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OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

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Page 1: OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

OSTEOPATIE METABOLICHE:NUOVE ACQUISIZIONI

SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

OSTEOPATIE METABOLICHE:NUOVE ACQUISIZIONI

SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

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MORBO DI PAGETMORBO DI PAGET DEFINIZIONE

► Patologia focale dell’apparato scheletrico ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un aumentato riassorbimento scheletrico con successiva formazione di tessuto osseo patologico per il netto incremento della componente vascolare e fibrosa.

► L’interessamento dello scheletro può essere mono - o poli-ostotico. È una malattia focale dello scheletro, frutto di un rimodellamento osseo caotico ed operante al di fuori dei fisiologici meccanismi di regolazione (carico meccanico; omeostasi minerale) (Kanis, JA, 1998).

► La prima descrizione della malattia,denominata dall’autore osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget(Medical Chirurgical Society meeting, 1876).

Sir James Paget

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MORBO DI PAGETMORBO DI PAGETEpidemiologia

► Raro sotto i 50 anni► Rapporto M/F: 3:2► Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato► Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani ► Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni

Epidemiologia

► Raro sotto i 50 anni► Rapporto M/F: 3:2► Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato► Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani ► Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni

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PREVALENZA DELLA MALATTIADI PAGET IN EUROPA

PREVALENZA DELLA MALATTIADI PAGET IN EUROPA

Detheridge et al. 1982

La malattia ossea di Paget è seconda, per frequenza, solo all’osteoporosi.

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MORBO DI PAGET:IPOTESI PATOGENETICHE

MORBO DI PAGET:IPOTESI PATOGENETICHE

► Predisposizione genetica

Recenti studi di biologia molecolare indicano il coinvolgimento di più geni, tra i quali quello del TNRF11A(o RANK) e quello codificante il sequestosoma 1,come causa di forme familiari di Paget e di alcune forme apparentemente sporadiche della malattia.

► Infezioni virali

– Virus lenti– Paramixovirus– Virus respiratorio sinciziale– Virus del cimurro

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

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Sintomi (%) Localizzazione scheletrica (%)

Dolore osseo al movimento 50-60 Monostotico 30

Dolore articolare 40-50 Poliostotico 70

Tumefazione calda 30 Segmenti maggiormente coinvolti (%)

Deformità scheletrica 20-30 Pelvi/Anca 60-65

Dolore radicolare 15-20 Femore 40

Aumento del volume del cranio 10-15 Colonna vertebrale 34

Sordità 5-15 Tibia 33

Cefalea 5-15 Cranio 31

Fratture 5-10 Omero 23

Asintomatico 30 Radio/ulna 12

CARATTERISTICHED’ESORDIO DEL PAGET

CARATTERISTICHED’ESORDIO DEL PAGET

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Pelvi/Pelvi/ancaanca

60-65%60-65%

RachideRachide

34%34%CranioCranio

31%31%

FemoreFemore

40%40%

OmeroOmero

23%23%

PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA

PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA

Sedi anatomiche più colpite

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Osteo-articolari Neurologiche Altre

Osteoartrosi + Compressione: - Ipercalcemia -

Fratture + Tronco encefalico Scompenso cardiaco -

Mancata saldatura +/- Midollo spinale/Cauda Nefrolitiasi -

Sarcoma - Nervi cranici

Emorragia chirurgica

- Radici spinali

Edentulia - Furto vascolare: -

Carotide Interna

Vertebrale

Sordità +

Cefalea +

Ematoma epidurale -

SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001) http://www.siommms.it/guida.htm

COMPLICANZE DEL PAGET(FREQUENZA: +; +/-; -)

COMPLICANZE DEL PAGET(FREQUENZA: +; +/-; -)

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FisiopatologiaAlterazioni dell’osso pagetico Conseguenze

Vascolarizzazione (intensa attività metabolica)

Tumefazione caldaSindrome ad alta gittataSindromi da “furto” vascolare

VolumeCompressione strutture nervose

Efficienza biomeccanica (osso non lamellare, poco mineralizzato, con anomala organizzazione delle trabecole):• Resistenza al carico• Anomala trasmissione del carico sulle articolazioni contigue

Deformità, frattureOsteoartrosi secondaria

MORBO DI PAGETMORBO DI PAGET

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STADI DEL PAGETSTADI DEL PAGET

Fase mistaFaseosteoliticao “calda”

Fase osteoblasticao “fredda”

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OSSO PAGETICO: ISTOLOGIAOSSO PAGETICO: ISTOLOGIA

Osso woven

Osso lamellare

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ASPETTI BIOCHIMICIDELLA MALATTIA OSSEA

DI PAGET

ASPETTI BIOCHIMICIDELLA MALATTIA OSSEA

DI PAGETIndici di riassorbimento osseo►Idrossiprolina urinaria►Escrezione urinaria cross-links del collageno►Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario

(a digiuno)

Indici di formazione ossea►Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o

ALP osso-specifica►Osteocalcina sierica?

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PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

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PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

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PAGET: ASPETTI RADIOLOGICIPAGET: ASPETTI RADIOLOGICI

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

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SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET

SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

Page 17: OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

FOLLOW-UP DEI PAZIENTIFOLLOW-UP DEI PAZIENTI

►Pazienti non sottoposti a trattamento– Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente)– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)

►Pazienti in terapia– Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi)– Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei

cross-links del collageno– Rx lesioni osteolitiche (annualmente)

Page 18: OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

 INDICAZIONI PER LA TERAPIACON BISFOSFONATI

 INDICAZIONI PER LA TERAPIACON BISFOSFONATI

►Dolore osseo o articolare nei distretti interessati dal Paget

►Complicanze neurologiche►Lesioni osteolitiche significative

a rischio di frattura► Interessamento di ossa lunghe,

vertebre o della base cranica ►Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici

delle ossa pagetiche ► Interessamento articolare asintomatico

Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

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I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ

I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ

Pirofosfato inorganico Bisfosfonato

1) Differente meccanismo d’azione2) Differente potenza anti-riassorbitiva3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite

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BISFOSFONATI:STRUTTURA CHIMICA

BISFOSFONATI:STRUTTURA CHIMICA

Catena laterale RCatena laterale R11 Catena laterale RCatena laterale R22

EtidronatoEtidronato OHOH CH3 CH3

ClodronatoClodronato ClCl CI CI

TiludronatoTiludronato HH CH2-S-phenyl-Cl CH2-S-phenyl-Cl

PamidronatoPamidronato OHOH CH2CH2NH2 CH2CH2NH2

NeridronatoNeridronato OHOH (CH2)5NH2 (CH2)5NH2

AlendronatoAlendronato OHOH (CH2)3NH2 (CH2)3NH2

RisedronatoRisedronato OHOH CH2-3-pyridine CH2-3-pyridine

IbandronatoIbandronato OHOH CH2CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)

ZoledronatoZoledronato OHOH CH2-imidazoleCH2-imidazole

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DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:AMINOBPS VS NON-AMINOBPS

DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:AMINOBPS VS NON-AMINOBPS

Non-aminoBPs

Incorporazione in nucleotidi di adenina

Analogo dell’ATP tossico(AppCCl2p)

Rapida lisi cellulare e necrosi osteoclastica

Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997

AminoBPs

Inibizione della via del mevalonato*

Apoptosi osteoclastica

Inibizione della prenilazione di proteine

*Inibizione dell’enzimafarnesyl-pirofosfato sintetasi

Riduzione orletto a spazzola

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Il Bisfosfonato ideale deve avere:

• dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel maggior numero possibile di soggetti;

• dimostrata capacità di possedere un effetto rapido e persistente;

• dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva;• dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della

malattia e nel prevenire le complicanze;• dimostrata applicabilità in termini di compliance,

tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per os);

• dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici.

TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA

DI PAGET

TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA

DI PAGET

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POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI

NEL PAGET

POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI

NEL PAGETBisfosfonato Posologia Indicazione

approvata

Etidronatoos: 400 mg/die/6 mesios: 1200 mg/die/1 mese

SI

Clodronatoos: 800 mg/die/6 mesios: 1600 mg/die/3 mesiev: 300 mg/die x 5 gg

NO

Tiludronato os: 400 mg/die/6 mesi NO

Pamidronato ev: 60-90 mg/die x 3 gg NO

Neridronato ev: 200 mg, dose x 1 o 2 giorni SI

Alendronato os: 40 mg/die/6 mesi NO

Risedronato os: 30 mg/die/3 mesi SI

Ibandronato ev: 2-6 mg, dose unica NO

Zoledronato ev: 4 mg, dose unica NON IN ITALIA

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ACIDO NERIDRONICO(NERIDRONATO)

ACIDO NERIDRONICO(NERIDRONATO)

►STRUTTURACatene laterali

(R1, R2)

• R1= -OHR2= -C5H10NH2

HO P

P

HOHO

OO

HO OK

NH2

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TERAPIA ENDOVENOSAA BREVE TERMINE CON

NERIDRONATO IN 83 PAZIENTICON MORBO DI PAGET

TERAPIA ENDOVENOSAA BREVE TERMINE CON

NERIDRONATO IN 83 PAZIENTICON MORBO DI PAGET

Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

Va

ria

zio

ni

% r

isp

ett

o a

l b

as

ale

Giorni

AP totale

100

80

60

40

20

0 7 30 60 90 180 Va

ria

zio

ni

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Giorni

AP ossea

0 7 30 60 90 180

100

80

60

40

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25 mg 50 mg 100 mg 200 mg

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25 mg (21 pz) 50 mg (21 pz) 100 mg (20 pz) 200 mg (21 pz)Risposta completa (%) 21.1 18.8 58.8 64.7Risposta parziale (%) 21.4 33.3 73.3 94.7Risposta parziale a 21.1 28.6 57.9 89.56 mesi (%)

TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON

NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET

TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON

NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET

Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

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NTx

Page 28: OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO

TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO

MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO

TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO

Va

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Mesi

Filipponi P. et al., Bone Vol. 23, No. 6 - December 1998:543–548

Markers di turnover osseo dopo impiego di neridronato Neridronato come primo trattamento Pazienti già trattati con clodronato

0

-25

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01 3 6 12

Mesi

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REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE

DI NERIDRONATO

REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE

DI NERIDRONATO

Malattia Dose APR/tot. APR% Riferimenti

Paget orale, 400 mg/die, 3 mesi 0/16 0 Delmas, 1987

Paget orale, 400 mg/die,1 mese 0/16 0 Atkins, 1987

Paget ev, 25-50 mg/die, 5 giorni 6/27 22.2 Atkins, 1987

Paget ev, 200 mg/3 ore 8/32 25.0 Filipponi, 1998

Paget ev, 25-200 mg singola dose 16/83 19.3 Adami, 2002o 2 giorni consecutivi

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LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA

OSSEA DI PAGET CON BPS

LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA

OSSEA DI PAGET CON BPS

Selby et al . Guidelines on the management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002

Dolore osseo pagetico Etidronato, Alendronato Zoledronato(livello Ib), Clodronato (livello III),Pamidronato e Neridronato (livello II-III)

Miglioramento delle complicanze neurologiche

Etidronato, Clodronato e Pamidronato(livello III)

Prevenzione delle deformità ossee

Tutti i bisfosfonati (grado C); Necessità di ulteriori studi

Miglioramento radiologico delle lesioni osteolitiche

Alendronato (livello I) Pamidronatoe Risedronato (livello II)

“ Deafness” Tutti i bisfosfonati, grado B

Qualità di vita Alendronato, Risedronato, Zoledronato(livello Ib)

Fratture Indicati ulteriori studi