Őssejt-transzplantáció: indikációk, előkészítés, gondozás, eredmények

Dr Kriván GergelySzent László Kórház

A vérképzés sémája

gyógyszer

donor

Beteg Gyógyult

Az őssejtátültetés folyamata

allogén

autológfagyasztás

sugár megtapadás

Transzplantációk száma 1992.01.01.-2014.03.06.

(n=481)

Transzplantációk betegségcsoportok szerint

1992.01.01.- 2014.03.06.

20 544

20558

149

Anyagcsere betegség20/481

Autoimmun 5/481

Immundefektus 44/481

Malignus hematológiai205/481

Nem malignushematológiai 58/481

Szolid tumor 149/481

N=481

Transzplantációs indikációk 1.

Diagnózis Esetszám Diagnózis %

Malignus hematológiai betegségek    

ALL 71

AML 32

CML 18

Non-Hodgkin lymphoma 18

Myelodysplasiás syndroma 15

Hodgkin lymphoma 9

Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3

Histiocytosis X 1

Malignus hematológiai betegségek összesen 167 46

n=365

Transzplantációs indikációk 2.

Nem malignus hematológiai betegség Esetszá

m  Diagnózis %

Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27 Fanconi anaemia 4 Blackfan-Diamond anaemia 3

Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1

B-thalassaemia 2

Esszenciális thrombocytosis 1Nem malignus hematológiai betegség összesen: 38 10

 

Immundefektus    

Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16

Wiscott -Aldrich syndroma 5

X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2  

Leukocyta adhéziós defektus 1  

WHIM syndroma 1  

CD 40 ligand defektus 1  

CGD 1

Immundefektus összesen: 27 7

n=365

Transzplantációs indikációk 3.

Öröklött anyagcsere betegségek  Esetszám  Diagnózis %Adrenoleukodystrophia 5  Hurler-syndroma 4  Lesch-Nyhan syndroma 1  Mucolipidosis II 1  Osteopetrosis 2  Anyagcsere betegségek összesen: 13 4    Solid tumorok    Neuroblastoma 42Ewing-sarcoma 33Medulloblastoma 21Csírasejtes tumor 4Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3Primitív neuroectodermalis tumor 8  Rhabdomyosarcoma 3  Hepatoblastoma 1Pineoblastoma 1Wilms tumor 1  Solid tumorok összesen: 117 32          Autoimmun-betegség  3  1

n=365

Nemzeti

munkacsoport

Protokol Betegek száma

Eseménymentes túlélés

Összesített túlélés

Ausztria A-NB94 28 43% (3 év)

Franciaország LMCE1

LMCE3

F-NB97

72

99

47

8%

29%

Németország NB85

NB90

135

206

20%

32%

Olaszország NB-85

NB-89

NB-92

106

76

170

18%

17%

16%

27%

26%

28%

Spanyolország N-I-87

N-II-92

60

72

24%

30% (4 év)

Egyesült Királyság

ENSG5

-OPEC/OJEC

-COJEC

130

125

17,7%

31,3%

18,6%

39,6%

EREDMÉNYEK- NBL

túlélőszám

halálozás

5 év OS

CR 11/24 54% 49%

PR 4/18 78% 30%

Recidiva

1/12 92% 17%

CD34 2/7 72%

n=54

NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉSCR, PR, recidiva szerint

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

recidiva CR PR

0 2 4 6 8 10 12

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

Követési idő (év)

Vérképző őssejt Txp tárolási betegségekben

Allogén csontvelő-átültetés tárolási betegségben

Feltételezett mechanizmusok:

• A beteg (recipiens) enzimhiányos csontvelői sejtjei kicserélődnek a donor egészséges csontvelői sejtjeire

• A donor sejtjeiben termelődő enzim bejuthat a recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt kontaktus vagy receptor-mediált úton)

• „Metabolikus filtráció”: a keringő szubsztrátot a donor sejtjei bontják le

Transzplantáció feltételei AI betegségben

Potenciálisan életveszélyes betegség

Hagyományos kezelés kudarca

Állapot reverzibilis legyen, kielégítő

életminőség biztosítása

Transzplantációra alkalmas állapot

Patofiziológia

• Autológ

– Intenzívebb immunszuppresszív kezelés

– A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása

– A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció

növelése ( memória)

– Thymusbeli „reprocessing”

– A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása

– A kóros T reg populáció eltüntetése…

• Allogén

– Előzőek + graft versus autoimmunitás hatás

Betegségcsoportok szerinti túlélés

1992.01.01.-2012.02.28n=354

DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés %Anyagcsere betegség 13 61,5Immundefektus 27 59,3Malignus hematológiai 163 52,8Nem malignus hem. 37 70,3Autoimmun 2 100Szolid tumor 114 67,5

A HLA gének terméke a sejtek felszínén kodominánsan jelenik meg

Testvér donor valószínűsége

probability of a match

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

90.00%

100.00%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

No of children

probability

Probability = 1-(3/4)n-1 where n=number of children

Őssejt-transzplantációs felterjesztések

Év autológ allogén

Idegen donor

keresés2004 33 46 26

(56%)2006 20 29 19

(66%)2008 36 41 29

(71%)2010 35 42 38

(90%)

Allogén transzplantációk donortípus szerinti megoszlása

1992.01.01.-2014.03.06 n=302

33

143

126

haplo 33/303

idegen 145/303

testvér 126/303

Allogén transzplantációk donor szerinti megoszlás

változása

n =84 n = 171

A magyar betegek számára transzplantációhoz őssejtet adó donorok megoszlása származási ország szerint

1990-2009 N: 242

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

német USA olasz belga magyar izraeli ciprusi kanadai portugál

Csontvelő Perifériás vér Köldökvér

Őssejt források

Perifériás őssejt átültetés előnyei és hátrányai

Előny:• gyorsabb megtapadás rövidebb aplasia• kevesebb szövődmény• gyorsabb hazamenetel• kisebb költségek• ismételt ferezisekkel több sejt gyűjthető graft

manipuláció (CD34+ szelekció, T sejt mentesítés)• Allogén átültetéseknél a donor számára előnyt jelent,

hogy nincs szükség műtétre, ambuláns formában alkalmazható, nagy donor-recipiens testtömeg különbségek esetén is lehetővé teszi a transzplantációt.

Hátrány: • gyakoribb krónikus graft versus host betegség

Allogén transzplantációk graft forrás szerinti megoszlása

1992.0101.-2014.03.06.

152

39

111

BMT 111/303

CBU 39/303

PBSC 152/303

n=303

Graft forrás megoszlásának változása

n=289

n=111

Köldökvér őssejtek előnyei és hátrányai

Előnyök:

• könnyen, biztonságosan nyerhető és gyorsan felhasználható

• több éretlenebb őssejtet tartalmaz, jobb proliferációs kapacitás

• lymphocytái kevésbé alloreaktívak (↓ aGvH és cGvH))

• kisebb eséllyel közvetít fertőzést (pl. CMV)

• csekély toxicitás

• nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1 antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett azonosak), ezért nagyobb valószínűséggel találni alkalmas donort

Hátrányok:

• őssejt tartalma korlátozott

• megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció, több fertőzés

• DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem lehetséges

• genetikai betegségek átvitele

Köldökvér őssejt-transzplantációk túlélése

(2001.10.02. -2011.11.30)

n=14

A köldökvér őssejtekkel végzett transzplanációk diagnózis szerinti megoszlása:Adrenoleucodystrophia 2/26,ALL 3/26; AML 3/26; CML 2/26; Lesch-Nyan 1/26 MDS 2/26 NHL 1/26; SAA 1/26 , SCID 3/26 Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond 1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma 1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26, Juvenilis rheumatoid arthritis 1/26,

OS:69,2%

n=26

Transzplantáció szakaszai

• Kondicionálás

• Közvetlen poszttranszplantációs szak

aplasia (0-30. nap)

• Korai poszttranszplantációs szak

(30-100. nap)

• Kései poszttranszplantációs szak

(100-365. nap)

Nagyterem

1. fázis: megtapadás előtt 2. fázis: megtapadás után 3. fázis: késői

Graft versus host betegség: akut krónikus

Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis, centráliskanül)

Csökkent humorális és celluláris immunitás; először NK és sejtek jönnek, de korlátozott T sejt repertoár

Csökkent humorális és celluláris immunitás; B- és CD4T sejtszám lassan nő és arepertoár szélesedik

Bakté

rium

Víru

sG

om

ba

0. nap 15 - 45. nap 100. nap 365. nap után

Gram negatív baktériumok

Gram pozitív baktériumok

Gastrointestinális streptococcusok

Tokos baktériumok

Herpes simplex CMVVaricella zoster

Légúti és enterális vírusok

Egyéb vírusok: pl. HHVEBV PTLD

Aspergillus species Aspergillus species

Candida species

Pneumocystis

Ritk

aG

yakori

Infekció-kontroll

• Protektív környezet • Izolációs technikák:

– Egyágyas szoba, zsilip, fürdő – steril box– HEPA-filter– túlnyomásos levegőbefúvás 0,5 bar– lamináris áramlás

• Survaillance

Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei

• A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon

• A graft és a host alloantigénjei különbözzenek

• A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani a graft ellen (immundeficiens legyen)

AlapbetegségKondicionáló kezelésEgyidejű fertőzés Epithel- és

endothelkárosodás Citokin felszabadulás (TNF, IL-1, IFN,

GM-CSF, IL-6)

Akut graft versus host betegség

MHC II, adhéziós molekulák

expressziója:

Donor T sejt aktiváció

Célsejt apoptosis

Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA)Akut GvHD utáni túlélés (Kaplan-Meier)

Meghalt Túlélő

akut GvHDnincs akut GvHD

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

Transzplantáció óta eltelt idő (napokban)

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ulat

ive

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng

Nincs aGvHD: 93%

Akut GvHD: 37%

p=0,015

N=27 beteg

Akut máj GvH

Chronicus GvHD

• Kezdetben lichen planusra emlékeztető elváltozások poikiloderma

• Lokalizált forma: epidermális atrophia, focalis fibrosis, morphea-szerű elváltozások, komoly gyulladás nélkül

• Generalizált forma: gyulladásos elváltozások kiterjedt fibrosis, scleroderma

Krónikus graft versus host betegség

Lichenizált szájnyálkahártya(Krónikus graft versus host

betegség)

Myeloablatív allogén őssejt-átültetés

Kondicionálás

recipiensrecipiens donordonor chimerachimera

Non-myeloablativ őssejtátültetés

Őssejtátültetés DLI(kondicionálás)

RecipiensRecipiens DonorDonor Teljes chimeraTeljes chimeraKevert chimeraKevert chimera

Az immunológiai rekonstitúciót meghatározó tényezők allo-Txp után

• Transzplantáció:• Nincs klinikailag jelentős, tartós donor eredetű T- és B sejt immunválasz-

készség• A recipiens lympho-haemopoetikus rendszere nagyrészt elpusztult

(kondicionálás)• A lymphoid rekonstitúció során megismétlődik a lymphoid ontogenesis• Transzplantáció előtti tényezők:

– HLA különbség a donor-recipiens között (MUD, haplo)– Recipiens thymus működése (életkor!)– A donor és a recipiens korábbi infekciói

• Transzplantáció jellemzői:– Graft T sejt mentesítése (normális IgG termelés 9→12 hónap)– Kondicionálás módja („mini”, TBI vagy kemoth.)– Anti-lymphocyta antitestek a kondicionálásban– Őssejt forrás (periféria vs. csontvelő vs CBU)

• Transzplantációt követő:– Akut és/vagy krónikus GvH (profilaxis és terápia)– Fertőzések (elsősorban CMV)

20

40

60

80

100

120

140

Neutrophilek, monocyták, NK

B és CD8 T sejtek

Hetek Hónapok Évek

Txp óta eltelt idő

CD4 T sejtek

Norm

ál

tarto

mány

0

Plazma és dendritikus sejtek

Graft beadás