Particularités des essais thérapeutiques chez le sujet âgé

Joël AnkriGH Ste Périne (AP-HP)

UVSQ

Le constat

• Globalement, les patients de plus de 70 ans représentent

• 33 % de la consommation des médicaments

• et 3 % des patients dans les essais.

Place des personnes âgées dans les essais

• Dans une revue de la littérature de quatre grands journaux médicaux anglo-saxons (British Medical Journal, GUT, Lancet, Thorax), – 35% des études répertoriées entre le 1er Juin

1996 et le 1er juin 1997 avaient exclu, de manière injustifiée, les personnes âgées de leur champ,

– seuls 4% de ces travaux étaient spécifiquement ciblés sur les personnes âgées.

• Bujega, G., Kumar, A. and Barnerjee, A.K. Exclusion of elderly people from clinical research: a descriptive study of published report. Br Med J 1997 ; 315: 1059.

Place des personnes âgées dans les essais

• Relevant tous les essais soumis à un Comité d’éthique anglais en 1999,

• après avoir exclu les études dont le sujet ne pouvait pas concerner les personnes âgées et celles qui leur étaient spécifiquement destinées,

• 50% des études restantes limitaient la borne supérieure de l’âge d’inclusion des sujets dans l’étude et ce de façon inappropriée ou non nécessaire.

• Bayer, A. and Tadd, W. Unjustified exclusion of elderly people from studies submitted to research ethics committee for approval: descriptive study. Br Med J 2000 ; 321: 992-993.

Place des personnes âgées dans les essais

• 5 essais thérapeutiques principaux effectués avec la warfarine pour la prévention des AVC ne comportaient que 20% de patients de plus de 75 ans

• Une étude portant sur la prévention des AVC chez les patients en ACFA (Stroke Prevention Atrial Study) : seuls 7% des patients inclus dans cette étude avaient plus de 65 ans.

• Rochon, P.A., Anderson, G.M., Tu J.V., Gurwitz, JH., Clark, J.P., Shear and NH., L.P. Age and Gender Related Use of LowDose Drug Tberapy : The Need to Manufacture Low Dose Therapy and Evaluate the Minimum Effective Dose. J Am Geriatr Soc 1999 ; 47 (8) : 954-959.

Et pourtant…

Il est nécessaire

• D ’étudier le médicament chez le sujet âgé– les médicaments sont largement utilisés dans cette

population (cardio, rhumatho, neuropsy)– les médicaments peuvent affecter ou sont affectés par les

mécanismes physiopathologiques d ’homéostasie liés au vieillissement

– en particulier:• les médicaments du SNC• ceux à faible ratio bénéfice/risque• ceux qui sont essentiellement excrété par le rein• ceux qui ont fort effet de FPE• ceux qui sont métabolisé par des mécanismes oxydatifs• ceux qui ont des métabolites actifs,...

Le risque

• Est d ’utiliser un médicament non efficace

• et surtout un médicament dangereux• c ’est souvent la pharmacovigilance

qui agit a posteriori par le retrait du produit (souvent après des EI survenus chez le sujet âgé)

Objectif

• Veut-on savoir si l ’âge modifie l ’action du médicament?

• Ou• Quelle réponse au traitement

obtient-on dans une population âgée?

• --> Phases du développement

Méthodologie générale

• Non spécifique• repose sur

– l ’essai comparatif– randomisé– en double aveugle– en groupe parallèle ou croisé– ...

Quelques spécificités

Choix de la population

• Population âgée=population hétérogène

• age: variable complexe– âge chronologique– âge biologique– âge « fonctionnel »– opposition « youn-old/old-old »

Sujet « âgés » sains ?

• « Volontaire sain » âgé?– Comment différencier clairement

vieillissement et maladie?– Sur quels critères?– Existe-t-il un intérêt à définir cette

population?– Quelles extrapolations possibles?

Critères de sélection

• Sélection d ’une population présentant une pathologie unique– modèle sensible pour les agences

d ’enregistrement– extrapolation à la population générale

plus délicate– exemple de l ’étude SHEP (1986)

Etude SHEP

Prescreening N>51000

Screening n= 27199

Clinic visit 1, n=2130

Eligible but refused 422 (20%)

Randomized

551 (26%)

Ineligible

BP

967 (45%)

Medical exclusion

116 (5%)

Clin jugt

74 (4%)

SHEP

• Raisons du refus (n=442)– objections de la famille ou du

médecin 32%– lieu de l ’examen ou conditions de

l ’examen 19%– problèmes de transport 8%– autre 40%

SHEP

• Raisons de la participation (n=551)– amélioration de son état de santé

53%– amélioration de l ’état de santé des

autres 34%– contribution à la science 31%– soins gratuits 24%

Les instruments de mesure

• Doivent être– étalonné /âge– validés pour cette population

• choix en fonction des objectifs– évaluation clinique– paraclinique– psychométrique– fonctionnelle

ICH

• Conférence Internationale d ’harmonisation des recommandations pour l ’étude des médicaments

• Special populations : geriatrics• approuvé par l ’Agence européenne

EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) 1993

ICH

• Principe général– les médicaments doivent être étudiés dans

tous les groupes d ’âge• Définition de la population

– 65 ans +– si possible 75 ans +– les protocoles ne doivent pas inclure d ’âge

seuil supérieur– ne pas exclure les maladies associées– inclure les très âgés

ICH

• Les patients gériatriques doivent inclus dès la phase III (et phase II dans certains cas)

• leur nombre doit être suffisant pour permettre des comparaisons avec les sujets plus jeunes (minimum 100)

• le dossier doit permettre l ’évaluation du lien avec l ’âge de l ’efficacité des effets indésirables et de la réponse selon la dose

ICH

• Des études de pharamacocinétiques doivent être conduites chez des sujets sains ou des volontaires présentant la maladie

• en nombre de sujet suffisant pour permette les comparaisons avec les sujets plus jeunes

• à dose répétées

ICH

• Le médicament doit être étudié chez – l ’insuffisant rénal– l ’insuffisant hépatique

• en fonction du métabolisme du médicament

ICH

• Des études spécifiques de pharmacodynamie doivent être conduites– pour tous les produits ayant une

action psychotrope– pour tous les produits ayant montré

une différence significative liée à l ’âge au cours des phases II/III.

ICH

• Les interactions médicamenteuses doivent être étudiées– en particulier quand l ’index thérapeutique

est étroit– avec la digoxine et les AVK– les produits à métabolisme hépatiques

(inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques)– les produits métabolisés par le cytochrome

P450 et les effets des produits connus pour être des inhibiteurs

Problèmes pratiques

• Obtenir un nombre suffisant de sujets– consentement

• compréhension• intervention de la famille• surprotection des soignants

– politique de « non recherche » de certains centres gériatriques dans les étude multicentriques

Problèmes pratiques

– Le vécu du formulaire à signer– les examens « agressifs »– les pathologies associées parfois non

connues– les traitements associés– les traitements chroniques qu ’on ne peut

arrêter– l ’automédication– l ’intervention d ’autres médecins

(spécialistes)

Problèmes pratiques

• Garder un nombre adéquat de sujets– pb de la multiplication des examenspb

de la fatiguabilité des sujets– pb de la durée de l ’étude– pb des affections intercurrentes– pb d ’une hospitalisation intercurrente– décès

Problèmes pratiques

• Assurer un recueil de données fiables– pb des troubles visuels du sujet– pb des troubles auditifs– pb des troubles cognitifs

• assurer une observance du traitement– forme galénique– handicaps moteur sensoriel et cognitif

Cas spécifique de la démence

• Population âgée bien représentée• guidelines européens des essais

dans la maladie d ’Alzheimer• lacunes pour les démences

vasculaires et le MCI• problème de la durée du traitement• problème du consentement

Problèmes éthiques

• En Institution– le consentement est-il libre?– Populations captives

• démence– application de la loi Huriet– valeur du consentement de la famille?

De l’essai à l’usage

• Il ne faudrait utiliser que les produits qui ont montré un rapport bénéfice/risque favorable chez les sujets âgés et très âgés.

• Dans ces conditions on aurait une réduction drastique de la consommation médicamenteuse des personnes âgées