Orticaria

N. Balato

…eruzione più o meno diffusa e monomorfa di pomfi e cioè di rilievi solidi, circoscritti, fugaci, subentranti, che si risolvono con completa restitutio adintegrum, dovuti ad un edema circoscritto del derma superficiale..

ORTICARIA

• Edema• Infiltrato perivascolare

- Neutrofili – eosinofili- Linfociti T-helper - macrofagi

CLASSIFICAZIONE DELL’ORTICARIA

Orticaria spontanea Orticaria fisica Altre forme

di orticaria

Orticaria acutaOrticaria cronica

Orticaria da freddoOrticaria ritardata

da pressioneOrticaria da calore

Orticaria solareOrticaria factitia/

orticaria dermograficaOrticaria/angioedema

da vibrazione

Orticaria acquagenicaOrticaria colinergicaOrticaria da contattoAnafilassi/orticaria da esercizio fisico

EAACI/GA²LEN/EDF del 2005EAACI = European Academy of Allergology and Clinical Immunology.EDF = European Dermatology Forum.

- 1. Joint Initiative of EAACI Dermatology Section and GA2LEN. 2nd International Consensus Meeting on Urticaria. Urticaria 2004; 2. Zuberbier et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:123;

3. O'Donnell et al. Br J Dermatol. 1997;136:197; 4. Zuberbier et al. Allergy. 2005. In press.

orticaria angioedemaPomfo Edema circoscritto

Tutta la cute Volto, estremità, genitali

Roseo-porcellanaceo = alla cute normale

Prurito intenso Assenza di prurito

Derma superficiale Derma profondo - ipoderma

ANGIOEDEMA

ANGIOEDEMA

CAUSE DI ORTICARIA ACUTA• Medicamenti

– Penicillina– ASA

• Enzimi• Cefalosporine , sulfamidici• Ac. Paraminosalicilico isoniazide• Barbiturici• Meprobamato• Carbamazepina

• Estratti allergenici• Derivati ematici• Ormoni (insulina ACTH)• PROTEINE ETEROLOGHE

(antisieri – vaccini)• Vitamine (Tiamina –

riboflavina)• Inalanti polline, profumi, polveri

• Alimenti- Animali: pesce, crostacei,

formaggi, alcune carni - Frutta: fragole noci, ribes, agrumi,

kiwi- Verdura: arachidi, fagioli, piselli,

pomodori, sedano- Altri: cacao, cioccolato. chinino.

vino, spezie• Antigeni di insetti: tossine di

api, vespe o calabroni, dopo la sensibilizzazione

• Infezioni – Infestazioni: mononucleosi infettiva –epatite B, altre infezioni acute, parassiti intestinali, scabbia

FARMACI

• 70% di tutte le orticarie acute

• Causa principale di shock anafilattico

• Orticaria da contatto• Orticaria dermografica

Farmaci• ASA e FANS rappresentano circa il 90% dei

farmaci responsabili di orticaria• Nel 20-40% dei pz con OC ( non dovuta

all’assunzione di ASA) l’ASA può provocare una riacutizzazione del quadro clinico

• Cross-reazione in 15-20% dei pz intolleranti all’ASA con additivi alimentari (coloranti come la tartrazina, conservanti) e alimenti ( piselli, banane, mele, uva ,vino, birra)

La gran parte delle orticarie da farmaci od alimenti sono forme acute nelle quali è spesso possibile svelare una correlazione temporale tra l’esposizione all’agente causale e l’insorgenza della dermatosi

Orticaria da farmaci

• Dopo l’esantema maculo-papulare èla seconda eruzione da farmaci piùfrequente

• Frequente negli anziani• Più comune nei Paesi industrializzati

Greaves,2002

IL 90% DELLE ORTICARIE DA

FARMACI HA PATOGENESI

EXTRAIMMUNOLOGICAASA e FANS: inibizione della

ciclo-ossigenasi

MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI MASTOCITI - STIMOLI NON

IMMUNOLOGICI• ASPIRINA e FANS

Inibizione farmacologica della cicloossigenasi

Iperproduzione di leucotrieni

Soglia di reattività dei mastociti

GLI ALIMENTI POSSONO ESSERE CAUSA DI:

• Orticaria• Shock anafilattico• Orticaria da contatto• Anafilassi indotta dallo

sforzo• Sindrome orale allergica

ORTICARIA ALLERGICA DA ALIMENTI

• Uovo• Latte• Crostacei• Fragole• Pesche• Cioccolato• Noci• Nocciole

Il bacio della morte

Una giovane donna con storia di allergia ai crostacei, ha una grave reazione anafilattica, immediatamente dopo aver dato un bacio al suo ragazzo che aveva mangiato dei gamberi….

Steensma, 2003

PREVALENZA DI ORTICARIA CRONICA

• L’orticaria colpisce il 15%-25% della popolazione(1)

– Il 25% dei casi stimati sono cronici (>6 settimane)(2)

• Le stime di prevalenza dell’orticaria cronica sono comprese tra 0.1% e 3% della popolazione(3)

• L’orticaria cronica è più comune tra gli adulti e le donne rispetto ai bambini e agli uomini(4,5)

- 1. Cooper. J Am Acad Dermatol. 1991;25:166. 2. Greaves. N Engl J Med. 1995;332:1767.

- 3. Sabroe and Greaves. Arch Dermatol. 1997;133:1003. 4. Hernández Garcia. Jarpio. 1999;47. 5. Kozel and Sabroe. Drugs. 2004;64:2515.

PATOGENESI

• Orticaria a patogenesi immunologica:da IgEda complessi immuniautoimmune

• Orticaria a patogenesi non immunologica

PATOGENESIOrticaria

MastocitiMastociti Altre cellule

Mediatori

Citochine proinfiammatorie(TNFα, IL-4, IL-6, IL-13)Chemiochine(RANTES, MIP-1α)Molecole di adesione(ICAM-1, P-selettina)

InfiammazioneProstaglandine (PGD2)

Leucotrieni (LTE4)

AllergiaIstamina

HN H

CH2CH2NH2

• TNF = tumor necrosis factor alpha; IL = interleuchina; RANTES = regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted; MIP-1 = macrophage inflammatory protein 1 alpha; ICAM = intercellular adhesion molecule.

• 1. Zuberbier et al. Acta Derm Venereol. 1995;75:484; 2. Ring et al. Int J Dermatol. 2001;40:72; 3. Monroe et al. J Am Acad Dermatol. 2003;48:535; 4. Grattan et al. J Am Acad Dermatol. 2002;46:645; 5. Mastalerz et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:771; 6. Piconi et al. Int Arch Allergy Immunol. 2002;128:59; 7. Barlow et al. Br J Dermatol. 1994;131:641;8. Haas et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001;6:137.

CELLULE IMMUNITARIE EFFETTRICI NELL’ORTICARIA

: MASTOCITI

• I mastociti sono la fonte principale di mediatori– Istamina– Citochine– Prostaglandine/leucotrieni

Kovarova and Rivera. Curr Med Chem. 2004;11:2083.

PATOGENESI DELL’ORTICARIA

IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10,

IL-13, TNF, MIPs, IFN, GM-CSF,

TGF, bFGF,

VPF/VEGF, PGD2, LTB4, LTC4, PAF, Serotonina,

Eparina,Condroitina-

Solfato,Chimasi, Triptasi,

Catepsina G

Reclutamento

Stravaso

Vasodilatazione

Attivazione

MC

Per gentile concessione del Prof. M. Maurer.

Da attivazione diretta dei mastociti cutanei

Attraverso vari meccanismi:• Per una modificazione dei fosfolipidi di

membrana• Per una digestione enzimatica delle proteine

della membrana• Per la presenza su certe molecole di sequenze

aminoacidiche sovrapponibili a quelle presenti sul frammento Fc delle IgE

Dovuta ad una grande quantità di sostanze

Tabella

Fabbri 2002

ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA

• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei

• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo

dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di

degradare la bradichinina

Da attivazione del complemento

Con formazione di anafilotossine C3a e C5a

1. Interagiscono con lo specifico recettore del mastocita

2. Attività vasodilatante e vasopermeabilizzante

Tabella

Fabbri 2002

ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA

• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei

• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo

dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di

degradare la bradichinina

Da alterazione del metabolismo dell’acido arachidonico

L’ASA e vari FANS blocco irreversibile della ciclossigenasi

del pool dell’acido arachidonico

Produzione di leucotrieni

ORTICARIA A PATOGENESI NON IMMUNOLOGICA

• Da attivazione diretta dei mastociti cutanei

• Da attivazione del complemento• Da alterazione del metabolismo

dell’acido arachidonico• Da inibizione di enzimi capaci di

degradare la bradichinina

Da inibizione di enzimi capaci di degradare la bradichinina

La bradichinina è una chinina fornita delle seguenti attività biologiche:

1. Attività vasodilatante sui piccoli vasi2. Attività vasopermeabilizzante3. Attività stimolante le terminazioni

nervose e le fibre che conducono la sensazione del dolore

4. Attività sulla muscolatura liscia non vascolare

IN PAZIENTI CON ORTICARIA CRONICA

• Evitare ASA, FANS, codeina, vasodilatatori, ACE-inibitori

• Come antipiretico assumere paracetamolo

CONSIGLI DIETETICI PER PAZIENTI CON ORTICARIA

CRONICAALIMENTI DA EVITARE

Uovo, formaggi fermentati, cacciagione, insaccati, fegato di maiale, crostacei, molluschi, tonno, alice, sardina, salmone, pomodoro, cetriolo, peperone, lenticchia, fava, frutta fresca e secca (tranne mela, pera, banana) cioccolato, vino, birra, superalcolici, caffè, alimenti con conservanti e/o coloranti

Valutazione clinica e diagnosi dell’orticaria cronica

• Storia personale dettagliata del paziente (viaggi, infezioni, esposizione occupazionale, farmaci, alimentazione)

• Esame obiettivo

• I test diagnostici possono includere– Emocromo con formula– VES– Test cutaneo con

siero autologo– Gastroscopia– IgE specifiche– Dieta di eliminazione

–– Test per lTest per l’’Helicobacter (?)Helicobacter (?)–– Screening tiroideScreening tiroide–– Livelli sierici di ferroLivelli sierici di ferro–– Esame delle feci per la ricerca Esame delle feci per la ricerca

di uova di vermi/parassitidi uova di vermi/parassiti–– Autoanticorpi Autoanticorpi –– Test per le malattie infettiveTest per le malattie infettive

Quali sono gli obiettivi della terapia?

• Efficacia Clinica

• Sicurezza

• Questi parametri possono essere accertati solo tramite studi clinici condotti su pazienti reali

• ...e non mediante parametri surrogati come – Studi Wheal e Flare – Dati raccolti in modelli Animali– Termografia Facciale

New GuidelinesCosts Side

Effects Therapy TreatmentDuration

First Line

Very low (<1 €/d) Very low New generationH1-antihistamine (where available) 1 week

Second LineLow (<5 €/d) Very low Increased dosage up to fourfold 1-4 weeks

Third LineLow Very low Possible alternative nonsedating antihistamine 1-4 weeksLow Very low Add on: leukotriene receptor antagonist 1-4 weeks

Medium (<10 €/d) Medium Systemic corticosteroid (only 3-7 days short course!) 3-7 days

Fourth LineVery low Very low H2-antihistamineMedium Medium Cyclosporin AVery low Medium Dapsone

High (>10 €/d) Very low Omalizumab

Proprietà farmacologiche degli antistaminici di seconda

generazione*Agente Sedazione Potenziale interazione

con farmaci/alimenti

Desloratadina – –

Levocetirizina + –

Fexofenadina – +

Loratadina – +

Cetirizina + –

Ebastina + +

Rupatadina + +

*Alle dosi cliniche raccomandate

Una reazione orticarioide localizzata o diffusa della cute o delle mucose

a differenti specifici stimoli fisici

Orticaria fisica

Diagnosi probabile: “orticaria fisica”

Tutti i test ?

Soltanto quelli indicati dai fattori causali ?(anamnesi)

Orticaria fisicaStimolo OrticariaMeccanico dermografica

(ritardata) da pressioneAngioedema vibratorio

Radiazionielettromagnetiche solare

Termico da freddoda calore

Orticaria combinata : coesistono diversi tipi di OF

Orticaria fisica

Stimolo Orticaria

Esercizio fisico(ambiente caldo) colinergicaStress psichico

Acqua acquagenica

Orticarie fisiche

• Acquisite - idiopatiche- secondarie

• Familiari

Orticarie fisiche

• Circa il 20% di tutte le orticarie• Ogni singola forma ha una clinica

peculiare ed una riproducibilitàsperimentale

• Possono coesistere più forme di orticaria fisica

• Alcuni casi possono associarsi ad orticaria cronica-recidivante idiopatica

O. fisiche - patogenesi ?

alcune citochine: IL3; TNFα

livelli sierici di molecole di adesione:ELAM1, ICAM1, VCAM1

Barbaud A. 2003

Orticarie fisiche - decorso

• Giovani adulti (più spesso colpiti)

• Scompare spesso spontaneamente

• Persiste anche per anni (o decenni)

• Insorge di norma senza causa apparente

Orticaria dermografica• La più frequente forma di O.F.• Comparsa di lesioni pomfoidi nelle aree

sottoposte a confricazione• Si distingue dal dermografismo semplice

(4-5 % della popolazione) per la costante presenza di prurito che solitamente precede la comparsa di pomfi

• Il 75% dei pz presenta uno stato psicologico particolare (ipersensibilità, emozionalità)

• Rara la comparsa di sintomatologia generale

Orticaria dermografica

Orticaria dermograficaPatogenesi

• Ancora non ben nota• Probabile ruolo delle IgE attraverso legame

con la membrana dei mastociti• Liberazione di sostanze vasoattive tra le

quali l’istamina e alcune chinine• Attivazione delle cellule endoteliali e dei

cheratinociti

Barbaud A, 2003

Orticaria dermografica

Dermografometro

Dermografismo (diagnosi)

Unità arbitrarie

10 U = 50.000 g/cm2

5 U = 15.000 g/cm2

Orticaria dermograficaTerapia

• Anti H1• Chetotifene (azione sul chemotatticismo

dei polimorfonucleati eosinofili)• Nimesulide (azioni anticiclossigenasi 2,

antileucotriene C4, antistaminica)

Frezzolini, 2002

Orticaria/Angioedema da Pressione (OAP)

• Manifestazioni eritemato-edematose a localizzazione prevalentemente dermica

• 1-2% di tutte le orticarie• Età di insorgenza 20-44 anni• Sesso maschile• Frequente l’associazione con OCI • Raramente prurito, più frequenti bruciore,

dolore, sensazione puntoria e di tensione

Orticaria/Angioedema da PressionePatogenesi

Lo stimolo pressorio potrebbe determinare:

• La neogenesi di una o più sostanze implicate nella liberazione dell’istamina e di altri fattori chemiotattici(IL-1) per neutrofili ed eosinofili

• L’innesco di una reazione cellulo-mediata ritardata

Shelley e Shelley 1987

eritema+

edema

6 - 8 Kg

Orticaria da pressione

4 cm

15 - 20 min

(malessere, artralgie,febbre, leucocitosi)

3 - 12 h

pomfo “duro”

ORTICARIA DA FREDDO

Comparsa a livello cutaneo e/o mucoso di manifestazioni pomfoidi dopo l’esposizione

ad oggetti, acqua od aria a bassa temperatura

• Familiare (da esposizione)• Acquisita ( da contatto)

ORTICARIA DA FREDDO

• aria• acqua• bevande• cibo• oggetti

shock anafilattico

ORTICARIA DA FREDDOFAMILIARE

• Autosomica dominante• Manifestazioni cliniche

secondarie ad esposizione ad aria fredda, e non ad oggetti od acqua fredda

• Lunga durata dei pomfi (24-48h)• Frequente sintomatologia

sistemica (cefalea, artralgie, brividi, febbre)

ORTICARIA DA FREDDOACQUISITA

• Pomfi che insorgono esclusivamente nei punti di contatto con oggetti o liquidi con bassa temperatura (temperaturasoglia variabile a seconda del soggetto)

• Possibili manifestazioni sistemiche simil-anafilattiche

Orticaria da freddo secondaria acquisita

• crioglobulinemia; criofibrinogenemia

• anomalie di C2 e C4

• emolisine da freddo o agglutinine

• infezioni, neoplasie, malattie immunologiche

5 min

20 min

“Test con ghiaccio”

REGISTRARE : durata dello stimolo tempo di comparsa

dopo la rimozionedel ghiaccio(immediata vs ritardata)

ORTICARIA DA FREDDOdiagnosi differenziale

• O. Acquagenica• O. colinergica• O. dermografica• Panniculite da freddo (lesione edematosa,

dolorosa che autorisolve in alcuni giorni;appare dopo contatto con freddo)

ORTICARIA DA FREDDOpatogenesi

• Positività del test di Prausnitz-Kustner• Il fattore trasferibile è una IgE o molto più

raramente IgA, IgM o IgG• Frequente associazioni con infezioni

virali

Nicolas J. 2001

ORTICARIA DA FREDDOTerapia

• Ciproeptadina• Anti-H1• Doxepina• Stanazololo, Danazol, FANS• Desensibilizzazione (cautela)

Orticarie da incremento della temperatura cutanea

• Orticaria da caldo localizzata• Orticaria colinergica• Anafilassi indotta dallo sforzo

Orticaria da caldo localizzata (OCL)

• Rara• Giovani adulti, sesso femminile• Non si associa ad altre OF• Pomfi localizzati nell’area di contatto• Rara sintomatologia sistemica• Temperatura soglia elicitante (38-56°C)• Patogenesi ?

Orticaria da calore localizzato

max 56°C

1 - 5 min

REGISTRARE : insorgenza dei pomfi

(immediata vs ritardata/famil.) estensione durata

Orticaria da calore - patogenesi ?

• liberazione d’istamina

• liberazione di fattori chemiotattici per i PN

• Attivazione non specifica del C

• liberazione di PGD2

Orticaria colinergica• 5% di tutte le orticarie• Adolescenti, sesso maschile• Pomfi di piccole dimensioni, diffusi,

dopo incremento della temperatura corporea >0.7°C (sforzo, emozione, bagno caldo, cibi piccanti)

• Possibile anafilassi• Frequente l’associazione con OD e OFA

Orticaria colinergicapatogenesi

Le fibre nervose colinergiche coinvolte nei meccanismi di compensazione della termoregolazione potrebbero portare a degranulazionemastocitaria ( incremento dell’istaminemia dopo sforzo)

Orticaria colinergicadiagnosi

• Test con acetilcolina ( ormai in disuso)

• Test da sforzo: si fa eseguire al pz un eercizio fisico fino alla sudorazione o fino a che viene avvertita stanchezza

Anafilassi indotta dallo sforzo• Manifestazioni come nella OC, in

associazione con sintomi sistemici, dopo sforzo (spesso è preceduto da un pasto)

• Test da sforzo come nella OC (presidi per rianimazione). Negativi il test di immersione in acqua calda. Utile il prick-by-prick con alimenti

• Terapia: anti H1, epinefrina• Prevenzione

Orticaria vibratoria

• Eruzione eritemato-edematosa a prevalente localizzazione nel derma profondo

• Sedi maggiormente interessate: aree cutanee sottoposte ad insulti vibratori

• Rara • La maggior parte dei casi sono

familiari

5 min

5 - 6 h

Vortex

Angioedema vibratorio

Orticaria acquagenica• Manifestazioni cutanee come in OC dopo

contatto con acqua di qualunque temperatura e indipendentemente dalle caratteristiche fisico-chimiche

• Rara • Test: compressa di garza bagnata a 37°C

applicata sul dorso per 30’• Diagnosi differenziale: OC, OF• Terapia:anti H1; sostanze idrorepellenti

Orticaria acquagenicapatogenesi

Fattore scatenante: probabilmente un Agidrosolubile di origine epidermica che determina il rilascio di istamina da mastociti sensibilizzati da IgE specifiche

In tutti i pazienti con orticaria cronica :

Secondo alcuni :

Se l’ anamnesi è indicativa di altre forme :

test con ghiaccio, test con calore localizzato (+ o. colin.)

Riflessioni sulle orticarie fisiche

• Poiché un test positivo può rappresentare anche soloun reperto occasionale non correlato all’anamnesi,non deve sempre condizionare il trattamentodel singolo caso.

• La prevalenza dell’ OF in alcuni studiè correlata a una completa testificazione per OF

• Alcuni autori consigliano una ricerca costante di OF

Reazioni cutanee avverse da farmaci

cute 24

ADR e organi interessati (%)

sintomi e segni generali 21 SNC 17 app. gastroenterico 11 app. respiratorio 6 app. muscolo-scheletrico 5 app. cardiovascolare 4 vari 12

eritema fisso

Eritema fisso da medicamenti

Acido p-aminosalicilico, Aminopirina, Anfetamine, Antimonio (composti), Antipirina, Antistaminici, Arsenico, Barbiturici, Bismuto, Chinacrina, Chinino, Cloralio Idrato, Clorato dipotassio, Clordiazepossido, Clorochina, Codeina, Dapsone, Dietilstilbestrolo, Digitale, Efedrina, Ergotamina, FANS, Fenacetina, Fenilbutazone, Fenolftaleina, Fenotiazine, Idantoina, Idralazina, Ioduri, Meprobamato, Mercurio, Metronidazolo, Morfina, Oppio, Oro, Paracetamolo, Penicilline, Reserpina, Salicilati, Streptomicina, Sulfamidici, Sulindac, Tetracicline, Tetraiodofluoresceina

eritema polimorfo

herpes simplex

s. di Stevens - Johnson

s. di Stevens - Johnson

s. di Lyell

s. di Lyell

• Sospensione della somministrazione dei farmaci sospetti

• Provvedimenti farmacologici

• Ricovero in ambiente ospedaliero per le forme gravi

• Prevenzione delle reazioni (corticosteroidi, antistamnici….)

• Segnalazione (forme gravi e/o inattese)

Strategia terapeutica

www.farmacovigilanza.com

Farmacovigilanza - i 4 obiettivi

1. Riconoscere, il più rapidamente possibile,nuove ADR

2. Migliorare e allargare le informazionisu ADR sospette o già note

3. Valutare i vantaggi di un farmacosu altri o su altri tipi di terapia

4. Comunicare l’informazionein modo da migliorare la pratica terapeutica

Non esistono farmaci sicuri,

esistono solo medici sicuri.

(Berde, 1977)

• Utilizzare i farmaci solo nelle loro indicazioni

• Conoscere gli effetti terapeutici e tossici dei medicamenti utilizzati

• Nell’ambito delle classi di farmaci, utilizzare il medicamentoper il quale esiste la maggiore esperienza clinica generale e personale

• Ottimizzare la posologia secondo il farmaco e secondo il paziente

• Ridurre al minimo il numero di farmaci utilizzati in combinazione

• Monitorare attentamente la risposta clinica

• Ottemperare alle norme in materia di farmacovigilanza

Conclusioni