Oriol Puig Sant Josep 2015 Hospital de Bellvitge joint IAEA, EANM, and SNMMI oractical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. J. J. Zaknum

Oriol PuigSant Josep 2015

Hospital de Bellvitge

*

*

*Protocol de tractament

*Resultats (Estudi ERASMUS MC)

*Experiència pròpia*Estudi NETTER-1 (H. de Bellvitge)

*Experiència Rigshospitalet

*90Y-Dotatoc

*Conclusions

*Controvèrsies

*

* 90’s: Altes dosis 111In-Octreotid (> 1.5 Ci)*Emissió Auger i de conversió electrònica

*Dubtosa eficàcia

*Elevada taxa de SMD

*95’s: 90Y-DOTATOC

*2000’s: DOTATATE (90Y i 177Lu)

** Indicacions

*TNE metastàsics o inoperables

*Expressió de SSTR2

*Ben diferenciats (NET grade 1 o 2)

*Contraindicacions*Embaraç / lactància

*Malaltia concomitant severa

*Compromís renal o medul·lar.

The joint IAEA, EANM, and SNMMI oractical guidance on peptide receptor radionuclide therapy(PRRNT) in neuroendocrine tumours.J. J. Zaknum et. al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2013) 40:800-816

Lutetium DOTATATE whole body scans: A novel approach for evaluation of neuroendocrinetumors. N. Singh et. al. Indian Journal of Nuclear Medicine. (2009) 26 (3):135

** Protecció renal

*Administració EV d’aminoàcids* Reducció de la dosi renal absorbida

* 9-53% Si administració simultània

* Disminució de la dosi renal si administració prolongada.

* 30-60 minuts abans de l’inici del tractament

* Mínim 4h post-finalització del tractament

* Prevenció de nàusees i vòmits amb antiemètics i corticoids


** Retirada d’anàlegs de la ST

*Possible competència amb SSTR

*Si LAR/Depot 4-6 setmanes abans

*Si curta durada, 24h abans


Retirada LAR 1 mes abans Substitució per anàlegs de curta durada

*

*150-200mCi (5.5-7.4 GBq) / tractament

*3-5 dosis

* Interval de 6-12 setmanes


* Dosi*Basada en estudis dosimètrics

*Dosis fixes (modificables)

*Rigshospitalet

*


A A

177Lu

SF SF

t=0t-30’ T+4h

CorticoidsAntiemètic

t-60’ t+30’

A A

177Lu

SF

SF

t=0t-30’AA

SF

*Rigshospitalet

A A

177Lu

SF

SF

t=0t-30’ AA

177Lu SF

*Rigshospitalet

A A

177Lu

SF

SF

t=0t-30’ AA

177Lu SF

*Rigshospitalet

*

*Activitat en ronyons, fetge, melsa, pituitaria, tiroides i alsTNE.

*Aclarament plasmàtic* 75% (5 min)* 90% (25 min)* Menys del 1% :2-7 dies

*70% de la dosis en orina a les 24 horas

Treatment with 177Lu-DOTATOC of Patients with Relapse of Neuroendocrine Tumors After Treatmentwith 90Y-DOTATOC. Forrer et. al. J. Nucl. Med (2005) 46 (8):1310-1316

*

** Efectes indesitjats

*Aguts:* Nàusies i/o vòmits (AA)

* Exacervació clínica

*Crònics* Toxicitat renal

* Toxicilat medul·lar


STOP AA, AntiemèticsSomatostatina ràpida

**Mesures de radioprotecció

* Intrahospitalàries* Distància / Barrera / Temps

* Aïllament 8h aprox

* Recollida selectiva d’orina

* Alta si TE 1m< 40mSv/h

*Domiciliàries* Distància / Barrera / Temps

* Hidratació abundant

* Doble descàrrega de la cisterna WC

* Higiene

* Evitar embaràs 6 mesos The joint IAEA, EANM, and SNMMI oractical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. J. J. Zaknum et. al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2013) 40:800-816

*

Treatment With Radiolabeled Somatostatin Analog [177Lu-Dota, Tyr3]Octreotate: Toxicity, Efficacy and Survival. J. Kwekkeboom et. al. JCO (2008) 26 (13):2124-2130

N. De pacients

Resposta tumoral

RC RP RM Enf Est Enf Pro

310 5 (2%) 86 (28%) 51 (16%) 107 (35%) 61 (20%)

Resposta CompletaResposta ParcialResposta MínimaMalaltia EstableMalaltia Progresiva

*

N. Pacients Mediana (95% CI)Total Evalu. % Exclo. % Dies

(mesos)Lim InfDias (meses)

Lim supDias (Meses)

TTP 404 188 46.5 216 53.5 1164 (38.2)

994 (32.6)

1357 (44.5)

PFS 404 265 65.6 139 34.4 904 (29.0)

812 (26.6)

994 (32.6)

OS 404 186 46.0 218 54.0 1496 (49.0)

1375 (45.1)

1667 (54.7)

Treatment With Radiolabeled Somatostatin Analog [177Lu-Dota, Tyr3]Octreotate: Toxicity, Efficacy and SurvivalJ. Kwekkeboom et. al. JCO (2008) 26 (13):2124-2130

*N. pacients Median PFS(95% CI)

Tipo Tumoral

Total Eva.d % Excl % Dies (mesos)

Inf(mes)

SupDies (mes)

Global 404 265 65.6 139 34.4 904 (29.6)

812 (26.6) 994 (32.6)

Bronq 15 11 73.3 4 26.7 904 (29.6)

578 (19.0) 1103 (36.2)

Carcinoide 212 135 63.7 77 36.3 1034 (33.9)

892 (29.2) 1323 (43.4)

Gastrinoma 15 10 66.7 5 33.3 681 (22.3)

453 (14.9) 1274 (41.8)

Insulinoma 7 5 71.4 2 28.6 665 (21.8)

438 (14.4) -

NET 43 32 74.4 11 25.6 595 (19.5)

416 (13.6) 708 (23.2)

NET-Pancreas

103 65 63.1 38 36.9 916 (30.0)

767 (25.1) 1096 (35.9)

Other 9 7 77.8 2 22.2 561 (18.4)

402 (13.2) 994 (26.6)

Treatment With Radiolabeled Somatostatin Analog [177Lu-Dota, Tyr3]Octreotate: Toxicity, Efficacy andSurvivalJ. Kwekkeboom et. al. JCO (2008) 26 (13):2124-2130

*Tractament Tipus

tumorN. Pacients

PR PFS/OS Reference

STZ+ Doxorubicin+FU

pNET 84 39% PFS 18m OS 37m

Kouvaraki (2004)

Temozolomide pNET 53 34% PFS 14m OS 35m

Kulke (2009)

Temozolomide + Capecitabine

pNET 30 70% PFS 18m Strosberg (2010)

Everolimus pNET 207 5% 11m Yao (2011)

Sunitinib pNET 86 9% 11m Raymond (2011)

177Lu-DOTATATE midgut/pNET

310 30% pNET 44%

PFS 33m OS 46m

Kwekkeboom (2008)

Octreotide LAR midgut 85 -- 14.3 m Rinke A, 2009 PROMID Study

CAPTEM Capecitabine + Temozolomide

Well diff NETs

28 43% PFS >20m OS> 25.3m

Lance Fine R, Abstract ASCO 2014


**Milloria significativa en Index de Karnofsky i en 8 de 15

escales de EORTC*Diarrea*Dolor*Nàusses*Vómits*Augment de pes*Fatiga* Insomni*Emocional*Social


** Toxicitat renal

* Disminució del clearance renal del 3,8%/any(7,3%/any 90Y)

* Toxicitat medular* GIII o GIV a les 4-8 setmanes 3,6% (9,5% pacients)

(10-13% 90Y)

* Altres:* 6 crisis hormonal ( ingrés 48 h)* 3 hepatotoxicitat (m difuses) (1*)* 2 insuficiència renal (2*)* 5 sd. mielodisplàsic (3 anys) (2*)* 3 Leucosis mieloide aguda (7 anys)* 79 (12,8%) Toxicitat hematològica subaguda* 315 (61%) Pèrdua de cabell* 154 (25%) Nàusses i vòmits* 61 (10%) Dolor abdominal* Infertilitat temporal (6mesos)


*

*Estudi de fase III aleatoritzat, multicèntric, estratificat, de

comparador actiu i de grups paral·lels per a comparar el

tractament amb [177Lu-DOTA0-Tyr3]-acetat d’octreòtid

vs. octreòtid d’acció perllongada en pacients amb tumors

carcinoides de l’intestí mig irressecables, progressius i

positius per a receptors de somatostatina.

*

*Comparació del temps fins a la progressió (PFS)

* Tractament amb Lu-177- DOTATE (4 cicles) + Octreotid LAR 30 mg

/28 dias

* Octreotid LAR 60 mg /28 dias

*La progresió es basa en criteris RECIST 1.1. Evaluació

centralitzada.

**Centres participants : 35 UE 15 USA

*Nº de pacients prevists : 280

*Assignació aleatoritzada oberta

*Valors esperats (mediana “Progression Free Survival”)

* Octreòtide LAR: 14 mesos

* LuDOTATATE: 30 mesos

*Duració prevista del reclutament: Darrer pacient inclòs desembre 2014

*Seguiment a llarg termini

*Funció renal

*Funció medul·la òssia

*PFS

*Semestral fins als 5 anys

Pais Centros Abiertos Reclut Pacientes CI

Pacientes rand

Fallos de Screening Abandonos

AUSTRIA 2 0 0 0 0 0 0

BELGIUM 1 1 1 6 6 0 0

GERMANY 6 6 4 16 6 4 1

SPAIN 3 3 2 10 7 3 3

FRANCE 6 6 4 9 8 0 3

ITALY 9 8 5 16 9 6 1

PORTUGAL 2 2 2 2 1 1 0

UK 7 7 5 21 15 3 2

USA 15 14 13 128 80 28 5

TOTAL 51 47 36 208 132 45 15

Gener 2014

**LuDOTATATE :

*29.6 GBq (800 mCi) en 4 administracions de 7,4 GBq (200 mCi) a intervals de 8±1 setmanes

* Infusió concomitant d’Aminoàcids (AA)

*Antiemètics a l’inici de la infusió dels AA

*Graniseton 3 mg

*Ondansetron 8 mg

*Tropiserton 5 mg

*Octreòtide LAR 30mg el dia següent al tractament amb LuDOTATATE i cada cada 4 setmanes després del 4rt cicle

*Braç comparador: 60mg Octreòtide LAR i.m. cada 4 setmanes

**5 pacients

*2 LuDOTATATE*3 Sandostatin LAR 60

*7 infusions de LuDOTATATE*Nàusees i Vòmits 7/7. (Ondansetron 8 mg)* Infusió AA més lenta (400 ml/hora vs 500 ml/hora)*Mètode fleboinfusió. (>98% dosis administrada)

* Bona tolerància (no síndrome carcinoide/flushing)

*Recol·lecció orina (8-10 hores)*Alta 8-10 hores. TE 1 metro < 20 mSv/hora (criteri “alta”: < 40 mSv/h)*Estudio gammagràfic possible (recomanat)

*

*Center of Excellence by ENETS.

*Fins al 2013: 315 tractaments en 100 pacients

*2014: 150 tractaments (4/setmana)

*Novembre ‘13 – Gener ‘14: 20 tractaments*2 Meningiomes - PR

*0 Flushing / Síndrome hormonal

*0 Nàusees o vòmits

*Resposta al tractament similar a la literatura

*90Y Dotatoc 177Lu-Dotatate

Energia d’emissió 2.27MeV 0.5MeV

Penetració a teixits tous 12mm 2mm

T1/2 64h 6.7D

Tipus d’emissió 100% beta 84% beta, 16% gamma

Dosimetria Complicada Fàcil (16% gamma)

Indicació Lesions grans? Lesions petites?

Toxicitat renal (5a) 7.3% 3.8%

Toxicitat medul·lar (5a) 10-13% 2-3%

*

*75-120mCi (2.8-4.4 GBq) / tractament

*2-4 dosis

* Interval de 6-12 setmanes

*Resta sense canvis significatius respecte 177Lu

* Dosi*Basada en estudis dosimètrics

*Dosis fixes (modificables)

Lutetium-Labelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours.Eur J Nucl Med Mol Imaging (2012) 39 (suppl 1):S103-S112

*

Clinical results of radionuclide therapy of neuroendocrine tumours with 90Y-DOTATATE and tandem 90Y/177Lu-DOTATATE: which is a better therapy option? Kunikowska et. al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2011) 38:1788–1797

n=50

**Protocol de “fàcil” implementació

*Resultats prometedors*Resposta simptomàtica

*Disminució del volum tumoral (50%)

*Allargament del PFS i del OS

*2-4% resposta completa

*EEII pocs i lleus

*Necessitat de nous estudis per a acotar-ne l’ús

**Quin és el millor moment per a realitzar el tractament?

*Pre-IQ? (reducció de volum en tumors no operables)*Post-IQ?*Early stage?*En malaltia estable?*Només si progressió?

*Quina és la intenció terapèutica del PRRNT?*Allargar PFS? OS?*Curatiu?

*90Y? 177Lu? Còctel?

*Concomitant a QT? 5FU/Capacitabina?

*

Documents

Oriol Puig Sant Josep 2015 Hospital de Bellvitge joint IAEA, EANM, and SNMMI oractical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. J. J. Zaknum