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PATHOLOGIE CHROMOSOMIQUE

Pathologie chromosomique

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Page 1: Pathologie chromosomique

PATHOLOGIE CHROMOSOMIQUE

Page 2: Pathologie chromosomique

LES ANEUPLOÏDIES

Euploïdie = nombre normal de chromosome

Triploïdie = 3 jeux de chromosomes

Trisomie =1 chromosome en plus

Monosomie = 1 chromosome en moins

Anomalies extrêmement fréquentes dans les produits de conceptiondans l’espèce humaine (10% des grossesses?)

Le plus souvent dues à des erreurs de ségrégation des chromosomespendant la méiose d’un des parents

Page 3: Pathologie chromosomique

Fondamentalement, la méïose est un processus aboutissant à la productiondes gamètesou cellules haploïdesne contenant que

la moitié (n) du stock diploïde (2n) de chromosomes,c’est-à-dire un chromosome de chaque paire

Succession de 2 divisions cellulaires:M1 réductionnelle

M1

M2

M2

M2 équationnelle+

+

MéïoseGénéralités

Page 4: Pathologie chromosomique

La méïose:un phénomène complexe analysable sur 3 aspects

différents mais étroitement liés

Aspect cytologique:les différentes phases

de la méïose

Aspect chromosomique:appariement etségrégation deschromosomes

Aspect génétique:les recombinaisons etle brassage des gènes

Page 5: Pathologie chromosomique

MéïoseDifférences entre méïoses mâles et femelles

Le déroulement de la méïose est très différentselon le sexe

PGC

MigrationInvasion de la gonade primitive

SRY

TesticuleBlocage des cellules

en phase pré-méïotique:pro-spermatogonies

Méïose à lapuberté

OvaireDébut de la méïose

au stade foetal

Blocage avant la naissanceen fin de prophase de M1:

follicule primordial

Reprise de laméïose à la

puberté

dans le temps

Page 6: Pathologie chromosomique

Le déroulement de la méïose est très différentselon le sexedans la répartition du cytoplasme

Sexe mâle

MéïoseDifférences entre méïoses mâles et femelles

Sexe femelle

Globules polaires

Page 7: Pathologie chromosomique

MéïoseAspects cytologiques

Différences mitose-méïose

Comme pour toute division cellulaire, les divisions méïotiquescomportent une prophase, une métaphase, une anaphase et une télophase

mais de nombreuses différences existent!

-la duréeMitose: quelques dizaines de minutes

Méïose: - plus de 20j pour la prophase de M1 chez l’homme- plusieurs années chez la femme (prophase bloquée)

Page 8: Pathologie chromosomique

-l’appariement des chromosomes homologueset leurs recombinaisons

MEÏOSEMITOSE

-la non-séparation des chromatides sœurs en M1 =la ségrégation de chaque homologue dans des cellules

filles différentes

Page 9: Pathologie chromosomique

Question: comment séparer correctementles paires de chromosomes en M1?

Le désordre

engendre ledésordre

Page 10: Pathologie chromosomique

Seule une reconnaissance préalable des chromosomeshomologues entre eux peut aboutir à une séparation harmonieuse

Nécessité d’unappariement(synapsis)

avant ségrégation

Page 11: Pathologie chromosomique

L’appariement des chromosomes homologuespermet, de plus, la survenue des recombinaisons génétiques

et le brassage des allèlesparentaux dans les gamètes

De nouvelles combinaisons de gènes sont ainsi « essayées »à chaque génération et soumises à la sélection naturelle

Page 12: Pathologie chromosomique

Les recombinaisons génétiquessurviennent au niveau

des chiasmas (Crossing over)

Page 13: Pathologie chromosomique

Séparase

Contrairement à la mitose où le fuseau est bi-polaireet où les chromatides sœurs vont être libérées par une séparase

Page 14: Pathologie chromosomique

En méïose, le fuseau de division en M1 est uni-polaire(accrochage des microtubules sur un seul côté grâce au complexe

Monopolin ou Mam1)

Cohésines

Les cohésines passent d’une localisation axiale le long des chromosomesà une localisation centromérique

Page 15: Pathologie chromosomique

ce qui aboutit, en anaphase, à la ségrégation de chaque chromosome homologueàun pôle différent de la cellule

et à la non séparation des chromatides soeurs

Page 16: Pathologie chromosomique
Page 17: Pathologie chromosomique

En anaphase 1, la ségrégation des chromosomes non homologuesse fait de façon aléatoire=

indépendance des caractères héréditaires (gènes)portés par des chromosomes différents

A A AB B B

A

A A

A A

BBA A A B B

B B B

B B AB B A BA A

223 combinaisons pour l’ensemble du génome

Page 18: Pathologie chromosomique

Ségrégation méiotique normale

Page 19: Pathologie chromosomique
Page 20: Pathologie chromosomique

Malségrégationméiose I

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Page 22: Pathologie chromosomique

Malségrégationméiose II

Page 23: Pathologie chromosomique
Page 24: Pathologie chromosomique

ANOMALIES DE NOMBRE HOMOGENES ETMOSAÏQUES CHROMOSOMIQUES

Le % de cellules anormales varie d’un tissu à un autre selon la destinéeembryologique des cellules atteintes et leur pouvoir de prolifération

Anomalies homogènes: toutes les cellules sont atteintesCause: malségrégation méïotique chez un parent et zygote anormal

Mosaïques: seul un certain % de cellules présente l’anomalie

Page 25: Pathologie chromosomique

ORIGINE DES MOSAÏQUESNon disjonction mitotique

ouPhénomène de « trisomy rescue »

La correction d’une trisomie peut conduire à unedisomie uniparentale (UPD) dans théoriquement 1 cas sur 3

Page 26: Pathologie chromosomique

M M P

Trisomie

M P

Exclusion d’unchromosome

maternel

Embryon normal

M M

Exclusion duchromosome

paternel

Disomie uniparentale

Page 27: Pathologie chromosomique

HETERODISOMIE UNIPARENTALE

ERREUR EN MEÏOSE I

MEÏOSE II

2eme parent

FECONDATION

ZYGOTETRISOMIQUE

UPD

Page 28: Pathologie chromosomique

HOMODISOMIE UNIPARENTALE

ERREUR EN MEÏOSE II

MEÏOSE I

2eme parent

FECONDATION

ZYGOTETRISOMIQUE

UPD

Page 29: Pathologie chromosomique

Contrairement à certaines mutations géniques qui peuvent donnerdes défauts ciblés du fonctionnement des cellules,

les déséquilibres chromosomiques entraînent un dysfonctionnementglobal du génome avec, entre autres, une difficulté majeure pour l’organisme

à se « construire » correctement

Ceci est particulièrement vrai pour les organes complexesau point de vue embryologique!

Cerveau: anomalies cérébrales et défauts de connexion neuronale(retard mental quasi-constant)

Cœur: 8 à 13% des enfant avec une malformation cardiaque congénitaleont une anomalie chromosomique déséquilibrée et au moins 30% de ceux

qui ont une anomalie chromosomique déséquilibrée ont une malformation cardiaque(proche de 100% comme pour la trisomie 18)

Ces fréquences varient avec la finesse de l’analyse chromosomique

Page 30: Pathologie chromosomique

Bandes G Bandes R

Le caryotype classique reste toujoursl’examen de cytogénétique de première

intention

Les bandes les plus fines du caryotype représentent quand même 4 à 5 M de pb

Page 31: Pathologie chromosomique

Triploïdies

un des accidents de fécondation lesplus fréquents dans l’espèce humaine

non molaires : 69,XXX ou 69XXY= 2 jeux chromosomiques maternels

(expression préférentielle dans l’embryon)et 1 paternel

(expression préférentielle dans les annexes)

234669

mat/matpat

- RCIU majeur isoléprédominant sur le BIP

- parfois malformations mineures:syndactylies, oreilles, fentes,

microrétrognathie, hypotélorisme- ou malformations majeures

Y

X

X

Page 32: Pathologie chromosomique

3939

• Cerveau : holopro, hydro, ACC

• Spina, omphalocèle

• OGE : ambiguité• Extrémités : synd 3/4, malpositions

• Face : DCF, fentes

• Coeur, Reins• Agénésie vésicule biliaire etc...

Page 33: Pathologie chromosomique

Môle Hydatiforme : 2 n chromosomes

Page 34: Pathologie chromosomique

Môle Hydatiforme

• 46 chromosomes• Fécondation d’ un ovocyte

– par 2 spz : 2 lots de chromosomes paternels – par 1 spz puis duplication du lot paternel – puis perte du pronucleus de l’ovocyte +++

• Duplication le plus souvent • En général 46, XX (46,YY létal)• Pas de génome maternel• Pas d'embryon +++• HCG +++ très élevées, diagnostic et surveillance• Risque de choriocarcinome +++

Page 35: Pathologie chromosomique

Absence de capillaires dans villosités

Page 36: Pathologie chromosomique

MONOSOMIES

Pas de monosomie autosomique viable

FCS obligatoires

TRISOMIES

Quelques trisomies viables (21, 13, 18, 8, 9)

FCS cependant fréquentes et obligatoires pour les autres chromosomes

Page 37: Pathologie chromosomique

Trisomies autosomiques

Trisomie 13

Trisomie 18 Trisomie 21

13: syndrome de Patau18: syndrome d’Edwards21: syndrome de Down

seule la trisomie 21 pose un réel problème diagnostique en cas de

RCIU isolé

mais attention aux trisomies 18

(surtout si elles sont en mosaïque)

Page 38: Pathologie chromosomique

Principales Anomalies Chromosomiques en Foetopathologie

• IMG – Tri 21, 18, 13, 9– Turner– Triploïdie

• MFIU– Turner– Triploïdie– Trisomies 21, 18, etc…

Page 39: Pathologie chromosomique

Trisomie 21

• Dysmorphie discrète– Petites oreilles, FP ??– A/hypoplasie OPN inconstante

• Brachycéphalie• Cœur : 1/3, CAV Fallot…• Extrémités

– Brachymésophalangie du 5è doigt– Ecart hallux/ 2è orteil

• Anses digestives denses• Avance de maturation osseuse

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C. Fredouille

Forme mineure de CAV:l’insertion linéaire des valves

auriculo-ventriculaires (ILVAV):63% des trisomies 21

(0% chez les contrôles)

(Fredouille et coll., Fetal Diagn Ther 2002;17:188-92

La malformation cardiaque typique dela trisomie 21 est le canal atrio-ventriculaire (CAV)

Shunt gauche –droit avec:- CIA basse type ostium primum

- CIV- Anomalies des valves mitrale et tricuspide

2/3 des CAV sont trisomiques 21

Signe spécifique ?

Page 43: Pathologie chromosomique

Difficultés pour un diagnosticéchographique fiable - Peut révéler une autre cardiopathie

- Signe observable dans la populationnormale

Page 44: Pathologie chromosomique

Trisomie 18

• RCIU +++ mais pas toujours• Anomalies cérébrales, spina ou NTD• Anomalies paroi, digestives• Cardiopathie• Anomalies urinaires• Anomalies des extrémités

– mains crispées, pieds piolets• Parfois signes Rares

– kyste plexus choroïdes– ….

Page 45: Pathologie chromosomique
Page 46: Pathologie chromosomique
Page 47: Pathologie chromosomique

Trisomie 13

• Anomalie cérébrale : holoprosencéphalie• Anomalies face : majeure proboscis• ou fente labio-palatine• Hexadactylie mains, pieds• Anomalie paroi, digestive • H diaphragmatique• Hydronéphrose

Page 48: Pathologie chromosomique
Page 49: Pathologie chromosomique
Page 50: Pathologie chromosomique

Syndrome de Turner

La petite taille à la naissance est un des signescaractéristiques du syndrome de Turner

Monosomie de gènes decroissance spécifiques portés par l’X ou l’Y

Importance des mosaïqueset des anomalies de structure

associées

Un RCIU isolé peut être le révélateur d’unsyndrome de Turner chez un foetus

Page 51: Pathologie chromosomique

Quelles sont les formes de syndrome de Turnersusceptibles d’être rencontrées tard dans la grossesse?

Zygote 45,X

Embryon 45,X

FCS +++

Fœtus 45,X?

Diagnostic prénatalau 1er trimestre

Moins de 2%,si ce n’est tous les

produits de conception45 X, n’arrivent pas auterme de l’échographiemorphologique à 22SA

Un RCIU à ce terme traduit l’existence soit d’une mosaïquesoit d’une anomalie de structure de l’X: pronostics différents!

Page 52: Pathologie chromosomique

Syndrome de Turner

1/ 2500 filles à la naissance50 fois plus fréquent à la conception �Seuls 2% des fécondations arrivent à terme.�Le reste :FCS

Diagnostic:- anténatal- néonatal- dans l’enfance - ou l’adolescence

Page 53: Pathologie chromosomique
Page 54: Pathologie chromosomique

Entre 20% et 30% des syndromes de Turnerprésentent une coarctation de l’aorte

Dg direct par échographie parfois difficile(hypoplasie de l’arc aortique)

Augmentation du VD et de l’APChez l’enfant: HTA, abolition des pouls fémoraux

Bicuspidie aortiquedans 50% des cas

± RA, CIV

Page 55: Pathologie chromosomique

%VSD: Ventricular Septal defectPDA: Patent Ductus Arteriosus

Chez l’adulte:Risque de décès par dissection ou rupture de l’aorte: 2% des Turner (x100)

Risque ++ en cas de grossesse (10% - surtout 3eme trimestre ou post-partum)(Recommandations ABM 2009)

Bilan cardio-vasculaire avant toute grossesse et surveillance ++(TA, échographie, IRM)

Page 56: Pathologie chromosomique

Formes cytogénétiques

± 50 % : Monosomie X complète, homogène

30-40% : Mosaïques :

le plus souvent : prédominance de la lignée avec l’X anormalle plus souvent : 45,X/46,XXmoins souvent : 45,X/46,XY -> les mosaïques qui possèdent

des chromosomes Y sont prédisposés à des affections malignes (gonadoblastome)

Le mosaïcisme confiné au placenta, semble augmenter la probabilité de survie du produit de conception.

10-20% : Anomalies de structure du chromosome X notamment délétion d’une partie ou de la totalité du bras court.

->Homogènes ou en mosaïque+++

Page 57: Pathologie chromosomique

Anneau de l’X: 46,Xr(X) Mosaïque 45,X/46,Xr(X) très fréquente

Isochromosome pour le bras long: 46,Xi(Xq)

Isochromosome dicentrique instable: mosaïque 45,X

Page 58: Pathologie chromosomique

Anomalies de structure de l’X: RCIU mais risques associésexemple des petits anneaux

-difficiles à voir (tâches decolorant?)

-possèdent un centromère mais

ne sont pas détectables en FISH

sur noyaux interphasiques

Page 59: Pathologie chromosomique

Recherche du locus XIST en q13.2(X Inactivation Specific Transcript)

-présent: inactivation théoriquement possible, syndrome de Turner classique mais pronostic incertain (séquences régulatrices de XIST

à proximité et éventuellement délétées)

-absent: pas d’inactivation de l’anneau, disomie fonctionnelle pourun segment de l’X et possible syndrome de Turner avec retard mental