au ajuns la
concluzia c pragul volumului ovarian ar trebui s fie de 10 cm 3 .
În diagnosticarea SOP este foarte important aprecierea structurii macro- i microscopice a
gonadelor. Unul dintre criteriile macroscopice de baz este mrirea bilateral (de 2-6 ori) a
ovarelor cu prezena numeroilor foliculi atreziai chistic. Suprafaa ovarelor este neted,
semnele ovulaiei lipsesc, capsula este îngroat, albicioas.
Tabloul histologic al SOP: scleroza capsulei ovarelor cu îngroarea de pân la 600 µm,
hiperplazia stromei ovarelor; atrezia chistic a foliculilor; hiperplazia (uneori cu luteinizare) a
celulelor tunicii interne a foliculilor.
Astfel, SOP continu s prezinte o problem de diagnostic din cauza lipsei unei metode
universale de diagnostic. Tabloul clinic al acestei patologii indic la necesitatea unui complex de
investigaii. Anovulaia i hiperandrogenia pot fi confirmate prin examinri hormonale.
Examenul ultrasonografic este o metod neinvaziv, înalt informativ, care poate fi considerat
metod standard de diagnostic a SOP [108].
29
1.4. Tratamentul conservativ al sindromului ovarelor polichistice
Cauza de baz a infertilitii în SOP, ca i în alte forme ale infertilitii endocrine la femei,
este anovulaia, mecanismele creia sunt descrise în capitolul de etiopatogenez.
Veriga principal în tratamentul anovulaiei are la baz restabilirea lanurilor deteriorate în
sistemul hipotalamo-hipofizar-ovarian, ca rezultat obinându-se creterea foliculilor, ovulaia
unui folicul dominant cu formarea ulterioar a unui corp galben integru.
În unele cazuri, restabilirea ciclurilor menstruale ovulatorii la pacientele cu SOP este
posibil prin indicarea unei terapii nespecifice: scderea masei corporale, utilizarea unor
preparate capabile s diminueze insulinorezistena i a unor preparate care acioneaz asupra
neuromediatorilor.
Modificri ale modului de via, precum dieta i exerciiul fizic, sunt considerate tratament
de prima linie pentru pacientele cu SOP, în special, obeze. La 30% dintre aceste paciente,
scderea în greutate s-a asociat cu restabilirea ciclurilor ovulatorii, îmbuntirea nivelului
glicemic i profilului lipidic [48].
Tratamentul farmacologic este rezervat pentru aa-numitele dereglri metabolice, hirsutism
i dereglri de ciclu menstrual. Preparatele medicamentoase utilizate în acest scop sunt COC,
Metformina, anti-androgenii, Spironolactona, Prednisolonul.
Conform datelor din literatura de specialitate, eficacitatea acestor metode nu este înalt,
doar 15% dintre ginecopate devin gravide, doar cele tinere, cu o anamnez a bolii neîndelungat
i care nu au administrat tratament anterior.
Tratamentul pacientelor infertile cu SOP prezint multe controverse. Dei s-au obinut
succese evidente în inducerea ovulaiei i survenirea sarcinii, restabilirea funciei reproductive
este posibil doar în 50% din cazuri [127, 150, 152].
Iniierea oricrui tratament trebuie anticipat de consilierea preconcepional care ar trebui
s aib drept scop modificarea modului de via, în special reducerea masei corporale,
abandonul fumatului i alcoolului.
Tratamentulde prima linie pentru inducerea ovulaiei rmâne Clomifen Citratul.
K. Harrison i coaut., (1991) susin cu fermitate: Clomifen Citratul joac un rol important
în tratamentul anovulaiei determinat de disfuncia hipotalamic i hipofizar, este unul dintre
preparatele eficiente i inofensive, frecvent indicat incorect i pentru o perioad îndelungat
[152].
Colegiul American al Obstetricienilor i Ginecologilor (ACOG) i Societatea
Obstetricienilor i Ginecologilor din Canada (SOGC) recomand CC în calitate de tratament de
30
prima linie în stimularea ovulaiei [219].
Tratament de linia a doua în anovulaie, în caz de eec al CC, este administrarea de
gonadotropine exogene sau intervenia laparoscopic ovarian.
Administrarea gonadotropinelor exogene este asociat cu anse sporite de sarcin multipl
i dezvoltarea sindromului de hiperstimulare ovarian.
Drillingul ovarian laparoscopic este eficient la 50% dintre paciente, în astfel de
circumstane fiind necesar tratamentul medicamentos suplimentar.
Tratament de linia a treia, recomandat în anovulaie, este FIV.
Clomifen Citratul. Conform datelor din literatura de specialitate, majoritatea sarcinilor
survenite prin terapia cu CC apar în primele 6 cicluri ovulatorii, la atingerea dozei de CC de 100
mg/zi, mai rar de 150 mg/zi [4, 25, 34].
Dei este utilizat pe scar larg, în ultimii ani apare tot mai frecvent noiunea de Clomifen
Citrat-rezisten, fenomen atestat la cca 30% dintre paciente.
Mai muli cercettori au stabilit un ir de parametri în baza crora poate fi prognozat
Clomifen Citrat-rezistena: vârsta, IMC, nivelul estrogenilor, dimensiunile ovarelor. A fost
elaborat i o scal special de msurare, luând în considerare parametrii de screening: indicele
androgenilor liberi, calculat dup formula: Tx100/SSG; IMC, volumul mediu ovarian i tipul de
dereglare a ciclului menstrual (oligo-/ sau amenoreea) [38].
. . . (2002), în grupul pacientelor Clomifen Citrat-rezistente a inclus
atât paciente care nu au reacionat la administrarea preparatului, cât i pacientele care au
reacionat la administrarea CC i la care, ca rezultat, a survenit sarcina [28]. Autorul a ajuns la
concluzia c Clomifen Citrat-rezistena poate surveni din start, la o grup anumit de paciente,
sau se dezvolt în timp i în funcie de vârsta pacientei.
Inhibitorii aromatazei au fost sugerai ca alternativ la tratamentul cu Clomifen Citrat,
deoarece discrepana dintre ovulaie i rata survenirii sarcinii cu Clomifen Citrat a fost atribuit
efectului su antiestrogenic [141]. Inhibitorii aromatazei, spre deosebire de CC, nu epuizeaz
receptorii estradiolului i nu au efect periferic antiestrogen asupra endometrului [143].
Letrozolul, cel mai utilizat preparat din grupul inhibitorilor aromatazei, i-a demonstrat
eficacitatea în inducerea ovulaiei i survenirea sarcinii la pacientele cu SOP, cicluri anovulatorii
i rspuns inadecvat la aciunea Clomifen Citratului, i îmbuntirea rspunsului ovarian la FSH
[170].
La compararea ambelor grupe de paciente (tratate cu CC i cu inhibitori ai aromatazei) s-a
constatat c rata survenirii sarcinii cu Letrozol este de 27,5% versus 19,1% la administrarea de CC.
31
Unii autori menioneaz un numr mai mic de foliculi dominani, lipsa sindromului de
hiperstimulare ovarian i sarcina multipl, o grosime a endometrului mai mare la administrarea
inhibitorilor aromatazei comparativ cu Clomifen Citratul [170].
Metformina. Una dintre cauzele anovulaiei asociat cu SOP este insulinorezistena i
hiperinsulinemia [142, 151, 172, 187]. Metformina are impact asupra insulinei, mioreaz
nivelul total i liber al androgenilor, cu îmbuntirea semnelor clinice de hiperandrogenism i
sensibilitate insulinic, reduce greutatea corporal,restabilete ciclurile menstruale regulate.
Conform datelor literaturii de specialitate, Metformina a restabilit ovulaia la 78-96% dintre
paciente [184, 194].
solitar sau în combinaie cu Clomifen Citratul sau cu gonadotropinepentru inducerea ovulaiei la
pacientele cu SOP hiperinsulinemic [219].
Nu este clar dac Metformina, care are i aciune de diminuare direct a androgenilor din
ovar, va fi de ajutor tuturor pacientelor cu SOP care doresc s procreeze. Inducerea ovulaiei cu
CC, singular sau în asociere cu Metformina, contribuie la diminuarea hirsutismului la pacientele
hirsutice infertile cu SOP. Nu este demonstrat înc tiinific dac Metformina contribuie la
diminuarea ratei avorturilor spontane, frecvent asociate cu SOP.
Terapia cu gonadotropine este, de obicei, urmtorul pas de stimulare a ovulaiei în caz de
eec cu Clomifen Citrat (la folosirea CC în doz de pân la 150 mg timp de 4–6 cicluri i lipsa
sarcinii).Complicaiile de baz ale terapiei cu gonadotropine sunt sindromul de hiperstimulare
ovarian i sarcina multipl, determinat de dezvoltarea multipl a foliculilor.
Un studiu efectuat de Hamilton–Fairley & Franks a raportat o rat a sarcinilor multiple de
15-20% i a sindromuluide hiperstimulare ovarian sever de 4,6% post-terapie cu
gonadotropine [150].
Pentru a reduce rata complicaiilor ca urmare a dezvoltrii multiple a foliculilor a fost
elaborat Protocolul cu doze mici de FSH [71, 151, 200]. Principiul acestui protocol const în
iniierea tratamentului cu doze minimale de gonadotropine timp de 14 zile, cu creterea treptat a
acestora la necesitate, la interval de cel puin 7 zile, pân la iniierea dezvoltrii foliculilor [200].
Aceast metod de tratament cu gonadotropine are drept scop asigurarea dezvoltrii unui singur
folicul dominant în schimbul unui numr mare de foliculi, astfel evitându-se complicaiiprecum
sindromul de hiperstimulare ovarian i sarcin multipl.
Capacitatea agonitilor Gn-RH de a supresa concentraia LH înainte i în timpul stimulaiei
ovariene le-a asigurat un loc indiscutabil în protocoalele de FIV. Unii savani au raportat, de
32
asemenea, survenirea unui numr mai mare de sarcini, o calitate mai bun a oocitelor i o rat
mai redus a avorturilor spontane [200]. Teoretic, prin supresia concentraiilor de LH, agonitii
Gn-RH ar trebui s exclud luteinizarea precoce i s micoreze rata avorturilor spontane [88].
Agonitii Gn-RH nu au devenit tratamentul standard al inducerii ovulaiei în SOP dei s-a
înregistrat o rat înalt a sarcinilor i o rat mai mic a avorturilor spontane la pacientele care au
combinat agonitii cu gonadotropinele, când concentraiile LH erau înalte [200]. Exist o serie de
motive care cauzeaz acest anacronism. Tratamentul cu agoniti Gn-RH i doze mici de
gonadotropine este de durat, necesit mai multe gonadotropine pentru a atinge ovulaia, are o
prevalen mai mare de dezvoltare a foliculilor multipli i, drept consecin, o rat mai mare a
sindromului de hiperstimulare ovarian i sarcin multipl.
Antagonitii au unele avantaje fa de agoniti i pot fi utilizai în tratamentul SOP
anovulator. În primul rând, antagonitii acioneaz dup mecanismul de selectare competitiv
ceea ce permite o modelare a gradului de supresie hormonal prin ajustarea dozei. Ulterior ei
inhib eliberarea de gonadotropine în câteva ore. În comparaie cu ciclurile de tratament cu
agoniti, antagonitii ar oferi avantajul teoretic al unui ciclu de tratament mai scurt, promit o rat
de concepere mai înalt i mai puine avorturi spontane, reduc cantitatea de gonadotropine
necesar i mresc incidena ovulaiei monofoliculare, cu o reducere a prevalenei sindromului
de hiperstimulare ovarian i a sarcinii multiple.
Alte preparate.Anti-androgenii, precum Spironolactona, sunt eficiente înhirsutism. Astfel,
Spironolactona în doz de 50-100 mg de 2 ori pe zi, este un tratament primar eficient în
hirsutism. Din cauza unui potenial efect teratogenic, pacientele solicit altpreparat anti-
androgenic, de obicei COC. Reaciile adverse ale Spironolactonei includ disconfort
gastrointestinal i dereglri de ciclu menstrual.
1.5. Tratamentul chirurgical în sindromul ovarelor polichistice
Eficiena metodelor contemporane de tratament chirurgical pentru inducerea ovulaiei la
pacientele Clomifen Citrat-rezistente a fost demonstrat de rezultatele monitorizrii post-
operatorii îndelungate a acestor paciente.
Tratamentul chirurgical al infertilitii la pacientele cu SOP are o istorie îndelungat,
caracterizat prin perioade de optimism i dezamgiri. Analiza datelor tratamentului chirurgical
în SOP arat o eficacitate înalt: restabilirea ciclului menstrual la 50-90% dintre paciente [90,
91, 134, 135].
Istoria SOP este legat de numele a doi cercettori, Stein i Leventhal, care primii au
33
descris aceast patologie i au presupus eficacitatea rezeciei cuneiforme a ovarelor în
tratamentul acesteia [206].
Rezecia cuneiform prin laparotomie necesit înlturarea a 75% din fiecare ovar i,
frecvent, are drept consecin dezvoltarea unui proces aderenial extins în bazinul mic [56, 75].
Aceast tip de intervenie implic i un rspuns major din partea sistemului simpato-adrenal, ceea
ce duce la micorarea rezervelor naturale ale organismuluicare, ulterior, influeneaz i
fertilitatea feminin. Din cauza procesului aderenial pronunat post-intervenie, în 1970 rezecia
cuneiform prin laparotomie a devenit mai puin popular, clinicienii dând preferin terapiei
medicamentoase pentru inducerea ovulaiei.
La moment, alternativ în caz de acces minimala terapia cu gonadotropine a pacientelor
Clomifen Citrat-rezistente, este laparoscopia chirurgical [20, 24]. Pe lâng excluderea celorlalte
cauze de infertilitate, aceasta asigur micorarea riscului survenirii sarcinii multiple,
hiperstimulrii ovariene i nu necesit un monitoring ultrasonografic strict.
Analiza eficacitii tratamentului chirurgical în SOP a artat c rezultate pozitive se obin
doar la un anumit grup de paciente. Astfel a fost stabilit o anumit categorie de pacientecrorale
este indicat tratamentul chirurgical.
volumul ovarelor mai mare de 10 cm 3 ;
mrirea volumului stromei ovariene;
repartizarea foliculilor de tipul irag de mrgele;
nivelul ridicat al LH i/ sau androgenilor (Cohen J., 2000; Homburg R., 2001).
Unii autori raporteaz aceste criterii la forma ovarian a SOP pentru care i este indicat
tratamentul chirurgical [28].
Conform datelor din literatura de specialitate, dup tratamentul chirurgicalciclul menstrual
se restabilete la 50-95% dintre paciente, iar sarcina survine la 20-50% [38].
Noile metode laparoscopice de tratament în SOP cu implicare minimal câtig teren în
faa tratamentului hormonal [112]. Prin metoda laparoscopic este posibil rezecia cuneiform
a ovarelor, dar i distrugerea stromelor ovarelor cu ajutorulenergiei termice, electrice i laserului.
Prioritatea metodei laparoscopice în SOP este îmbinarea unei informaii maxime cu un
traumatism minim, micorarea probabilitii apariiei procesului aderenial în bazinul mic,
posibilitatea de a înltura simultan i alte cauze ale infertilitii, defect cosmetic minim post-
intervenie, durata spitalizrii redus [102].
De rând cu avantaje exist i o serie de neajunsuri ale tratamentului chirurgical: riscul
34
anestezic, posibilele complicaii în timpul implicrii chirurgicale, riscul formrii aderenelor i,
cel mai periculos, riscul afectrii aparatului folicular al ovarelor pân la castrare [112]. Astfel de
complicaii sunt destul de periculoase pentru funcia reproductiv a pacientei, iar uneori chiar
incoercibile.
Aplicarea în practica clinic a chirurgiei endoscopice a deschis noi perspective în
tratamentul SOP [112] prin elaborarea i aplicarea în practic a diferitor modaliti de intervenii
la nivel de ovar: rezecie cuneiform, rezecie cuneiform asociat cu omento-ovariopexie pentru
îmbuntirea circulaiei poriunii ovariene restante, decorticare parial sau total a ovarelor,
cauterizarea ovarelor cu coagulator monopolar sau cu laser cu argon, diatermocoagularea,
endocoagularea laparoscopic a ovarelor, demedularea ovarelor etc. [33, 52].
Biopsia (rezecia) laparoscopic a ovarelor cu ajutorul foarfecelor atraumatice asigur
incizia unui sector ovarian (2 x 1,5 cm) cât mai departe de ligamentul proprio-ovari, având ca
rezultat micorarea ovarului pân la dimensiunile normale. Neajunsul foarfecelor atraumatice
este lipsa proprietilor hemostatice, de aceea locul secionrii este coagulat cu electrod
monopolar punctiform sau cu foarfece bipolar, care afecteaz aparatul folicular.
Biopsia laparoscopic multipl are la baz acelai principiu ca i rezecia, doar c
bioptatele se colecteaz în 8-10 puncte cu foarfecele biopsic, iar dimensiunile bioptatului sunt de
0,5 x 0,5 cm. Unii autori propun suplinirea rezeciei cuneiforme a ovarelor cu omento-ovario
pexia, dup care se constat instalarea unei funcii ovariene stabile (pân la 5-7 ani), fapt care
indic efectul prolongat al acestei metode de tratament chirurgical [22].
. . i coaut., (2000) au efectuat un studiu în urma cruia au stabilit c
realizarea laparoscopiei chirurgicale prin diatermocuagulare în SOP asigur cea mai mare rat a
restabilirii ciclurilor menstruale i funciei ovulatorii, cu cea mai mic rat a recidivelor ciclurilor
anovulatorii (20,1%) i cu cea mai mare rat a survenirii sarcinii (72,6%) [36].
Demedularea ovarelor const în înlturarea poriunii de mijloc a ovarelor cu coagularea
ulterioar a parenchimului prin intermediul trocarului introdus. Substratteoretic pentru acest tip
de intervenie a servit afirmaia c anume esutul medular al ovarului este sursa excesului de
androgeni. În una dintre lucrrile sale . . menioneaz c în caz de demedulare
afectarea aparatului folicular al ovarului este minim, iar funcia fertil se restabilete la 94,6%
dintre paciente [28].
Rezecia cuneiform laparoscopic a ovarelor se poate realiza nu doar prin metoda descris
mai sus, dar i prin intermediul foarfecelui electric cu hemostaz simultan. Efectul hemostatic
se datoreazcoagulrii proteinelor din vasele sanguine i limfatice ale esutului
35
ovarian,intervenia devenind mai accesibil întrucât nu este necesar de a schimba instrumentele,
iar hemoragia este minimal.
Electrocauterizarea monopolar a ovarului are la baz un principiu identic cu cel al
diatermocauterizrii [22, 81, 125, 135-136, 138, 153]. În conformitate cu datele din literatura de
specialitate [40], obinute în urma unei analize retrospective a electrocauterizrii laparoscopice
monopolare i a rezeciei cuneiforme a ovarelor prin laparotomie, s-a constatat instalarea, în
ambele cazuri, a ciclului menstrual bifazic pe o durat de 6 ani [139]. Printre complicaiile
electrocauterizrii monopolare se numr: arsurile pielii, intestinului, cilor urinare, lezarea
vaselor magistrale [46, 47].
În cazul coagulrii bipolare, electrodul activ este apropiat de cel pasiv, prin instalarea celui
de-al doilea în a doua bran a instrumentului. Astfel se micoreaz distana dintre electrozi i se
asigur trecerea curentului doar în limita branelor, nu i prin organismul pacientului, ceea ce
micoreaz riscul complicaiilor. Principial aceast metod nu difer de diatermocauterizarea
monopolar a ovarelor, cu excepia instrumentului utilizat.
Cauterizarea ovarelor prin intermediul laserului a fost propus de J. Daniell în 1989, dar
nici el i nici urmaii si nu au obinut avantaje veridice fa de alte metode [104]. Exist studii
care au comparat cauterizarea laser mono- i bipolar a ovarelor în SOP dup tratament
ineficient cu Clomifen Citrat i gonadotropine. Rezultatele au fost, practic, similare.
În interveniile laser se folosesc laser cu argon, CO2, Nd: YAG i Ho: YAG [58, 188].
Prioritatea maxim a acestei metode const în utilizarea instrumentelor la distan, cu aplicarea
eficient în cazul procesului aderenial pronunat, asigurând înlturarea uneia dintre cauzele
infertilitii [52].
Aadar, utilizarea energiei laser în tratamentul chirurgical al SOP este posibil în
urmtoarele variante:
În literaturaeuropean i american de specialitate aplicarea metodei laser, diatermo-
coagularea cu electrod mono- sau bipolar, este numitdrilling, iar în literatura rus cauterizare.
În vaporizare are loc iradierea îndelungat a esuturilor pân laevaporarea lor [59, 62, 64] .
La moment este introdus în practic laser cauterizarea transvaginal a ovarelor sub ghidaj
USG care are ca prioritate mini-traumatismul i lipsa total a defectelor cosmetice pe peretele
abdominal. Intervenia const în puncia fornexului posterior cu perforarea ulterioar a capsulei
ovariene în 8-15 puncte, timp de 3-5 secunde, la o adâncime de 5-9 mm, cu laserul Holmium:
36
YAG sub ghidaj USG [58]. Acest tip de intervenie asigur intangibilitatea esutului adiacent,
metoda fiind considerat mini-traumatic i uor realizabil. În perioada post-operatorie se atest
creterea i maturizarea foliculului dominant [71].
S. Campo (1998) a efectuat un studiu pe un lot semnificativ de paciente cu SOP, supuse
diferitor metode de tratament chirurgical. Indiferent de metoda i energia utilizat, rezultatele au fost
similare: restabilirea ovulaiei a avut la 79% dintre paciente, iar instalarea sarcinii la 76%[102].
Aadar, impactul tratamentului chirurgical prin drilling ovarian este incontestabil [24, 26,
30, 54, 57].
Analiza datelor din literatur [49, 50, 51] indic avantajele acestei proceduri – o prevalen
înalt a ovulaiei monofoliculare i, respectiv, reducerea considerabil a ratei sarcinilor multiple
comparativ cu terapia cu gonadotropine.
Posibilul avantaj al DOL este reducerea ratei avorturilor spontane [23]. Deoarece DOL este
mai puin invaziv i cauzeaz mai puine adeziuni pelvine decât rezecia cuneiform a ovarelor,
rezultatele sunt mai bune decât cele ateptate.
Tratamentul chirurgical laparoscopic reprezint o terapie util pentru pacientele cu SOP
anovulator care nu au rspuns tratamentului de prima linie cu CC, cu hipersecreie de LH, care
nu-i permit o monitorizare strict i utilizarea gonadotropinelor [24, 30].
Astfel, laparoscopia chirurgical reprezint standardul de aur în diagnosticul i tratamentul
infertilitii, iar în SOP este una dintre metodele cele mai accesibile, care asigur reducerea
riscurilor de sarcin multipl i hiperstimulare ovarian [30].
1.6.Hormonul anti-Mullerian – marker al rezervei ovariene
Hormonul anti-Mullerian (AMH), numit i substana anti-Mullerian sau factorul anti-
Mullerian, reprezint unul dintre cei mai importani markeri ai sistemului reproductiv feminin
remarcat în ultimii ani. Aprecierea acestui hormon ovarian nesteroidian a permis studierea mai
multor procese profunde de cretere i dezvoltare a foliculilor i elucidarea mai multor probleme
ce in de patogenezabolilor ginecologice. În literatura de specialitate naional nu exist
informaii despre studii efectuate asupra activitii i importanei AMH.
AMH reprezint un dimer al glicoproteinei care contribuie la transformarea factorului β de
cretere, iar în reglarea funciei ovariene particip împreun cu inhibinele A i B [99], care nu
sunt un parametru cert de apreciere a rezervei ovariene.
O perioad îndelungat funcia AMH în organismul feminin era necunoscut, fiind bine
cunoscut îns rolul su în diferenierea sexual masculin. AMH este secretat, începând cu
perioada antenatal i terminând cu menopauza,de ctre celulele granuloase ale foliculilor în
37
cretere, de la stadiul preantralpân la cel antral al foliculilor de 6-8 mm, la toate etapele de
foliculogenez. Secreia este iniiat de recrutarea foliculilor primordiali, iar nivelul maxim se
atinge în foliculii preantrali. Dup ce foliculii ating dimensiunide 8 mm i mai mult, nivelul
AMH scade considerabil i crete activitatea aromatazei i, corespunztor, crete producerea de
estradiol. Exist o interconexiune clar între producerea foliculului dominant de ctre granuloz,
estradiol i AMH [84, 107]. De asemenea s-a stabilit c foliculii dominani i cei atreziai conin
o cantitate sczut de AMH [86].
Rolul funcional al AMH în faza folicular timpurie a ciclului menstrual a fost determinat
prin testarea genei AMH (AMHKO) [143]. În lipsa AMH, foliculii primordiali sunt recrutai mai
rapid, ceea ce duce la creterea lor mai accelerat, pân la epuizarea rezervei foliculare primare
la o vârst fraged. Aadar,AMHare un efect inhibitor asupra recrutrii timpurii a foliculilor,
prevenind intrarea foliculilor primordiali în rezerva ovarian i, respectiv, epuizarea prematur a
oocitelor/ foliculilor [144]. Astfel, AMH are o importan clinic enorm, singurul impediment
fiind heterogenitatea sa molecular care, la moment, nu este elucidat.
Nivelul AMH pe parcursul ciclului menstrual rmâne stabil i nu depinde semnificativ de
valorile hormonilor gonadotropi, steroizi i inhibinelor [132]. Testarea AMH în orice zi a ciclului
menstrual permite obinerea unei informaii depline i certe despre starea rezervei ovariene [87].
În cadrul studiilor din domeniu s-au examinat minuios valorile AMH în perioada unui ciclu
menstrual i s-a constatat meninerea acestuia la aceleai valori pe tot parcursul acestei perioade
[87].
Noi