Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik

Değerlendirilmesi

Dr. Kenan KevenAnkara Üniversitesi Tıp FakültesiNefroloji B.D.

Böbreğin Kistik Hastalıkları

• Polikistik Böbrek Hastalığı (Dominant-Resesif)

• Tubero-sklerozis: OD, 1/10.000

• Von-Hippel Lindau: OD, 1/50.000

• Medüller Sünger Böbrek:1/5000

• Orofasiodigital sendrom: Çok nadir, X’e bağlı

• Basit renal kist: Yaşla artış gösteriyor

• Kazanılmış renal kistik hastalık

ODPKBH

• Böbreğin en yaygın genetik hastalığıdır

• 1/500-1/1000• SDBH’na sahip

hastaların %5’i ODPKBH

• %50’den azı tanı almakta

ODPKBH-Tipleri

• Kromozom 16 – PKD1 : Hastaların %85 kadarından sorumlu

• Kromozom 4 – PKD2 : Yaklaşık %15’inde gözükmekte

• PKD1- Polycystin 1’i kodlamakta

• PKD2-Polycystin 2’yi kodlamakta

Cilia’ da lokalizeDiğer kistojenik proteinlerleTubuloepitelyal hücrelerdemekanosensor

ODPKBH-Tanı

PKD1 geni için geçerli olmak üzere

Yaş

<30

30-59

>60

Tanı Kriteri

>2 kist, uni veya bilateral

>2 kist her böbrekte

>4 kist her böbrekte

US 30 yaşına kadar hastalığı ekarte edemez

MRI ve CT daha yüksek oranda kist belirlemekte

Sensitivite Spesifite

%96 %100

%100 %100

%100 %100

Ravine, Lancet 1994

ODPKBH-Tanı

PKD genotip bilinmiyor

Yaş

<40

40-59

>60

Tanı Kriteri

>3 kist, uni veya bilateral

>2 kist her böbrekte

>4 kist her böbrekte

Pei, JASN 2008

• Erken çocuklukta, fetusda dahi görülebilir

• Hematüri, hipertansiyon, lomber kitle

• Ekstra renal bulgular dikkat çekici– Karaciğerde kistler– Mitral valv prolapsusu– Kolon divertikülleri– Beyinde anevrizma

ODPKBH-Klinik Özellikler

ODPKBH:Genotip-Fenotip

• PKD1 daha ciddi seyirli.

SDBH 54 74 yaş

PKD1 PKD2

•PKD2 erkeklerde daha hızlı seyirli•PKD1 için cinsiyet farklılığı yok

• %5 spontan mutasyon olduğu bildirilmiş

• 1/1000 sıklık göz önüne alınırsa

• 1/20.000 de novo mutasyon olacaktır

ODPKBH-Spontan Mutasyon

ODPKBH-Moleküler Tanı: Kime

• A.B.D.’de ODPKBH nedeni ile 2322 hasta kadavra bekleme listesine eklenirken

• 667 hasta canlı vericiden böbrek nakli olmuştur (175 donor-alıcının çocuğu veya kardeşi)

• Kaç canlı donor adayı muhtemel ODPKBH şüphesi ile geri çevrildi?

• ODPKBH olan hastalarda daha az canlı vericili nakil gerçekleşmekte

• ODPKBH alıcıya 30 yaş ve altında akraba verici varlığında genetik test yapılmalı

Huang, Transplantation 2009

ODPKBH-Genetik Tanı

• PKD1 16p: 46 exona sahip ve polycyctin 1 proteini kodlamakta (4303 amino asit)

• PKD2 4q: 15 exona sahip ve polycyctin 2 proteini kodlamakta (968 a.a)

• Her iki gende de yüksek allojenik heterojenite var

• PKD1 için tanımlanmış 298 mutasyon

• PKD2 için tanımlanmış 136 mutasyon

http://pkdb.mayo.edu

• PKD1 için: %67 mutasyon patojenik (frameshift, nonsense) ve %33 missense.

• PKD2 için: %92 truncating ve %8 frame

ODPKBH-Genetik Tanı

ODPKBH-Moleküler Tanı

• Linkage testler

• Mutasyon analizi

Ticari kitler mevcuthttp://www.genetests.com

ODPKBH-Moleküler Tanı: Linkage Analiz

• DNA sekans analizinden daha hızlı ve cost efektiftir (3 haftada 2500 vs 6 hafta5000 US dolar)• En az 3 hasta aile bireyi• Etkilenmemiş aile bireyleri olmalı• Değişik kuşaktan bireyler

• Linkage analizin yapılması için uygun aile yapısı olmayan olgularda yapılmalıdır

• Definitif mutasyon saptanamayan olgular %10 sıklıkla gözükürken

• Değişik polymorfizm veya indetermine mutasyonlarda gözlenebilmektedir

ODPKBH-Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi

ODPKBH-Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi

Olgu 1, 2

• Anne ODPKBH nedeni ile SDBH

• Çocuk verici adayları ve 30 yaş altında

• Verici USG’de kist yok

Linkage analiz Yeterli aile bireyi yok

Mutasyon analizi

Olgu1. PKD1 Exon 45: 12608delC, codon pozisyon 4133 Frameshift mut.2. PKD1 Exon 15: G3694A, T1161X Stop codon

Verici adaylarında mutasyon saptanmadığından nakil gerçekleştirildi

Huang,Transplantation 2009,

Olgu 3• 45 yaşında kadın verici adayı• 36 yaşında erkek kardeşine (ODPKBH) böbrek vermek

istiyor. Ancak genetik test ile ODPKBH olmadığından emin olduğunda böbreğini bağışlayacağını ifade ediyor

MRI’da 3 adet sağ renal kist (her iki böbrekte 2 kist yok)

Ailede yeterli sayıda hasta olmadığından linkage analiz yapılamıyor

Alıcı mutasyon analizi PKD1 Exon 1: 364delC, codon 51Frameshift mutasyon

Verici mutasyon analizinde patoloji saptanmıyor ve verici böbrek bağışını kabul ediyor

Huang,Transplantation 2009,

Olgu 4

• 73 yaşında ODPKBH hasta (PKD2?)

• 35 yaşında oğlu verici adayı

• Donor CT: solda 3 adet kist, sağ normal

Ailede başka hasta yok Linkage analiz yapılamıyor

Alıcı mutasyon analizi

Olgu 4

• Bilinen mutasyon saptanamıyor

• Donor için ileri moleküler inceleme, alıcıda sonuç alınamaması nedeni ile yapılmıyor

• Verici olamıyor

Olgu 4

Olgu 5

26 yaşında SDBH

24 yaşında: kist yok

55Y,Evre 3 KBH

Olgu 5

• De novo mutasyona sahip bireyde somatik ve germ line mutasyon için mozaik yapı olabilir• Bu yapı hastada daha hafif klinik tabloya yol açarken aktardığı sonraki kuşakta %100 geçiş ile daha ciddi klinik oluşur

ODPKBH:Allel-Fenotip İlişkisi

• PKD2 için 71 aileden 461 hasta analiz edildiğinde – Mutasyon tipi– Mutasyon pozisyonu

• PKD1 için

5’ mutasyon 3 yıl daha erken SDBHA gidiş• Geberth

– SDBH anne veya babada var ise çocukta• Anne veya babada SDBH ortaya çıkış yaşından 26 yıl erken

veya 27 yıl geç olabilir

• PKD1 için fenotip %18-59 genetik olarak öngörülebilir

Hastalık ciddiyeti ile ilişkili değil

Rosetti, JASN 2007

Sonuç

• ODPKBH olan hastaların potansiyel verici akrabaları 30 yaş altında ise genetik test yapılabilir

• Son yıllarda MRI ve CT ile kistlerin daha iyi tanımlanması genetik testin kullanımını azaltabilir

• Genetik testler pahalı, zaman alıcı ve her zaman sonuç vermiyor

• Ancak gerektiğinde uygulanmalı