Pathologie du développement : Malformations congénitales

Généralités et définitions

Les malformations sont

• très hétérogènes et de sévérité variable • Uniques ou multiples• Primaires ou secondaires• Accidentelles ou génétiquement transmises

(potentiellement récidivantes)

Conseil génétique

• Une malformation (dysgénèse, malformation primaire) = Anomalie irréversible de la conformation d’un tissu, d’un organe ou d’une partie de l’organisme (résultant d’un trouble intrinsèque du développement)

• Congénitales

≠ déformations disruptions

Dues à des facteurs extrinsèques

• (2% Nnés, 12-14% (MFIU)• Résultent d’un événement génétiquementdéterminé pouvant se reproduire à n’importe quel

stade du développement intra uterin Conséquences sur le phénotype ou fonctionnelles

mineures majeures

Malformations secondaires

• Résultent d’un facteur extrinsèque perturbant les processus normaux de développement .

- déformation perturbation de la formation normale d’une structure

- disruption processus destructeur d’origine extrinsèque

Polymalformations séquence - syndrome - association

Séquence : ensemble d’anomalies qui sont toutes la conséquences en cascade d’un seul facteur mécanique

Séquence de Potter= séquence oligo-amniotique

Dysmorphie faciale = faciès de Potter ArthrogryposePieds bots

Aspect variable selon la durée de l’anamnios

Séquence d’akinésie fœtale

Dysmorphie facialePalais ogival sans fenteArthrogrypose essentiellement distale

Séquence d’akinésie fœtale d’installation précoce avant 12 SA

Dysmorphie facialeFente palatine Arthrogrypose membres fixés en flexion+/- palmures

Un syndrome : ensemble d’anomalies non liées entre elles dérivant d’une même cause (mutation d’un gène ou anomalie chromosomiques..)

IMG à 24 SASyndrome

polydactylie –cotes courtes

Majewski type II

Fente palatineCardiopathieIntestin cour

Pancréas volumineuxtKystes rénaux

Forme létaleOstéogénèse imparfaite

IMG 20 SA

Crâne mou Membres très courts irrégulièrement angulés

Defaut de minéralisation globaleOs en accordeon

Une association survenue non fortuite d’au moins deux malformationsVATER OU VACTERL • V ertebral• A nal • T racheal• E sophagus• R adialet / renal• L imb

MURCS• MU aplasie des dérivés

mullériens• R enal• CS anomalies des somites

cervocothoraciques

Problème : Sont elles Héréditaires et susceptibles de récidiver ?

Date de survenue des malformations

• Moment de détermination

• Moment de survenue

Malformations vraies Avant la fécondation

Periconceptionnel ------------------------post conceptionnelAno géniques – ano chromosomiques- ano géniques de novo Malformations secondaires

Après la fécondation

Malformation vraie → expression décalée

Malformation secondaire →expression immédiate

Relation entre apoptose et développement

• Mort cellulaire programmée• Indispensable au développement embryo –

fœtal (séparation doigts et orteils ) et tardivement neurodégenerescence

Aspects étiopathogéniques

Causes intrinsèques

Causes extrinsèques

Malformation d’origine génétique

Origine génétique mendélienne• Transmission autosomique dominante • Transmission autosomique récessive • Transmission récessive liée à X

Le mosaicisme confinée au placenta Expression variable

IMG à 24 SA pour hydrocéphalie

Ex syndrome de Beckwith Wiedemann

MacrosomieMacroglossieOmphalocèle ViscéromégalieHyperinsulinisme

Lié à la surexpression biallélique du gène de IGF2, gène soumis à empreinte maternelle (normalement exprimé par l’allèle paternel alors que l’allèle maternel reste silencieux)

Empreinte parentale

Malformation d’origine chromosomique 1%

• Trisomie 13 ou 18

Causes extrinsèques

• Durant l’embryogénèse → fausse couche spontanée ou malformation grave létale

• Pendant la période fœtale → foetopathie non malformative +/-RCIU

• Causes infectieusesGroupe TORCH

Embryo-foetopathie

• Par voie ascendante transcervicale

–La plus fréquente–Infections bactériennes–Rarement fungiques, virales

–Germes pathogènes de la flore vaginale–Infection de la plaque choriale - chorioamniotite

streptocoques B Mycoplasme

Fusobactérium Clhlamydiae…

• Par voie hématogènePar voie hématogène– Virus et parasites

(Cytomegalovirus, toxoplasmose..)

– Bactéries (listéria monocytogène et tréponème)

– L’agent infectieux de la circulation maternelle passe dans la chambre intervilleuse

– Infection des villosités; villite - placentite

villosités

Infection multiviscérale à CMV

MFIU 28 SAFœtus en anasarque

- Erythrovirus (famille des Parvoviridae) - Epidémie saisonnière (5ème maladie enfant;

adulte arthralgies reticulocytopenie et fièvre) - 1femme /400 - Contamination fœtale par voie hématogène (30%

atteinte fœtale primo infection)

Infection à Parvovirus B19

ANASARQUE FŒTALE ETPLACENTAIRE NON IMMUN

Réplication virale dans les érythroblastes

Lyse

Anémie profonde

Atteinte des cellules myocardiques foetales

anasarque

Clinique:

• Facteurs mécaniques

• Maladies des brides amniotiques Correspondent à 3 séquences malformatives - d’étiopathogénies différentes - de déterminisme précoce ou très précoce - pratiquement toujours sans risque de récurrence

La séquence de rupture amniotiqueAccident disruptifFormation de brides mésenchymateuses+/- strictions du cordon

L’adhérence amniotiqueAcranie, exencephalie, continuité peau amnios, defect facialPathogénie ?

La séquence du cordon court S’observent isolées ou en association (par 2 ou 3)

• Disruption d’origine vasculaire ou ischémique

Les modifications vasculaires vont conduire à des lésions destructrices (clastiques)

Exemple ; Grossesses gémellaires: pathologie de la monochorialité

Exclusivement chez les jumeaux

monozygotes: fécondation d’un ovocyte

unique

GG monochoriale bi-amniotique

Syndrome transfuseur transfusé

séquence TRAPAnastomoses arterio artérielles et

Veino veineuses

Anévrysme du cordon ombilical

• Facteurs maternels métaboliques -carences en acides foliques - Diabète gestationnel • Des addictions : alcoolisation fœtale ++

Drogues ( cocaine, héroine) tabac

• Malformations d’origine médicamenteusevalproate de sodium Isotrétinoine (raoccutane)

Causes multifactorielles et causes inconnues > 50%

Luxation de hanche déterminisme génétique+ facteurs locaux utérins

Myelomeningocèle ( spina bifida)Fentes labio-facialesEctrodactyliesSyndrome d’immobilité foetale

Etude analytique des malformations

Classification embryologique

• Dysembryoplasies- vestiges embryonnaires :

défaut d’involution (canal borgne ou ouvert) (sinus, kyste,diverticule)

Poches embryonnaires (kystes branchiaux cou)bourgeons pleins: Ilots blastémateux - Choristum ou hétérotopie

- hamartome : assemblage anormal de tissus identiques à ceux de l’organe →→aspect d’une tumeur ( hémangiomes, naevus)

Hémangiome placentaire = chorioangiome

•Tératomes

Médiatinal

Tératome sacrococcygien

Grandes malformations externes

• Impact tératogène très précoce au cours du développement

• Survenue précoce au cours du développement embryonnaire

• Dysraphies

• Dysgénésie caudaleAnomalie de formation de l’extrémité caudale de la colonne vertébrale par perturbation de l’activité inductrice du sacrum ( panel de malformations ++) phots de imperforation anale

• Agénésie d’un membre

• Amélie – Phocomélie arrêt du développement d’un ou plusieurs membres

GG Monochoriale- mono amniotique

Pathologie de la gémellité – monochorialité

Malformations d’organes

• Agénésie : absence complète de l’organe par absence de son ébauche embryonnaire

• Aplasie : absence de développement d’un organe dont l’ébauche est présente mais rudimentaire et non fonctionnelle

• Hypoplasie insuffisance de développement de l’ébauche d’un organe

• Dysplasie: organisation anormale d’un tissu

État précancéreux en pathologie tumorale

Aplasie pulmonaire

Hypoplasie rénale bilatérale

Dysplasie rénale multikystique

mécanisme de formation

• Défaut d’induction ( rein ,poumon)• Induction anormale ( duplication , polysplénie)• Perturbations de la prolifération cellulaire• Défaut de fusion = dysraphie • Stade de tunellisation d’une ébauche pleine

Atrésie de oesophage

J28: duplication latérale Bourgeons bronchiques

la trachée s’isole de l’oesophage

Exemples de syndrome malformatifs

IMG à 24 SA pour microcéphalie et anomalie

de la gyration

HODIN

Absence de sillonsAbsence de formation de l’insula

Microlissencephalie

IMG à 21 SA pour syndrome de Meckel Gruber

IMG à 27 SA pour néphromégaliePolykystose autosomique dominante

IMG à 24 SA pour fente labio palatine

Fœtus de sexe masculin

-Imperforation anale- avec fistule uro rectale

-Fente labiopalatine bilatérale ,

-Malposition des extrémités

-RE + -atrésie de l’aqueduc

- et kyste interhémiphérique

Conclusion

• Grande hétérogénéité des malformations • En anténatal : la difficulté est de déterminer

le pronostic de ces malformations (poursuite de la grossesse ou IMG )

• En cas d’IMG , il est important de faire un bilan exhaustif des anomalies malformatives afin d’orienter au mieux le conseil génétique et d’éventuelles études moléculaires,