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Farmacocinetica Branca della farmacologia che studia il
movimento del farmaco nellorganismo. Consente di ottimizzare il
dosaggio (o posologia) del farmaco in modo tale da avere nel
paziente una [Farmaco] allinterno della finestra terapeutica.
Finestra terapeutica La finestra terapeutica un intervallo di
sicurezza del farmaco compreso tra la dose minima efficace (CME),
al di sotto della quale non si ha leffetto terapeutico, e la
concentrazione tossica minima (CTM), al di sopra della quale
cominciano ad insorgere i fenomeni di tossicit correlati al
farmaco.
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Regime posologico Un regime posologico un piano per la
somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo.
Il regime posologico deve essere basato sulla conoscenza sia della
concentrazione minima efficace che della concentrazione tossica
minima del farmaco.
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Analisi farmacocinetica Il dosaggio di un farmaco (che determina
il raggiungimento della concentrazione terapeutica) pu essere
ottimizzato mediante la conoscenza di due parametri farmacocinetici
fondamentali: Volume di distribuzione (Vd). Clearance (Cl).
Volume apparente di distribuzione (Vd) E una costante
farmacocinetica che pone in correlazione la quantit di farmaco
presente nellorganismo con la sua concentrazione plasmatica. Vd=
X(mg)/C(mg/L) Vd: viene espresso in L. X= dose di farmaco. C=
concentrazione plasmatica di farmaco.
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Volume apparente di distribuzione (Vd) Vd: rappresenta
concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario
per mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova
nellorganismo, ad una concentrazione pari a quella plasmatica. Vd:
un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci
aiuta a capire come un determinato farmaco sia ripartito tra il
plasma e i tessuti.
Volume apparente di distribuzione (Vd) Vd: pi basso il suo
valore, minore la capacit del farmaco di attraversare lendotelio
capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: elevata
idrofilia del farmaco; elevato peso molecolare (eparina); elevato
legame farmaco-proteico (warfarin). NOTA: Un farmaco completamente
trattenuto nel compartimento plasmatico avr pertanto un volume di
distribuzione uguale a quello plasmatico (4% del volume
totale).
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Distribuzione dei fluidi nellorganismo espresso come volume
effettivo e percentuale del peso corporeo Extracellulari Plasma 3
litri (4%) Interstiziali 10-13 litri 13%) (1025-28 litri 40%)
(35Intracellulari
13-16 litri (18-22%) 38-44 litri (53-62%)
Organismo A)
Plasma
Organismo B)
Plasma
A) Farmaco che presenta un basso Vd. B) Farmaco che presenta un
elevato Vd.
Volume apparente di distribuzione (Vd) Dipende da: Legame del
farmaco alle proteine plasmatiche: sfavorisce la distribuzione
(basso Vd). Legame del farmaco alle proteine dei tessuti: favorisce
la distribuzione del farmaco (alto Vd).
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Clearance sistemica (Cl) La Cl di un farmaco una costante
farmacocinetica che definisce la capacit dellorganismo di eliminare
il farmaco ed proporzionale alla velocit di eliminazione (Ve) ed
inversamente proporzionale alla concentrazione plasmatica del
farmaco (C) del farmaco. Cl: viene definita come il volume di
plasma che viene depurato dal farmaco nellunit di tempo. Cl= Ve
(mg/ora) / C (mg/mL) La Cl pu essere espressa sia come come L/ora
(oppure come mL/min). La clearance uguale alla somma delle
clearances specifiche dei singoli organi coinvolti nel processo di
eliminazione del farmaco. Cl= Clrenale + Clepatica + Claltre vie
Per altre vie si intendono vie di eliminazione secondarie (es.
polmonare).
Clearance organo Cl organo: viene definita come il volume di
plasma che viene depurato dal farmaco durante il passaggio
attraverso lorgano nellunit di tempo.
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Rapporto di estrazione (E) E= rapporto di estrazione: frazione
di farmaco che viene rimossa dal sangue che attraversa un
determinato organo. Indicando con Ca la concentrazione di farmaco
nel plasma arterioso che arriva ad irrorare lorgano e Cv la
concentrazione di farmaco nel plasma venoso che fuoriesce
dallorgano si ha che: E= (Ca-Cv)/Ca (valori compresi tra 0 e 1)
Indicando con Q il flusso plasmatico attraverso lorgano nellunit di
tempo (L/ora) si ha che la Cl organo pari a:
Clorgano= QE
Rapporto di estrazione (E)CaArteria
CvVena
Cl= E=(Ca-Cv)/Ca
Clorgano= QE
Nota: Clorgano difficilmente determinabile tramite una misura
diretta.
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Clearance renale Nel caso delleliminazione renale il valore
della Cl facilmente ottenibile in quanto possibile calcolare sia il
valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche. Cl=
QE=UxV/C (mL/min) U= concentrazione urinaria del farmaco V= volume
di urina secreta in un minuto C= concentrazione plasmatica del
farmaco
Clearance renale Nel rene la capacit di estrazione e quindi il
valore di E dipendono da: Legame F-P che ostacola la filtrazione;
pH dellurina che influenza il riassorbimento passivo del farmaco;
Efficienza dei sistemi di secrezione attiva del farmaco nel
tubulo.
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Clearance renale I valori di clearance renale oscillano tra
0-650 mL/min. Cl=0 ml/min: significa che il farmaco non viene
eliminato perch tenacemente legato alle proteine plasmatiche
(warfarin) oppure viene completamente riassorbito a livello
tubulare (glucosio). Cl=650 mL/min: significa che tutto il plasma
che passa attraverso i capillari, sia glomerulari che tubulari,
viene depurato dal farmaco.
Clearance renale Cl=130 mL/min: il farmaco potrebbe essere
escreto per sola filtrazione glomerulare. Cl< 130 mL/min:
indicano un parziale riassorbimento tubulare associato alla
filtrazione. Cl> 130 mL/min: indicano lesistenza di una parziale
secrezione tubulare associata alla filtrazione glomerulare.
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Clearance epatica La clearance epatica il risultato
delleliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia
alla secrezione attiva nella bile. Non facilmente misurabile negli
esseri umani dal momento che non possibile misurare direttamente le
concentrazioni Ca e Cv. Inoltre il circolo entero-epatico in parte
contrasta leliminazione epatica dei farmaci liposolubili.
Indirettamente possibile calcolare la clearance epatica come
differenza tra Cl sistemica e quella renale, ovviamente solo nel
caso in cui leliminazione del farmaco da parte degli altri organi
sia trascurabile.
Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale
Eliminazione di primo ordine Per la maggior parte dei farmaci la
Cl costante entro lintervallo di concentrazione terapeutico e la
velocit di eliminazione (Ve) del farmaco direttamente proporzionale
alla concentrazione di farmaco: Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C
(mg/L)
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La velocit di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente
angolare) della curva Cp in funzione del tempo.
Eliminazione di ordine zero Nel caso in cui le concentrazioni di
farmaco siano talmente elevate da saturare i siti di legame delle
macromolecole implicate nei processi di eliminazione (enzimi
biotrasformanti, proteine trasportatrici) la velocit di
eliminazione diventa costante ed indipendente dalla concentrazione
(cinetica di ordine zero).
Ve=Costante
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La velocit di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente
angolare) della curva Cp in funzione del tempo.
Modelli compartimentali Da un punto di vista farmacologico si
definisce compartimento un insieme di organi o tessuti nei quali il
farmaco diffonde e dai quali viene in seguito eliminato. Mod.
Monocompartimentale. Mod. Bicompartimentale.
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Modello Monocompartimentale Il farmaco si distribuisce ai
tessuti istantaneamente; possibile considerare lorganismo come un
unico compartimento farmacologico dal quale il farmaco verr
eliminato con un processo cinetico del primo ordine definito da
Ve.
Modello Monocompartimentale
1
Ve
Ve: velocit di eliminazione del 1 ordine dal compartimento.
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Modello Bicompartimentale Per la maggior parte dei farmaci il
modello monocompartimentale non in grado di spiegare la cinetica
del farmaco nellorganismo. In questo caso il modello che meglio si
adatta allinterpretazione della cinetica del farmaco quello
bicompartimentale dove si identifica un compartimento centrale (1),
nel quale il farmaco raggiunge lequilibrio in tempi brevi, ed un
compartimento periferico (2) formato dai tessuti che offrono una
maggiore resistenza alla penetrazione del farmaco e nei quali la
distribuzione sar pi lenta.
Modello Bicompartimentale
V1-2 2 V2-1 1
Ve
V1-2 e V2-1 definiscono i processi di scambio tra il
compartimento centrale (1) e quello periferico (2). Ve rappresenta
la velocit di eliminazione dal compartimento centrale. Nel modello
bicompartimentale, una volta raggiunto lequilibrio tra i due
compartimenti, leliminazione del farmaco dal compartimento centrale
procede con un processo del primo ordine definito da Ve.
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Biodisponibilit Biodisponibilit: frazione di farmaco che
raggiunge immodificato il circolo sistemico. La biodisponibilit di
un farmaco massima (100%) dopo somministrazione ev I farmaci
somministrati per altre vie (es.orale) presentano una minore
biodisponibilit rispetto alla somministrazione ev per :
Assorbimento incompleto Metabolismo di primo passaggio epatico
Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale molti
farmaci sono assorbiti dallintestino tenue e veicolati tramite la
vena porta al fegato dove subiscono una notevole metabolizzazione
(effetto di primo passaggio) che pu avvenire ad opera di enzimi
epatici. Gli effetti di primo passaggio possono limitare a tal
punto la biodisponibilit di un farmaco da costringere a scegliere
altre vie di somministrazione per raggiungere livelli ematici
terapeuticamente validi.
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Biodisponibilit Biodisponibilit: viene calcolata come area sotto
la curva (Area under the curve) o AUC relativa alle variazioni
della concentrazione plasmatica in funzione del tempo.
Farmaco somministrato ev
AUC
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Biodisponibilit assoluta (F) Per valutare il possibile impiego
di una determinata via di somministrazione necessario valutare la
biodisponibilit assoluta (F), che viene calcolata confrontando i
valori di AUC relativi alla somministrazione del farmaco ev e alla
somministrazione del farmaco per la via considerata (es via orale).
In particolare la F si calcola mediante il seguente rapporto:
F= AUCorale/AUCev F 0: il farmaco viene assorbito in maniera
trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico. F 1:
dimostra che la via orale adeguata per la somministrazione del
farmaco in terapia.
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Biodisponibilit relativa (BR) Serve a stabilire ladeguatezza
della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una
particolare via. La BR basata sul confronto tra il nuovo preparato
(y) ed un preparato standard (st) (ovvero un prodotto gi in
commercio di provato valore terapeutico) da somministrare per la
stessa via. BR= AUCy/AUCst
Emivita Lemivita plasmatica di un farmaco (T1/2), il tempo
necessario perch la concentrazione plasmatica di un farmaco si
riduca del 50% durante leliminazione. Serve per stabilire
lintervallo di tempo tra le dosi. Lemivita viene espressa in ore.
T1/2: una costante farmacocinetica secondaria che dipende dal Vd
(L) e dalla Cl (L/ora). T1/2= (0,693 x Vd)/Cl
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Stato stazionario Condizione di equilibrio in cui, a seguito di
una infusione continua o di somministrazioni ripetute, la
concentrazione terapeutica del farmaco si mantiene costante (Css)
allinterno della finestra terapeutica. Css: concentrazione
plasmatica di farmaco allo stato stazionario.
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Vi>Ve
Vi=Ve
Somministriamo per infusione ev lenta, e a velocit costante
(Vi), un farmaco nellorganismo. Inizialmente il farmaco tende ad
accumularsi perch Vi> Ve. NOTA: allo stato stazionario (steady
state), la quantit di farmaco somministrato pari a quella eliminata
(Vi=Ve). La pratica clinica insegna che ci vogliono circa 8 emivite
di farmaco per raggiungere il 100% della Css.
Finestra terapeutica della teofillina CME= 8 mg/mL; CTM= 16
mg/mL (paziente anni 13) Emivita= 8 ore.
Css
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Finestra terapeutica della teofillina Emivita= 8 ore.
Css
Somministrazione orale ogni 24 ore
Somministrazione orale ogni 8 ore
Infusione continua
Stato stazionario Indicando con Css la concentrazione plasmatica
allo stato stazionario, essa pu essere calcolata come:
Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora) Inoltre si ha che: Vi=Ve= Cl x
Css
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Dose di carico Quando il tempo per raggiungere lo stato
stazionario notevole, pu essere utile somministrare una dose di
carico (Dc) in modo da ottenere rapidamente la Css. La Dc pu essere
calcolata in base alla seguente equazione:
Dc= Css x Vd
Dose di mantenimento Nella maggior parte delle situazioni
cliniche i farmaci vengono somministrati in modo da mantenere uno
stato stazionario nellorganismo, il che si ottiene somministrando
ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari
al farmaco eliminato dal momento dellultima somministrazione. In
caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di
mantenimento (Dm) viene calcolata come:
Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora) Es.
somministrazione di teofillina Vi = 28 mg/ora Dm= 28 mg/ora x
24ore= 672 mg (ogni 24 ore) Dm= 28 mg/ora x 8ore= 224 mg (ogni 8
ore)
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Riassumendo:Importanza dei parametri farmacocinetici nella
posologia del farmaco
Cl: per determinare la velocit di infusione del farmaco (mg/ora)
per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che
ci permette di calcolare la DC. Emivita: importante per per
determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.
Monitoraggio terapeutico dei farmaci E lindividualizzazione del
dosaggio mediante il mantenimento di concentrazioni plasmatiche del
farmaco allinterno della finestra terapeutica. Alla base del
monitoraggio vi la misurazione delle concentrazioni del farmaco nel
plasma ad intervalli regolari di tempo. Il monitoraggio utile in
caso di: Farmaci con un basso indice terapeutico (anitibiotici
aminoglucosidici). Farmaci usati a scopo preventivo
(antivonvulsivanti, antiaritmici, antiasmatici, antidepressivi,
antipsicotici).
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Alterazioni farmacocinetiche associate allet (1) Et geriatrica:
Assorbimento: pu essere limitato in caso di patologie a carico del
tratto gastrointestinale. Distribuzione: si riducono i livelli di
albumina, aumentano quelli di glicoproteina acida. Metabolismo: pu
essere alterato da disfunzioni epatiche e da una fisiologica
diminuzione dellattivit degli enzimi di fase I microsomiali, con
aumento dellemivita di alcuni farmaci. Eliminazione: Il
deterioramento progressivo della funzione renale porta
inevitabilmente alla diminuzione dellescrezione dei farmaci con
conseguente diminuzione della Cl ed aumento dellemivita del
farmaco.
Alterazioni farmacocinetiche associate allet (2) Et pediatrica:
Assorbimento: sostanzialmente inalterato. Distribuzione: pu essere
differente per una dimininuzione nella concentrazione dellalbumina
sierica e per una diminuzione della sua affinit di legame verso
molti farmaci. Metabolismo: ridotto a causa dellimmaturit dei
sistemi enzimatici di glucuronoconiugazione. Escrezione: diminuisce
a causa di una ridotta filtrazione glomerulare nel rene con
conseguente diminuzione della Cl ed aumento dellemivita del
farmaco.
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