Le Praticien en anesthésie réanimation (2014) 18, 5—12

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MISE AU POINT

Paludisme grave d’importation de l’adulte

Severe imported malaria in adults

Virginie Laurent, Julia Hilly, Jérôme Bedel,Benjamin Planquette, Stéphane Legriel,Gilles Troché, Pierre Guezennec,Jean-Pierre Bédos, Fabrice Bruneel ∗,1

Service de réanimation médicochirurgicale, hôpital André-Mignot, centre hospitalier deVersailles, 177, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France

MOTS CLÉSPaludisme ;Paludisme graved’importation ;Réanimation ;Quinine ;Artésunate

Résumé Le paludisme est une priorité de santé publique puisque c’est une des premièrescauses infectieuses de mortalité dans les zones d’endémie, avec 655 000 décès recensés en2010 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). En France, le nombre de cas de paludismed’importation avoisine 3500 chaque année dont environ 7 % d’accès graves. La physiopatholo-gie du paludisme est encore incomplètement comprise. Les principaux mécanismes impliquentl’hôte et le parasite dans des interactions complexes dont l’élément central est le globulerouge parasité. La définition du paludisme grave, ainsi que les valeurs pronostiques des diffé-rents signes de gravité définis par l’OMS, ont été adaptées dans les recommandations francaisespubliées en 2008 pour mieux correspondre à une prise en charge dans un contexte de soinseuropéens. La prise en charge du paludisme grave associe l’orientation initiale du patient, letraitement curatif, le traitement symptomatique en réanimation et la surveillance. Les traite-ments adjuvants n’ont pas d’intérêt. Le progrès majeur récent correspond à la disponibilité del’artésunate intraveineux, supérieur à la quinine et mieux toléré, qui doit progressivement laremplacer sur tout le territoire et en Europe.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary In endemic area, malaria remains a major World Health Organization concern

Malaria;Severe importedmalaria;Critical care;Quinine;Artesunate

because it is one of the main infectious causes of mortality, with 655,000 reported deathsin 2010. In France, around 3500 cases of imported malaria, including 7% of severe cases, arereported annually. The physiopathology of severe falciparum malaria is still unclear. The hostand the parasite are involved in complex interactions in which the parasitized red blood cellis the central element. The definition of severe malaria elaborated for endemic area by theWorld Health Organization has been fitted in the French recommendations, more suitable in a

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : fbruneel@ch-versailles.fr (F. Bruneel).

1 Photo

1279-7960/$ — see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2014.01.002

6 V. Laurent et al.

European health care context. Management of a patient with severe imported malaria includesinitial orientation, curative antimalarials, symptomatic care and monitoring in an intensivecare unit. Adjunct treatments are worthless. The major recent progress is the availability ofintravenous artesunate, that is more efficient than intravenous quinine, and will skipped itaccordingly.© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

u plan mondial, le paludisme est une priorité de santéublique puisque c’est une des premières causes infec-ieuses de mortalité dans les zones d’endémie (zonesntertropicales). En dehors de ces zones (par exemple enrance), on parle de paludisme d’importation, mais il s’agit’une urgence, particulièrement au stade de paludismerave qui impose quasiment toujours une hospitalisation ini-iale en réanimation.

pidémiologie

n 2010, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS),16 millions de cas de paludisme et 655 000 décès ont étéecensés, dont 90 % en Afrique subsaharienne chez desnfants de moins de 5 ans [1]. Par rapport aux années990—2000, un recul franc de la mortalité a été noté, de’ordre de 26 %, grâce aux efforts des états et aux soutiensnanciers internationaux massifs (amélioration de l’accès auiagnostic, généralisation des tests de diagnostic rapide, dif-usion des bithérapies contenant un dérivé de l’artémisinineour traiter les accès simples, distribution large de mous-iquaires imprégnées d’insecticides, intensification de lautte anti-vectorielle. . .). Cependant, le paludisme reste unenfection préoccupante dans les zones d’endémies, et lesnjeux sont importants, très liés à la pérennité des finance-ents et à la stabilité géopolitique des pays concernés. Deux

aits nouveaux sont à signaler. Tout d’abord la découverte enalaisie d’une cinquième espèce plasmodiale, Plasmodiumnowlesi, un parasite infectant habituellement les singesacaques en Asie du Sud Est, et maintenant susceptible’infecter l’homme et de provoquer des formes graves voireatales. D’autre part, on note un changement du mode de viee certains moustiques vecteurs (anophèles) qui semblent’adapter aux zones urbaines. La lutte contre le paludismeeste donc une priorité pour l’OMS.

Du fait de ses liens historiques avec l’Afrique subsa-arienne, la France, avec environ 3500 cas par an dont0 décès, est le pays industrialisé le plus concerné par lealudisme d’importation, loin devant le Royaume-Uni etes États-Unis. Les patients infectés sont en majorité desrancais d’origine africaine. La chimioprophylaxie a étéppliquée correctement dans moins de 20 % des cas [2].

léments de physiopathologie

a physiopathologie du paludisme grave n’est pas encorearfaitement élucidée. Les principaux mécanismes

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mpliquent l’hôte et le parasite dans des interactionsomplexes dont l’élément central et singulier est l’hématiearasitée [3]. Les principaux mécanismes sont schématisésus la Fig. 1.

a séquestration capillaire des hématiesarasitées

e mécanisme principal est la séquestration des hématiesarasitées dans les capillaires des organes, particulière-ent le cerveau. La séquestration concerne surtout les

ormes matures des hématies parasitées (trophozoite etchizonte) et se décompose schématiquement en troisécanismes : la cytoadhérence, le phénomène de roset-

ing et l’autoagglutination. La cytoadhérence correspond l’adhérence des globules rouges parasités aux cellulesndothéliales, principalement dans les capillaires de laicrocirculation viscérale. Elle implique de multiples inter-

ctions entre les ligands de l’hématie parasitée et les ligandsndothéliaux. Le principal ligand de l’hématie parasitéest PfEMP-1. Les principaux ligands d’origine endothélialeont partie de la super famille des immunoglobulines ou deslycoprotéines (ICAM-1 prédomine dans le cerveau, le chon-roitine sulphate A au niveau du placenta, et CD 36 dansa plupart des autres organes). La capacité des hématiesarasitées à lier des hématies non parasitées conduit àa formation de rosettes (rosetting), et l’autoagglutinationorrespond à l’adhérence entre plusieurs hématies para-itées. Ces trois mécanismes favorisent le blocage desématies parasitées matures dans les capillaires et contri-ue aux dommages tissulaires dans les organes ciblescerveau, rein, etc.).

utres mécanismes impliqués

arallèlement au phénomène de séquestration, se déve-oppe une réponse immunitaire et inflammatoire impor-ante, mettant notamment en jeu des cytokines pro-nflammatoires comme le tumor necrosis factor (TNF).es mécanismes immunitaires s’initient rapidement avec laobilisation de l’immunité innée ; et l’immunité adaptative

st opérationnelle dans les 10 jours. Les principaux acteursont les neutrophiles, les monocytes et les cellules NK (natu-al killer) qui à leur tour produisent des cytokines, ellesême capables de recruter des monocytes et d’activer les

eutrophiles. Les plaquettes et les microparticules (vési-ules microscopiques dérivées des membranes cellulaires de

ifférentes cellules) sont capables d’aggraver et de poten-ialiser les phénomènes immunitaires et de cytoadhérence.

Les différents rôles de la rate ont été précisés récem-ent. Les globules rouges lors de leur passage dans la rate

Paludisme grave d’importation de l’adulte 7

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Figure 1. Principaux mécanismes physiopathologiques du neuropD’après Laurent et al., 2012 [3].

sont phagocytés par les macrophages de la pulpe rougesi leur surface est altérée ou opsonisée. Certains globulesrouges parasités franchissent tout de même cette premièrebarrière. Ils doivent alors traverser une autre structure,la paroi sinusale, qui se charge de contrôler leurs pro-priétés mécaniques, retenant ceux qui sont insuffisammentdéformables. La rate a par ailleurs un rôle mécaniquede rétention d’intensité variable, notamment des formesjeunes, qui contribuerait à réduire la biomasse parasitairecirculante. La rate joue aussi un rôle important dans laclairance parasitaire sous traitement antipaludique, parti-culièrement lorsque le traitement comporte un dérivé del’artémisinine (artésunate, dihydroartémisinine). Lors dufranchissement de la paroi sinusale splénique, les corpsfigurés intra-érythrocytaires non déformables peuvent êtreexpulsés du globule rouge sans que ce dernier soit lysé. Ceprocessus original, nommé épépinage (ou pitting) est mis enœuvre physiologiquement pour éliminer du globule rouge lesrésidus nucléaires.

Définitions du paludisme grave : de l’OMSaux recommandations francaises

La définition du paludisme grave donnée par l’OMS a évoluéde 1986 à 2010. La définition la plus utilisée date de 2000 etsépare l’enfant de l’adulte [4]. Le paludisme grave est ainsidéfini par un frottis/goutte épaisse positifs à des formesasexuées de P. falciparum, associée à au moins un critère

clinique ou biologique de gravité. Depuis lors, des formesgraves voire fatales impliquant P. vivax et P. knowlesi ontété décrites, et il est probable que l’OMS inclura ces deuxespèces dans sa prochaine définition du paludisme grave.

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La définition de l’OMS concerne surtout le paludismerave pris en charge en zone d’endémie avec les moyensédicaux disponibles dans ce contexte. Après analyse de

a littérature concernant le paludisme grave d’importation,ette définition a donc été adaptée par un groupe d’expertsrancais en 2007 pour élaborer une définition du paludismerave d’importation de l’adulte, d’utilisation plus adaptée

la prise en charge des patients dans un contexte de soinsuropéen [5]. Les critères cliniques et biologiques de gravitéhez l’adulte sont détaillés dans le Tableau 1, en reprenanta trame de la définition de l’OMS, mais avec des adaptations

notre contexte qui sont indiquées dans ce tableau.

Au cours du paludisme grave d’importation del’adulte, les critères les plus pertinents sont

l’atteinte neurologique, l’état de choc, ladétresse respiratoire, l’acidose métabolique et

l’hyperlactatémie.

Les autres critères, comme l’insuffisance rénale,’hyperparasitémie (aux seuils de 2, 4 ou 5 %), l’ictère et leaignement anormal sont fréquents mais de moindre valeurronostique. Enfin, les critères comme l’hypoglycémie,’anémie et d’hémoglobinurie macroscopique sont peu fré-uents et de faible valeur pronostique [5] [6].

La valeur des ces différents critères a été renforcée etrécisée par une étude récente portant sur 400 patientstteints de paludisme grave d’importation de l’adulte, pris

n charge dans 45 réanimation francaises [7]. Cette étude aermis de déterminer, en analyse multifactorielle, que lesacteurs prédictifs de mortalité à l’admission en réanimationtaient : l’âge, la profondeur de l’atteinte neurologique et

8 V. Laurent et al.

Tableau 1 Critères de gravité définissant le paludisme grave d’importation de l’adulte selon les recommandationsfrancaises 2007 pour la pratique clinique.

Pronostic Critères cliniques et/ou biologiques chez l’adulte Fréquence

+++a Toute défaillance neurologiquea incluantObnubilation, confusion, somnolence, prostrationComa avec score de Glasgow < 11

+++

+++ Toute défaillance respiratoirea incluantSi VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300 mmHgSi non ventilé PaO2 < 60 mmHg et/ou SpO2 < 90 % en air ambiant et/ou FR > 32/minSignes radiologiques : images interstitielles et/ou alvéolaires

+a

+++ Toute défaillance cardiocirculatoirea incluantPression artérielle systolique < 80 mmHg en présence de signes périphériquesd’insuffisance circulatoirePatient recevant des drogues vasoactives, quel que soit le chiffre de pression artérielleSignes périphériques d’insuffisance circulatoire sans hypotension

++

++ Convulsions répétées : au moins 2 par 24 h +

++ Hémorragie : définition clinique +

+ Ictère : clinique ou [bilirubine] totale > 50 �mol/L +++

+ Hémoglobinurie macroscopique +

+ Anémie profonde : [hémoglobine] < 7 g/dL, hématocrite < 20 %a +

+a Hypoglycémie : glycémie < 2,2 mmol/L +a

+++ Acidose[Bicarbonates] plasmatiques < 15 mmol/LOu acidémie avec pH < 7,35 (surveillance rapprochée dès que[bicarbonates] < 18 mmol/La)

++

+++ Toute hyperlactatémieDès que la limite supérieure de la normale est dépasséea (a fortiori si [lactate]plasmatique > 5 mmol/L)

++

+a Hyperparasitémie : dès que parasitémie > 4 %, notamment chez le patient non immun(selon les contextes, les seuils de gravité varient de 4 à 20 %)

+++a

++ Insuffisance rénaleCréatininémie > 265 �mol/L ou [urée] sanguine > 17 mmol/LEt diurèse < 400 ml/24 h malgré réhydratation

+++

VM : ventilation mécanique ; VNI : ventilation non invasivea Adaptations à notre contexte.

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a parasitémie. Le seuil le plus pertinent de cette dernièreour prédire la mortalité semble être celui de 15 %. Il existeependant des cas d’évolution fatale avec des parasitémiesaibles à l’admission, ce qui explique pourquoi l’OMS, danses recommandations thérapeutiques édictées en 2010, aaissé le seuil de parasitémie à 2 % pour définir la gravitéhez les patients les moins immunisés.

rise en charge du paludisme grave

avoir orienter un adulte suspect de

aludisme grave

elon les dernières recommandations francaises, tout palu-isme à P. falciparum qui présente au moins un des critères

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u Tableau 1 doit être évalué avec un médecin réanimateur8].

ospitalisation en unité de réanimationeront hospitalisés en unité de réanimation tous les patientsrésentant un coma (score de Glasgow < 11), des convul-ions répétées, une défaillance respiratoire, circulatoire,ne acidose métabolique et/ou une hyperlactatémie, uneémorragie grave requérant des transfusions sanguines, unensuffisance rénale imposant l’hémodialyse, une hyperpara-itémie isolée > 15 %.

ospitalisation en unité de surveillance continueeront hospitalisés en unité de surveillance continue lesatients moins à risque, comme ceux qui présentent une

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Paludisme grave d’importation de l’adulte

confusion simple, obnubilation, convulsion isolée, hémor-ragie mineure, ictère isolé, hyperparasitémie isolée (10 à15 %), ainsi que les patients n’ayant pas de critères degravité, mais considérés comme fragiles (personnes âgées,comorbidités, co-infection bactérienne, nécessité d’un trai-tement par quinine intraveineuse, notamment les femmesenceintes) [5].

Traitement curatif du paludisme graved’importation de l’adulte

Le traitement curatif du paludisme grave de l’adulte imposeune molécule « parasiticide » et la voie intraveineuse durantles premiers jours [8]. Depuis des décennies le traitementde référence du paludisme grave en France reposait sur laquinine intraveineuse qu’il faut toujours avoir à disponibilitédans nos pharmacies hospitalières et qu’il faut savoir utiliser(voir modalités d’utilisation dans le Tableau 2).

L’artésunate intraveineux, dérivé del’artémisinine va progressivement supplanter la

quinine.

D’or et déjà nous disposons depuis mai 2011, d’une auto-risation temporaire d’utilisation (ATU) pour ce médicament.L’artémisinine est extraite d’une plante de la famille desarmoises qui pousse essentiellement en Chine et dans le SudEst asiatique, et à ce jour c’est surtout dans ces régionsque les rendements agricoles en artémisinine sont satisfai-sants. À partir de l’artémisinine il est assez facile d’obtenirchimiquement plusieurs dérivés hémi-synthétiques dont leplus prometteur est l’artésunate utilisable en intraveineusepour le traitement du paludisme grave, et par voie oraleen association avec un autre antipaludique ou artemisininecombined therapies (ACT), pour le traitement du paludismesimple.

L’artésunate est supérieur à la quinine car il détruit lesplasmodies avec une clairance plus rapide que la quinine, ilagit sur toutes les formes parasitaires (jeunes et matures)quand la quinine n’agit que sur les formes matures, enfinil agit aussi sur le cycle sexué du parasite ce qui n’est pasle cas de la quinine. Deux grands essais cliniques (SEAQUA-MAT et AQUAMAT) [9,10] ont prouvé dans le Sud Est asiatiquechez l’adulte puis en Afrique sub saharienne chez l’enfant,que l’artésunate intraveineux (comparé à la quinine intra-veineuse) réduisait significativement la mortalité au coursdu paludisme grave, tout en étant mieux toléré et plusfacile d’utilisation. Immédiatement après la publication fin2010 de l’étude AQUAMAT, l’OMS a donné la préqualifica-tion à l’artésunate intraveineux fabriqué en Chine par lelaboratoire Guilin, puis a modifié en avril 2011 ses recom-mandations thérapeutiques en précisant que le traitementde référence du paludisme grave de l’adulte et de l’enfantdevait maintenant reposer sur l’artésunate intraveineux,qui devait donc remplacer progressivement la quinine intra-veineuse, avec en Afrique un potentiel de 200,000 vies

sauvées par an. Depuis sa mise à disposition en France,l’artésunate intraveineux d’origine chinoise a été utilisépar de nombreuses équipes et plus de 110 cas de paludismegrave d’importation ont été traités en deux ans, avec une

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9

ortalité de l’ordre de 5 %. Les autres pays d’Europetilisent aussi l’artésunate, souvent de manière compas-ionnelle, alors que les États-Unis produisent leur propreolécule. Certaines séries européennes ont souligné la sur-

enue retardée de quelques cas d’anémie hémolytique quiemblait inhabituelle, mais aucun cas n’a été fatal.

En France, la prescription d’artésunate est donc stricte-ent encadrée par un protocole d’utilisation thérapeutique

t de recueil d’informations disponible sur les sites de’Agence nationale de sécurité du médicament et des pro-uits de santé (ANSM) ou du Centre national de référence dualudisme (CNR paludisme) [14,15]. À la demande du minis-ère de la Santé, le Haut conseil de la santé publique (HCSP)

publié en février 2013 un avis d’experts précisant la placee l’artésunate intraveineux dans le traitement du palu-isme grave d’importation. Les experts ont été unanimesour confirmer que l’artésunate intraveineux devait rem-lacer la quinine intraveineuse dans le traitement curatifu paludisme grave tant chez l’adulte que chez l’enfant.e groupe a aussi insisté sur l’importance d’améliorer leaillage national pour que chaque hôpital puisse obte-

ir ce traitement. Les modalités d’obtention, d’utilisationt de surveillance de ce médicament sont parfaitementétaillées dans ces documents facilement disponibles vianternet sur le site du HCSP. Les principales modalités dee traitement sont rappelées dans le Tableau 2 [11]. Enermes de tolérance de l’artésunate intraveineux, c’estctuellement la survenue d’anémies hémolytiques retar-ées (signalées surtout entre le 14e et le 30e jour) quiait l’objet d’une surveillance rigoureuse, mais on ne saitas encore si c’est un problème réellement pertinent,t cet effet secondaire possible ne remet en aucun casn cause les bénéfices thérapeutiques de ce traitement,otamment au cours des formes les plus graves de palu-isme d’importation. La physiopathologie de ces épisodes’anémie demeure inconnue. L’hypothèse d’une toxicitéiée à la dose est avancée, ainsi qu’un rapport avec lesechniques de fabrication. L’hypothèse la plus sérieuse estelle d’une durée de vie plus courte des globules rouges

pittés » au décours du traitement par artésunate intravei-eux (voir paragraphe physiopathologie) qui pourrait ainsixpliquer ces épisodes d’anémie différée. Quoiqu’il en soit,’analyse de la balance bénéfice—risque reste largementn faveur de l’utilisation de l’artésunate intraveineux auours du paludisme grave d’importation [12]. Enfin, il fautoter qu’un laboratoire francais vient de débuter la pro-uction de masse d’artésunate par un procédé de chimieerte, ce qui devrait permettre de produire près de la moitiée l’artésunate nécessaire annuellement dans le monde. Sille est confirmée, cette production non agricole de dérivése l’artémisinine devrait peut être permettre l’obtention’une autorisation de mise sur le marché si l’artésunateinsi produit remplissait les bonnes pratiques de fabricationrancaises et européennes, ce qui aurait aussi l’avantage deavoriser la stabilisation du prix de l’artémisinine au niveauondial.

raitement symptomatique en réanimation

e traitement symptomatique est primordial dans la prise enharge du paludisme grave et c’est un des axes qui pourraitermettre de diminuer la mortalité [8].

10 V. Laurent et al.

Tableau 2 Modalités thérapeutiques et principales caractéristiques du traitement curatif du paludisme grave par arté-sunate ou quinine intraveineux.

Artésunate (Malacef®) Quinine (Quinimax®)

Dose de charge 2,4 mg/kg IV à h0, h12 et h24.Diluer doucement 60 mg d’artésunatedans 1 mL de bicarbonate de sodiumfourni, puis à nouveau diluer dans5 mL de glucose à 5 %, pour obtenir6 mL d’une solution à 10 mg/mLVitesse d’injection : 3 mL/min

16 à 20 mg/kg en 4 h IV dans du glucose à 5 %ou à 10 %, sans dépasser 1800 mg (si patientobèse)Contre indication à la dose de charge :Allongement du QT > 25 %, traitementantérieur par quinine à dose curative, oupar halofantrine ou méfloquineDysfonction hépatique : réduction du tiersde la dose de charge

Dose d’entretien 2,4 mg/kg/24 h pendant 7 joursmaximumAprès le 3e jour et si voie digestivefonctionnelle : relais oral parartemisinine combined therapies àposologie curative(artemether/luméfantrine oudihydroartémisinine/pipéraquine)

À débuter 4 h après la fin de la dose dechargeSoit 24 à 30 mg/kg/j en IV continu, Soit 8 à10 mg/kg en 4 h toutes les 8 h. Sans dépasser3000 mg/j (obèse)Relais per os à la même posologie àenvisager après 72 h si voie digestivefonctionnelleDurée totale : 7 jours

Surveillance spécifique Examen clinique et sanguin à j3, j7,j14, j21 et j28 : particulièrementnumération formule sanguine, taux deréticulocytes, taux d’haptoglobineFrottis/goutte épaisse à j3, j7, j28Si survenue d’une anémie différéejusqu’à j28 : bilan diagnostiquecomplet d’anémie (voirrecommandations du Haut conseil dela santé publique)

Glycémie horaire pendant la dose de chargepuis toutes les 4 h. Risque majoréd’hypoglycémie chez la femme enceinteQuininémie à la fin de la dose de charge puisquotidiennement surtout si insuffisancerénale ou hépatiqueConcentration attendue entre 10 et 15 mg/Laprès dose de charge puis entre 10 et12 mg/L. Contrôle à la 72e heurerecommandéÉlectrocardiogramme quotidien aveccontrôle QTc

Effets secondaires Troubles digestifs, neutropénie (1 %),réticulocytopénie (< 1 %), Altérationdu bilan hépatiqueŒdème de Quincke (1/3000)Risque théorique d’atteinteneurologique mais non retrouvé encliniqueRisque de surdité transitoireRisque possible de convulsion etvertigeAnémie hémolytique différéeinhabituelle (à confirmer)

Hypoglycémie parfois très profonde aveccomaAllongement du QTc puis troubles du rythmeet de la conductionCinchonisme (atteinte de la XIIIe pairecrânienne : troubles digestifs, céphalées,acouphènes, surdité réversible). Cephénomène ne traduit que l’imprégnationthérapeutique, ne doit donc pas entraînerde réduction de posologie et disparaît àl’arrêt

PK/PD Prodrogue hydrolysée dans lacirculation systémique endihydroartémisinine (DHA)Cmax atteinte en 1 hBiodisponibilité = 80 %Liaison protéique = 75 %Élimination hépatique½ vie d’élimination = 15 à 45 min

Cmax atteinte en 1 à 3 hBiodisponibilité = 76 %Fixation aux protéines plasmatiques defacon concentration dépendanteÉlimination hépatique½ vie d’élimination = 12 h

IV : intraveineux.

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Eptement et correctement, n’évoluera pas vers un paludisme

Paludisme grave d’importation de l’adulte

Sur le plan neurologique, le coma est fréquent etgrave et doit être traité symptomatiquement (intubation,ventilation, prévention de l’hypotension, de l’hypoxie,normocapnie, etc.). Une hypoglycémie doit impérativementêtre écartée, particulièrement chez les patients sous qui-nine. Un traitement anticonvulsivant systématique n’estpas recommandé, mais les patients sont souvent sédatés.L’imagerie cérébrale par TDM ou IRM assez souvent anormale(infarctus, œdème, hémorragie) est réalisée systématique-ment en cas de neuropaludisme (coma, convulsions). Laneurosurveillance peut inclure les éléments de monitorageactuels (Doppler transcrânien, spectrométrie proche infra-rouge, etc.). La mise en place d’une pression intracranienneinvasive (PIC) ne peut être effectuée en routine comptetenu des troubles fréquents de l’hémostase. Néanmoinsl’intérêt de la pose d’une PIC est à évaluer en cas d’œdèmecérébral.

Une déshydratation initiale est fréquente et nécessitesouvent une réhydratation prudente par cristalloïdes. Leshydroyéthylamidons sont contre indiqués. La concentra-tion artérielle du lactate est un reflet de la séquestrationparasitaire, mais aussi d’une insuffisance circulatoire : sonévolution n’a donc pas la même valeur qu’au cours duchoc septique bactérien. La survenue d’un choc septiqueavec un profil vasoplégique est possible en rapport avecle parasite et/ou une co-infection bactérienne. Une stra-tégie d’expansion volémique importante est excessive aucours du paludisme grave, avec notamment un risque impor-tant d’aggravation de l’œdème pulmonaire favorisé parl’augmentation de la perméabilité pulmonaire. Une étuderécente réalisée en Afrique, chez des enfants, a montréque les épreuves de remplissage pourraient s’avérer délé-tères. Selon les données du monitoring hémodynamique ona recours ensuite aux vasopresseurs, notamment à la nora-drénaline.

En cas d’état de choc et/ou d’acidose métaboliquemarquée, il faut systématiquement suspecter une infec-tion bactérienne et instaurer une antibiothérapie dansl’heure, associant une � lactamine à large spectre (pipé-rilline/tazobactam, céfépime), à un aminoside ou unequinolone. Les co-infections bactériennes communautairesconcernent environ 10 % des patients et les infections noso-comiales sont fréquentes (15 à 20 %).

Un syndrome de détresse respiratoire aigu est présentdans près de 10 % des cas. Sa prise en charge n’est passpécifique et repose sur l’application des règles de la venti-lation protectrice en prenant garde aux apports hydrosodéset en éliminant une co-infection (bactérienne surtout, maisparfois virale, et exceptionnellement aspergillaire).

Au plan métabolique, l’épuration extrarénale est instau-rée sans particularité et permet de contrôler la rétentionhydrosodée, la natrémie et l’urémie. Il faut prendre gardeà l’hypophosphorémie qui peut être très profonde chez cespatients car le parasite consomme du phosphore. Les poso-logies des médicaments utilisés doivent être ajustées auxdéfaillances rénale et/ou hépatique (quininémie, dosagesdes antibiotiques. . .).

La stratégie transfusionnelle est mal connue au coursde l’accès palustre grave. Les globules rouges sont transfu-

sés selon les recommandations habituelles. Le plasma fraiscongelé peut être utilisé en cas de CIVD (rare au coursdu paludisme) d’autant plus qu’il existe un saignement. La

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11

hrombopénie peut être profonde mais les transfusions neont pas systématiques en l’absence de saignement. Ellesont alors à discuter au cas par cas si les plaquettes sontnférieures à 10,000/mm3.

révention du paludisme grave’importation

a prévention repose en premier sur la prévention du palu-isme en général. L’objectif est de réduire le risque d’accèsalustre, essentiellement à P. falciparum [13]. Pour cela,l y a deux possibilités complémentaires : tout d’abord,imiter le nombre de piqûres de moustiques (prophylaxie’exposition) deuxièmement, empêcher l’expression de laaladie s’il y a eu piqures infectantes (chimioprophylaxie).

rophylaxie d’exposition

oujours indispensable, elle doit combiner plusieursoyens :les répulsifs (DEET, picaridine, etc.) à concentration suf-fisante, qui doivent être utilisés la nuit sur les zones depeau exposées aux piqûres ;le port de vêtements longs le soir, imprégnésd’insecticides (à faire avant le départ) ;la moustiquaire imprégnée d’insecticides la nuit ;l’utilisation de diffuseurs d’insecticides dans les pièces. Ànoter que la climatisation diminue l’agressivité du mous-tique mais n’empêche pas les piqûres.

himioprophylaxie

a décision de prescrire une chimioprophylaxie reposeur l’évaluation du rapport bénéfice/risque. C’est pour-uoi, pour des séjours touristiques standards, où le risque’impaludation est très faible (0,002 %, comme notammentn Asie du Sud-Est), il est licite, après information et prophy-axie d’exposition de ne pas donner de chimioprophylaxie13].

À l’inverse, dans les pays à fort risque d’impaludation,omme en Afrique subsaharienne, la chimioprophylaxie estoujours indiquée. Le choix de l’antipaludique dépend prin-ipalement de la zone visitée et du niveau de résistanceu pays. Les pays sont classés en trois niveaux de résis-ance. Toutefois, les contre-indications, mais aussi le coûte la prophylaxie doivent être pris en compte. Des recom-andations sanitaires actualisées tous les ans sont publiéesar l’Institut de veille sanitaire dans un numéro spécialu Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire consacrés auxoyageurs.

révention du paludisme grave

lle repose finalement sur le fait de diagnostiquer le plusrécocement possible un accès simple, qui traité immédia-

rave. À cet égard, l’adage : « tout symptôme évocateure retour d’une zone d’endémie palustre est un paludismeusqu’à preuve du contraire » reste absolument d’actualité.

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[Centre national de référence du paludisme pour la Francemétropolitaine. Paris: Centre national de référence dupaludisme pour la France métropolitaine; ã 2011. URL:

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onclusion

e paludisme grave d’importation est une infection dont laortalité est de l’ordre de 5 à 10 %, y compris en France où

ous disposons d’un réseau de soin et d’une prise en chargeptimaux. Nous pouvons néanmoins progresser, en amélio-ant la chimioprophylaxie chez les voyageurs, en faisantlus précocement le diagnostic pour assurer un traitementfficace et rapide par ACT, en utilisant plus largement’artésunate intraveineux, et enfin en améliorant encore larise en charge en réanimation des formes les plus sévères.

À RETENIR

• Le nombre de cas de paludisme et la mortalitédans le monde est en diminution depuis lesannées 2000. Le paludisme d’importation en Francemétropolitaine a diminué aussi de presque 30 % entre2006 et 2011.

• La physiopathologie du paludisme grave estcomplexe et implique l’hôte et le parasite dans desinteractions multiples dont l’acteur principal est leglobule rouge parasité.

• Le paludisme grave d’importation est une infectionpotentiellement mortelle, quasi exclusivement enrapport avec P. falciparum.

• La définition du paludisme grave d’importation a étéactualisée dans le cadre des recommandations depratique clinique francaises publiées en 2008.

• Au moindre doute d’accès palustre grave, le casdoit être évalué avec un médecin réanimateur pourdécider des modalités de prise en charge et dutransfert en réanimation.

• Deux grandes études récentes de haut niveauméthodologique ont montré la supériorité, en termesde mortalité et de tolérance, de l’artésunateintraveineux sur la quinine intraveineuse au cours dupaludisme grave de l’adulte et de l’enfant.

• L’artésunate intraveineux est disponible enFrance depuis 2011 sous ATU, et doit remplacerla quinine intraveineuse au cours du paludismegrave d’importation.

• La prise en charge symptomatique des différentesdéfaillances d’organes et le traitement optimal deséventuelles co-infections, sont aussi des objectifsimportants.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

V. Laurent et al.

éférences

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14] ansm.sante.fr [page d’accueil sur Internet]. Site de l’Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé(ANSM). Saint-Denis: ANSM; ã2013. URL: http://ansm.sante.fr

15] cnrpalu-France.org [page d’accueil sur Internet]. Site du

www.cnrpalu-France.org.