Journal Européen des Urgences et de Réanimation (2014) 26, 97—104

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MISE AU POINT

Paludisme grave d’importation del’adulte�,��

Severe imported malaria in adults

Virginie Laurent, Julia Hilly, Jérôme Bedel,Benjamin Planquette, Stéphane Legriel,Gilles Troché, Pierre Guezennec,Jean-Pierre Bédos, Fabrice Bruneel ∗

Service de réanimation médicochirurgicale, hôpital André-Mignot,centre hospitalier de Versailles, 177, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France

Disponible sur Internet le 24 juin 2014

MOTS CLÉSPaludisme ;Paludisme graved’importation ;Réanimation ;Quinine ;Artésunate

Résumé Le paludisme est une priorité de santé publique puisque c’est une des premièrescauses infectieuses de mortalité dans les zones d’endémie, avec 655 000 décès recensés en2010 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). En France, le nombre de cas de paludismed’importation avoisine 3500 chaque année dont environ 7 % d’accès graves. La physiopatholo-gie du paludisme est encore incomplètement comprise. Les principaux mécanismes impliquentl’hôte et le parasite dans des interactions complexes dont l’élément central est le globulerouge parasité. La définition du paludisme grave, ainsi que les valeurs pronostiques des diffé-rents signes de gravité définis par l’OMS, ont été adaptées dans les recommandations francaisespubliées en 2008 pour mieux correspondre à une prise en charge dans un contexte de soinseuropéens. La prise en charge du paludisme grave associe l’orientation initiale du patient, letraitement curatif, le traitement symptomatique en réanimation et la surveillance. Les traite-ments adjuvants n’ont pas d’intérêt. Le progrès majeur récent correspond à la disponibilité del’artésunate intraveineux, supérieur à la quinine et mieux toléré, qui doit progressivement la

remplacer sur tout le territoire et en Europe.© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence de cet article mais la référence de sa première parution : Le Praticien en anesthésie réanimation(2014);18:5—12 ; DOI de l’article original : 10.1016/j.pratan.2014.01.002.

�� Cet article appartient à la série « Réanimation et Maladies infectieuses ».∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : fbruneel@ch-versailles.fr (F. Bruneel).

http://dx.doi.org/10.1016/j.jeurea.2014.05.0072211-4238/© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

98 V. Laurent et al.

KEYWORDSMalaria;Severe importedmalaria;Critical care;Quinine;Artesunate

Summary In endemic area, malaria remains a major World Health Organization concernbecause it is one of the main infectious causes of mortality, with 655,000 reported deathsin 2010. In France, around 3500 cases of imported malaria, including 7% of severe cases, arereported annually. The physiopathology of severe falciparum malaria is still unclear. The hostand the parasite are involved in complex interactions in which the parasitized red blood cellis the central element. The definition of severe malaria elaborated for endemic area by theWorld Health Organization has been fitted in the French recommendations, more suitable in aEuropean health care context. Management of a patient with severe imported malaria includesinitial orientation, curative antimalarials, symptomatic care and monitoring in an intensivecare unit. Adjunct treatments are worthless. The major recent progress is the availability ofintravenous artesunate, that is more efficient than intravenous quinine, and will skipped itaccordingly.© 2014 Published by Elsevier Masson SAS.

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ntroduction

u plan mondial, le paludisme est une priorité de santéublique puisque c’est une des premières causes infec-ieuses de mortalité dans les zones d’endémie (zonesntertropicales). En dehors de ces zones (par exemple enrance), on parle de paludisme d’importation, mais il s’agit’une urgence, particulièrement au stade de paludismerave qui impose quasiment toujours une hospitalisation ini-iale en réanimation.

pidémiologie

n 2010, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS),16 millions de cas de paludisme et 655 000 décès ont étéecensés, dont 90 % en Afrique subsaharienne chez desnfants de moins de 5 ans [1]. Par rapport aux années990—2000, un recul franc de la mortalité a été noté, de’ordre de 26 %, grâce aux efforts des états et aux soutiensnanciers internationaux massifs (amélioration de l’accès auiagnostic, généralisation des tests de diagnostic rapide, dif-usion des bithérapies contenant un dérivé de l’artémisinineour traiter les accès simples, distribution large de mous-iquaires imprégnées d’insecticides, intensification de lautte anti-vectorielle. . .). Cependant, le paludisme reste unenfection préoccupante dans les zones d’endémies, et lesnjeux sont importants, très liés à la pérennité des finance-ents et à la stabilité géopolitique des pays concernés. Deux

aits nouveaux sont à signaler. Tout d’abord la découverte enalaisie d’une cinquième espèce plasmodiale, Plasmodiumnowlesi, un parasite infectant habituellement les singesacaques en Asie du Sud Est, et maintenant susceptible’infecter l’homme et de provoquer des formes graves voireatales. D’autre part, on note un changement du mode de viee certains moustiques vecteurs (anophèles) qui semblent’adapter aux zones urbaines. La lutte contre le paludisme

este donc une priorité pour l’OMS.

Du fait de ses liens historiques avec l’Afrique subsa-arienne, la France, avec environ 3500 cas par an dont0 décès, est le pays industrialisé le plus concerné par le

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aludisme d’importation, loin devant le Royaume-Uni etes États-Unis. Les patients infectés sont en majorité desrancais d’origine africaine. La chimioprophylaxie a étéppliquée correctement dans moins de 20 % des cas [2].

léments de physiopathologie

a physiopathologie du paludisme grave n’est pas encorearfaitement élucidée. Les principaux mécanismesmpliquent l’hôte et le parasite dans des interactionsomplexes dont l’élément central et singulier est l’hématiearasitée [3]. Les principaux mécanismes sont schématisésur la Fig. 1.

a séquestration capillaire des hématiesarasitées

e mécanisme principal est la séquestration des hématiesarasitées dans les capillaires des organes, particulière-ent le cerveau. La séquestration concerne surtout les

ormes matures des hématies parasitées (trophozoite etchizonte) et se décompose schématiquement en troisécanismes : la cytoadhérence, le phénomène de roset-

ing et l’autoagglutination. La cytoadhérence correspondl’adhérence des globules rouges parasités aux cellules

ndothéliales, principalement dans les capillaires de laicrocirculation viscérale. Elle implique de multiples inter-

ctions entre les ligands de l’hématie parasitée et les ligandsndothéliaux. Le principal ligand de l’hématie parasitéest PfEMP-1. Les principaux ligands d’origine endothélialeont partie de la super famille des immunoglobulines ou deslycoprotéines (ICAM-1 prédomine dans le cerveau, le chon-roitine sulphate A au niveau du placenta, et CD 36 dansa plupart des autres organes). La capacité des hématiesarasitées à lier des hématies non parasitées conduit à

a formation de rosettes (rosetting), et l’autoagglutinationorrespond à l’adhérence entre plusieurs hématies para-itées. Ces trois mécanismes favorisent le blocage desématies parasitées matures dans les capillaires et

Paludisme grave d’importation de l’adulte 99

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Figure 1. Principaux mécanismes physiopathologiques du neuropD’après Laurent et al., 2012 [3].

contribue aux dommages tissulaires dans les organes cibles(cerveau, rein, etc.).

Autres mécanismes impliqués

Parallèlement au phénomène de séquestration, se déve-loppe une réponse immunitaire et inflammatoire impor-tante, mettant notamment en jeu des cytokines pro-inflammatoires comme le tumor necrosis factor (TNF).Les mécanismes immunitaires s’initient rapidement avec lamobilisation de l’immunité innée ; et l’immunité adaptativeest opérationnelle dans les 10 jours. Les principaux acteurssont les neutrophiles, les monocytes et les cellules NK (natu-ral killer) qui à leur tour produisent des cytokines, ellesmême capables de recruter des monocytes et d’activer lesneutrophiles. Les plaquettes et les microparticules (vési-cules microscopiques dérivées des membranes cellulaires dedifférentes cellules) sont capables d’aggraver et de poten-tialiser les phénomènes immunitaires et de cytoadhérence.

Les différents rôles de la rate ont été précisés récem-ment. Les globules rouges lors de leur passage dans la ratesont phagocytés par les macrophages de la pulpe rougesi leur surface est altérée ou opsonisée. Certains globulesrouges parasités franchissent tout de même cette premièrebarrière. Ils doivent alors traverser une autre structure,la paroi sinusale, qui se charge de contrôler leurs pro-priétés mécaniques, retenant ceux qui sont insuffisammentdéformables. La rate a par ailleurs un rôle mécaniquede rétention d’intensité variable, notamment des formes

jeunes, qui contribuerait à réduire la biomasse parasitairecirculante. La rate joue aussi un rôle important dans laclairance parasitaire sous traitement antipaludique, parti-culièrement lorsque le traitement comporte un dérivé de

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’artémisinine (artésunate, dihydroartémisinine). Lors duranchissement de la paroi sinusale splénique, les corpsgurés intra-érythrocytaires non déformables peuvent êtrexpulsés du globule rouge sans que ce dernier soit lysé. Cerocessus original, nommé épépinage (ou pitting) est mis enuvre physiologiquement pour éliminer du globule rouge les

ésidus nucléaires.

éfinitions du paludisme grave : de l’OMSux recommandations francaises

a définition du paludisme grave donnée par l’OMS a évoluée 1986 à 2010. La définition la plus utilisée date de 2000 etépare l’enfant de l’adulte [4]. Le paludisme grave est ainsiéfini par un frottis/goutte épaisse positifs à des formessexuées de P. falciparum, associée à au moins un critèrelinique ou biologique de gravité. Depuis lors, des formesraves voire fatales impliquant P. vivax et P. knowlesi ontté décrites, et il est probable que l’OMS inclura ces deuxspèces dans sa prochaine définition du paludisme grave.

La définition de l’OMS concerne surtout le paludismerave pris en charge en zone d’endémie avec les moyensédicaux disponibles dans ce contexte. Après analyse de

a littérature concernant le paludisme grave d’importation,ette définition a donc été adaptée par un groupe d’expertsrancais en 2007 pour élaborer une définition du paludismerave d’importation de l’adulte, d’utilisation plus adaptéela prise en charge des patients dans un contexte de soins

uropéen [5]. Les critères cliniques et biologiques de gravitéhez l’adulte sont détaillés dans le Tableau 1, en reprenanta trame de la définition de l’OMS, mais avec des adaptationsnotre contexte qui sont indiquées dans ce tableau.

100 V. Laurent et al.

Tableau 1 Critères de gravité définissant le paludisme grave d’importation de l’adulte selon les recommandationsfrancaises 2007 pour la pratique clinique.

Pronostic Critères cliniques et/ou biologiques chez l’adulte Fréquence

+++a Toute défaillance neurologiquea incluantObnubilation, confusion, somnolence, prostrationComa avec score de Glasgow < 11

+++

+++ Toute défaillance respiratoirea incluantSi VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHgSi non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90 % en airambiant et/ou FR > 32/minSignes radiologiques : images interstitielles et/oualvéolaires

+a

+++ Toute défaillance cardiocirculatoirea incluantPression artérielle systolique < 80 mmHg en présence designes périphériques d’insuffisance circulatoirePatient recevant des drogues vasoactives, quel que soit lechiffre de pression artérielleSignes périphériques d’insuffisance circulatoire sanshypotension

++

++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24 h +

++ Hémorragie : définition clinique +

+ Ictère : clinique ou [bilirubine] totale > 50 �mol/L +++

+ Hémoglobinurie macroscopique +

+ Anémie profonde : [hémoglobine] < 7 g/dL,hématocrite < 20 %a

+

+a Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +a

+++ Acidose[Bicarbonates] plasmatiques < 15 mmol/LOu acidémie avec pH < 7,35 (surveillance rapprochée dèsque [bicarbonates] < 18 mmol/La)

++

+++ Toute hyperlactatémieDès que la limite supérieure de la normale est dépasséea (afortiori si [lactate] plasmatique > 5 mmol/L)

++

+a Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4 %, notammentchez le patient non immun (selon les contextes, les seuilsde gravité varient de 4 à 20 %)

+++a

++ Insuffisance rénaleCréatininémie > 265 �mol/L ou [urée] sanguine > 17 mmol/LEt diurèse < 400 ml/24 h malgré réhydratation

+++

VM : ventilation mécanique ; VNI : ventilation non invasivea Adaptations à notre contexte.

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Au cours du paludisme grave d’importation del’adulte, les critères les plus pertinents sont

l’atteinte neurologique, l’état de choc, ladétresse respiratoire, l’acidose métabolique et

l’hyperlactatémie.

Les autres critères, comme l’insuffisance rénale,’hyperparasitémie (aux seuils de 2, 4 ou 5 %), l’ictère et leaignement anormal sont fréquents mais de moindre valeur

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ronostique. Enfin, les critères comme l’hypoglycémie,’anémie et d’hémoglobinurie macroscopique sont peu fré-uents et de faible valeur pronostique [5] [6].

La valeur des ces différents critères a été renforcée etrécisée par une étude récente portant sur 400 patientstteints de paludisme grave d’importation de l’adulte, pris

n charge dans 45 réanimation francaises [7]. Cette étude aermis de déterminer, en analyse multifactorielle, que lesacteurs prédictifs de mortalité à l’admission en réanimationtaient : l’âge, la profondeur de l’atteinte neurologique et

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Paludisme grave d’importation de l’adulte

la parasitémie. Le seuil le plus pertinent de cette dernièrepour prédire la mortalité semble être celui de 15 %. Il existecependant des cas d’évolution fatale avec des parasitémiesfaibles à l’admission, ce qui explique pourquoi l’OMS, dansses recommandations thérapeutiques édictées en 2010, abaissé le seuil de parasitémie à 2 % pour définir la gravitéchez les patients les moins immunisés.

Prise en charge du paludisme grave

Savoir orienter un adulte suspect depaludisme grave

Selon les dernières recommandations francaises, tout palu-disme à P. falciparum qui présente au moins un des critèresdu Tableau 1 doit être évalué avec un médecin réanimateur[8].

Hospitalisation en unité de réanimationSeront hospitalisés en unité de réanimation tous les patientsprésentant un coma (score de Glasgow < 11), des convul-sions répétées, une défaillance respiratoire, circulatoire,une acidose métabolique et/ou une hyperlactatémie, unehémorragie grave requérant des transfusions sanguines, uneinsuffisance rénale imposant l’hémodialyse, une hyperpara-sitémie isolée > 15 %.

Hospitalisation en unité de surveillance continueSeront hospitalisés en unité de surveillance continue lespatients moins à risque, comme ceux qui présentent uneconfusion simple, obnubilation, convulsion isolée, hémor-ragie mineure, ictère isolé, hyperparasitémie isolée (10 à15 %), ainsi que les patients n’ayant pas de critères degravité, mais considérés comme fragiles (personnes âgées,comorbidités, co-infection bactérienne, nécessité d’un trai-tement par quinine intraveineuse, notamment les femmesenceintes) [5].

Traitement curatif du paludisme graved’importation de l’adulte

Le traitement curatif du paludisme grave de l’adulte imposeune molécule « parasiticide » et la voie intraveineuse durantles premiers jours [8]. Depuis des décennies le traitementde référence du paludisme grave en France reposait sur laquinine intraveineuse qu’il faut toujours avoir à disponibilitédans nos pharmacies hospitalières et qu’il faut savoir utiliser(voir modalités d’utilisation dans le Tableau 2).

L’artésunate intraveineux, dérivé del’artémisinine va progressivement supplanter la

quinine.

D’or et déjà nous disposons depuis mai 2011, d’une auto-risation temporaire d’utilisation (ATU) pour ce médicament.

L’artémisinine est extraite d’une plante de la famille desarmoises qui pousse essentiellement en Chine et dans le SudEst asiatique, et à ce jour c’est surtout dans ces régions

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101

ue les rendements agricoles en artémisinine sont satisfai-ants. À partir de l’artémisinine il est assez facile d’obtenirhimiquement plusieurs dérivés hémi-synthétiques dont lelus prometteur est l’artésunate utilisable en intraveineuseour le traitement du paludisme grave, et par voie oralen association avec un autre antipaludique ou artemisinineombined therapies (ACT), pour le traitement du paludismeimple.

L’artésunate est supérieur à la quinine car il détruit leslasmodies avec une clairance plus rapide que la quinine, ilgit sur toutes les formes parasitaires (jeunes et matures)uand la quinine n’agit que sur les formes matures, enfinl agit aussi sur le cycle sexué du parasite ce qui n’est pase cas de la quinine. Deux grands essais cliniques (SEAQUA-AT et AQUAMAT) [9,10] ont prouvé dans le Sud Est asiatiquehez l’adulte puis en Afrique sub saharienne chez l’enfant,ue l’artésunate intraveineux (comparé à la quinine intra-eineuse) réduisait significativement la mortalité au coursu paludisme grave, tout en étant mieux toléré et plusacile d’utilisation. Immédiatement après la publication fin010 de l’étude AQUAMAT, l’OMS a donné la préqualifica-ion à l’artésunate intraveineux fabriqué en Chine par leaboratoire Guilin, puis a modifié en avril 2011 ses recom-andations thérapeutiques en précisant que le traitemente référence du paludisme grave de l’adulte et de l’enfantevait maintenant reposer sur l’artésunate intraveineux, quievait donc remplacer progressivement la quinine intravei-euse, avec en Afrique un potentiel de 200,000 vies sauvéesar an. Depuis sa mise à disposition en France, l’artésunatentraveineux d’origine chinoise a été utilisé par de nom-reuses équipes et plus de 110 cas de paludisme grave’importation ont été traités en deux ans, avec une mor-alité de l’ordre de 5 %. Les autres pays d’Europe utilisentussi l’artésunate, souvent de manière compassionnelle,lors que les États-Unis produisent leur propre molécule.ertaines séries européennes ont souligné la survenue retar-ée de quelques cas d’anémie hémolytique qui semblaitnhabituelle, mais aucun cas n’a été fatal.

En France, la prescription d’artésunate est donc stricte-ent encadrée par un protocole d’utilisation thérapeutique

t de recueil d’informations disponible sur les sites de’Agence nationale de sécurité du médicament et des pro-uits de santé (ANSM) ou du Centre national de référence dualudisme (CNR paludisme) [14,15]. À la demande du minis-ère de la Santé, le Haut conseil de la santé publique (HCSP)publié en février 2013 un avis d’experts précisant la placee l’artésunate intraveineux dans le traitement du palu-isme grave d’importation. Les experts ont été unanimesour confirmer que l’artésunate intraveineux devait rem-lacer la quinine intraveineuse dans le traitement curatifu paludisme grave tant chez l’adulte que chez l’enfant.e groupe a aussi insisté sur l’importance d’améliorer leaillage national pour que chaque hôpital puisse obte-

ir ce traitement. Les modalités d’obtention, d’utilisationt de surveillance de ce médicament sont parfaitementétaillées dans ces documents facilement disponibles vianternet sur le site du HCSP. Les principales modalités dee traitement sont rappelées dans le Tableau 2 [11]. Enermes de tolérance de l’artésunate intraveineux, c’est

ctuellement la survenue d’anémies hémolytiques retar-ées (signalées surtout entre le 14e et le 30e jour) quiait l’objet d’une surveillance rigoureuse, mais on ne sait

102 V. Laurent et al.

Tableau 2 Modalités thérapeutiques et principales caractéristiques du traitement curatif du paludisme grave par arté-sunate ou quinine intraveineux.

Artésunate (Malacef®) Quinine (Quinimax®)

Dose de charge 2,4 mg/kg IV à h0, h12 et h24.Diluer doucement 60 mg d’artésunatedans 1 mL de bicarbonate de sodiumfourni, puis à nouveau diluer dans 5 mLde glucose à 5 %, pour obtenir 6 mL d’unesolution à 10 mg/mLVitesse d’injection : 3 mL/min

16 à 20 mg/kg en 4 h IV dans du glucose à 5 % ou à10 %, sans dépasser 1800 mg (si patient obèse)Contre indication à la dose de charge :Allongement du QT > 25 %, traitement antérieurpar quinine à dose curative, ou par halofantrineou méfloquineDysfonction hépatique : réduction du tiers de ladose de charge

Dose d’entretien 2,4 mg/kg/24 h pendant 7 jours maximumAprès le 3e jour et si voie digestivefonctionnelle : relais oral parartemisinine combined therapies àposologie curative(artemether/luméfantrine oudihydroartémisinine/pipéraquine)

À débuter 4 h après la fin de la dose de chargeSoit 24 à 30 mg/kg/j en IV continu, Soit 8 à10 mg/kg en 4 h toutes les 8 h. Sans dépasser3000 mg/j (obèse)Relais per os à la même posologie à envisageraprès 72 h si voie digestive fonctionnelleDurée totale : 7 jours

Surveillance spécifique Examen clinique et sanguin à j3, j7, j14,j21 et j28 : particulièrement numérationformule sanguine, taux de réticulocytes,taux d’haptoglobineFrottis/goutte épaisse à j3, j7, j28Si survenue d’une anémie différéejusqu’à j28 : bilan diagnostique completd’anémie (voir recommandations du Hautconseil de la santé publique)

Glycémie horaire pendant la dose de charge puistoutes les 4 h. Risque majoré d’hypoglycémie chezla femme enceinteQuininémie à la fin de la dose de charge puisquotidiennement surtout si insuffisance rénale ouhépatiqueConcentration attendue entre 10 et 15 mg/L aprèsdose de charge puis entre 10 et 12 mg/L. Contrôleà la 72e heure recommandéÉlectrocardiogramme quotidien avec contrôle QTc

Effets secondaires Troubles digestifs, neutropénie (1 %),réticulocytopénie (< 1 %), Altération dubilan hépatiqueŒdème de Quincke (1/3000)Risque théorique d’atteinte neurologiquemais non retrouvé en cliniqueRisque de surdité transitoireRisque possible de convulsion et vertigeAnémie hémolytique différéeinhabituelle (à confirmer)

Hypoglycémie parfois très profonde avec comaAllongement du QTc puis troubles du rythme et dela conductionCinchonisme (atteinte de la XIIIe paire crânienne :troubles digestifs, céphalées, acouphènes, surditéréversible). Ce phénomène ne traduit quel’imprégnation thérapeutique, ne doit donc pasentraîner de réduction de posologie et disparaît àl’arrêt

PK/PD Prodrogue hydrolysée dans la circulationsystémique en dihydroartémisinine (DHA)Cmax atteinte en 1 hBiodisponibilité = 80 %Liaison protéique = 75 %Élimination hépatique½ vie d’élimination = 15 à 45 min

Cmax atteinte en 1 à 3 hBiodisponibilité = 76 %Fixation aux protéines plasmatiques de faconconcentration dépendanteÉlimination hépatique½ vie d’élimination = 12 h

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IV : intraveineux.

as encore si c’est un problème réellement pertinent,t cet effet secondaire possible ne remet en aucun casn cause les bénéfices thérapeutiques de ce traitement,otamment au cours des formes les plus graves de palu-isme d’importation. La physiopathologie de ces épisodes

’anémie demeure inconnue. L’hypothèse d’une toxicitéiée à la dose est avancée, ainsi qu’un rapport avec lesechniques de fabrication. L’hypothèse la plus sérieuse estelle d’une durée de vie plus courte des globules rouges

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pittés » au décours du traitement par artésunate intravei-eux (voir paragraphe physiopathologie) qui pourrait ainsixpliquer ces épisodes d’anémie différée. Quoiqu’il en soit,’analyse de la balance bénéfice—risque reste largementn faveur de l’utilisation de l’artésunate intraveineux au

ours du paludisme grave d’importation [12]. Enfin, il fautoter qu’un laboratoire francais vient de débuter la pro-uction de masse d’artésunate par un procédé de chimieerte, ce qui devrait permettre de produire près de la moitié

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Paludisme grave d’importation de l’adulte

de l’artésunate nécessaire annuellement dans le monde. Sielle est confirmée, cette production non agricole de dérivésde l’artémisinine devrait peut être permettre l’obtentiond’une autorisation de mise sur le marché si l’artésunateainsi produit remplissait les bonnes pratiques de fabricationfrancaises et européennes, ce qui aurait aussi l’avantage defavoriser la stabilisation du prix de l’artémisinine au niveaumondial.

Traitement symptomatique en réanimation

Le traitement symptomatique est primordial dans la prise encharge du paludisme grave et c’est un des axes qui pourraitpermettre de diminuer la mortalité [8].

Sur le plan neurologique, le coma est fréquent etgrave et doit être traité symptomatiquement (intubation,ventilation, prévention de l’hypotension, de l’hypoxie, nor-mocapnie, etc.). Une hypoglycémie doit impérativementêtre écartée, particulièrement chez les patients sous qui-nine. Un traitement anticonvulsivant systématique n’estpas recommandé, mais les patients sont souvent sédatés.L’imagerie cérébrale par TDM ou IRM assez souvent anormale(infarctus, œdème, hémorragie) est réalisée systématique-ment en cas de neuropaludisme (coma, convulsions). Laneurosurveillance peut inclure les éléments de monitorageactuels (Doppler transcrânien, spectrométrie proche infra-rouge, etc.). La mise en place d’une pression intracranienneinvasive (PIC) ne peut être effectuée en routine compte tenudes troubles fréquents de l’hémostase. Néanmoins l’intérêtde la pose d’une PIC est à évaluer en cas d’œdème cérébral.

Une déshydratation initiale est fréquente et nécessitesouvent une réhydratation prudente par cristalloïdes. Leshydroyéthylamidons sont contre indiqués. La concentra-tion artérielle du lactate est un reflet de la séquestrationparasitaire, mais aussi d’une insuffisance circulatoire : sonévolution n’a donc pas la même valeur qu’au cours duchoc septique bactérien. La survenue d’un choc septiqueavec un profil vasoplégique est possible en rapport avecle parasite et/ou une co-infection bactérienne. Une stra-tégie d’expansion volémique importante est excessive aucours du paludisme grave, avec notamment un risque impor-tant d’aggravation de l’œdème pulmonaire favorisé parl’augmentation de la perméabilité pulmonaire. Une étuderécente réalisée en Afrique, chez des enfants, a montréque les épreuves de remplissage pourraient s’avérer délé-tères. Selon les données du monitoring hémodynamique ona recours ensuite aux vasopresseurs, notamment à la nora-drénaline.

En cas d’état de choc et/ou d’acidose métaboliquemarquée, il faut systématiquement suspecter une infec-tion bactérienne et instaurer une antibiothérapie dansl’heure, associant une � lactamine à large spectre (pipé-rilline/tazobactam, céfépime), à un aminoside ou unequinolone. Les co-infections bactériennes communautairesconcernent environ 10 % des patients et les infections noso-comiales sont fréquentes (15 à 20 %).

Un syndrome de détresse respiratoire aigu est présentdans près de 10 % des cas. Sa prise en charge n’est pas

spécifique et repose sur l’application des règles de la venti-lation protectrice en prenant garde aux apports hydrosodéset en éliminant une co-infection (bactérienne surtout, maisparfois virale, et exceptionnellement aspergillaire).

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103

Au plan métabolique, l’épuration extrarénale est instau-ée sans particularité et permet de contrôler la rétentionydrosodée, la natrémie et l’urémie. Il faut prendre gardel’hypophosphorémie qui peut être très profonde chez cesatients car le parasite consomme du phosphore. Les poso-ogies des médicaments utilisés doivent être ajustées auxéfaillances rénale et/ou hépatique (quininémie, dosageses antibiotiques. . .).

La stratégie transfusionnelle est mal connue au course l’accès palustre grave. Les globules rouges sont transfu-és selon les recommandations habituelles. Le plasma fraisongelé peut être utilisé en cas de CIVD (rare au coursu paludisme) d’autant plus qu’il existe un saignement. Lahrombopénie peut être profonde mais les transfusions neont pas systématiques en l’absence de saignement. Ellesont alors à discuter au cas par cas si les plaquettes sontnférieures à 10,000/mm3.

révention du paludisme grave’importation

a prévention repose en premier sur la prévention du palu-isme en général. L’objectif est de réduire le risque d’accèsalustre, essentiellement à P. falciparum [13]. Pour cela,l y a deux possibilités complémentaires : tout d’abord,imiter le nombre de piqûres de moustiques (prophylaxie’exposition) deuxièmement, empêcher l’expression de laaladie s’il y a eu piqures infectantes (chimioprophylaxie).

rophylaxie d’exposition

oujours indispensable, elle doit combiner plusieursoyens :les répulsifs (DEET, picaridine, etc.) à concentration suf-fisante, qui doivent être utilisés la nuit sur les zones depeau exposées aux piqûres ;le port de vêtements longs le soir, imprégnésd’insecticides (à faire avant le départ) ;la moustiquaire imprégnée d’insecticides la nuit ;l’utilisation de diffuseurs d’insecticides dans les pièces. Ànoter que la climatisation diminue l’agressivité du mous-tique mais n’empêche pas les piqûres.

himioprophylaxie

a décision de prescrire une chimioprophylaxie reposeur l’évaluation du rapport bénéfice/risque. C’est pour-uoi, pour des séjours touristiques standards, où le risque’impaludation est très faible (0,002 %, comme notammentn Asie du Sud-Est), il est licite, après information et prophy-axie d’exposition de ne pas donner de chimioprophylaxie13].

À l’inverse, dans les pays à fort risque d’impaludation,omme en Afrique subsaharienne, la chimioprophylaxie estoujours indiquée. Le choix de l’antipaludique dépend prin-ipalement de la zone visitée et du niveau de résistanceu pays. Les pays sont classés en trois niveaux de résis-

ance. Toutefois, les contre-indications, mais aussi le coûte la prophylaxie doivent être pris en compte. Des recom-andations sanitaires actualisées tous les ans sont publiéesar l’Institut de veille sanitaire dans un numéro spécial

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[Centre national de référence du paludisme pour la Francemétropolitaine. Paris: Centre national de référence dupaludisme pour la France métropolitaine; ã 2011. URL:www.cnrpalu-France.org.

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u Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire consacrés auxoyageurs.

révention du paludisme grave

lle repose finalement sur le fait de diagnostiquer le plusrécocement possible un accès simple, qui traité immédia-ement et correctement, n’évoluera pas vers un paludismerave. À cet égard, l’adage : « tout symptôme évocateure retour d’une zone d’endémie palustre est un paludismeusqu’à preuve du contraire » reste absolument d’actualité.

onclusion

e paludisme grave d’importation est une infection dont laortalité est de l’ordre de 5 à 10 %, y compris en France où

ous disposons d’un réseau de soin et d’une prise en chargeptimaux. Nous pouvons néanmoins progresser, en amélio-ant la chimioprophylaxie chez les voyageurs, en faisantlus précocement le diagnostic pour assurer un traitementfficace et rapide par ACT, en utilisant plus largement’artésunate intraveineux, et enfin en améliorant encore larise en charge en réanimation des formes les plus sévères.

À RETENIR

• Le nombre de cas de paludisme et la mortalitédans le monde est en diminution depuis lesannées 2000. Le paludisme d’importation en Francemétropolitaine a diminué aussi de presque 30 % entre2006 et 2011.

• La physiopathologie du paludisme grave estcomplexe et implique l’hôte et le parasite dans desinteractions multiples dont l’acteur principal est leglobule rouge parasité.

• Le paludisme grave d’importation est une infectionpotentiellement mortelle, quasi exclusivement enrapport avec P. falciparum.

• La définition du paludisme grave d’importation a étéactualisée dans le cadre des recommandations depratique clinique francaises publiées en 2008.

• Au moindre doute d’accès palustre grave, le casdoit être évalué avec un médecin réanimateur pourdécider des modalités de prise en charge et dutransfert en réanimation.

• Deux grandes études récentes de haut niveauméthodologique ont montré la supériorité, en termesde mortalité et de tolérance, de l’artésunateintraveineux sur la quinine intraveineuse au cours dupaludisme grave de l’adulte et de l’enfant.

• L’artésunate intraveineux est disponible enFrance depuis 2011 sous ATU, et doit remplacerla quinine intraveineuse au cours du paludismegrave d’importation.

• La prise en charge symptomatique des différentesdéfaillances d’organes et le traitement optimal des

éventuelles co-infections, sont aussi des objectifsimportants.

V. Laurent et al.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

éférences

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14] ansm.sante.fr [page d’accueil sur Internet]. Site de l’Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé(ANSM). Saint-Denis: ANSM; ã2013. URL: http://ansm.sante.fr

15] cnrpalu-France.org [page d’accueil sur Internet]. Site du