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nnales de pathologie (2010) 30, 216—222

ISTOSÉMINAIRE SFP

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athologie splénique. Cas n 4. Hématopoïèsextramédullaire tumorale révélant un syndromeyéloprolifératif à type de myélofibrose

diopathique

plenic pathology. Case 4. Splenic extramedullary hematopoiesis revealingmyeloproliferative disease consisting with primitive myelofibrosis

Marie Parrens

Département de pathologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux,université de Bordeaux 2, avenue de Magellan, 33604 Pessac, France

Accepté pour publication le 24 fevrier 2010Disponible sur Internet le 23 mai 2010

Renseignements cliniques

Homme, 67 ans. Altération de l’état général avec amaigrissement de 10 kg en six mois. Splé-nomégalie associée à des adénopathies périphériques axillaires et inguinales. Syndromeinflammatoire, LDH augmentées. Lymphome ?

Diagnostic proposé

Hématopoïèse extramédullaire (HEM) correspondant à une myélofibrose idiopathique (MFI)(splénomégalie myéloïde), associée à des foyers d’infarctus.

Description macroscopique

La pièce de splénectomie pèse 910 g et mesure 15 × 13 × 6 cm. Elle est le siège de multiplesfoyers nécrotiques par place extensifs.

Adresse e-mail : marie.parrens@chu-bordeaux.fr.

242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.annpat.2010.03.008

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Figure 3. Foyers d’infarctus.

Pathologie splénique

Figure 1. Lésion affectant essentiellement la pulpe rouge. La

pulpe blanche est atrophique.Lesions are located into the red pulp while the white pulp is atro-phic.

Description microscopique

Le parenchyme splénique renferme des lésions localiséesprincipalement dans la pulpe rouge (Fig. 1), associantà la fois des images d’HEM marquées (Fig. 2) et desfoyers de nécrose ischémique à type d’infarctus (Fig. 3).L’hématopoïèse intrasplénique intéresse les trois lignées,érythroblastique, granuleuse et mégacaryocytaire (Fig. 4).Pour les deux premières, la maturation est conservée bienque des cellules immatures soient présentes (Fig. 5). Ence qui concerne les mégacaryocytes, des dysmorphies sontvisibles (hypersegmentation, hyperchromatisme nucléaireet noyaux nus) (Fig. 6). Les cellules hématopoïétiques sontretrouvées dans les cordons et parfois dans les sinus (myélé-mie) (Fig. 7). Les cordons présentent un épaississement deleur paroi mieux visible sur les colorations argentiques desfibres de réticuline.

L’immunohistochimie montre l’absence de blaste CD34+et souligne l’HEM, comprenant les mégacaryocytes (CD61+),les éléments de la lignée granuleuse (myéloperoxydase+) etde la lignée érythroblastique (glycophorine+) (Fig. 8).

Figure 2. Hématopoïèse extramédullaire.Extramedullary hematopoiesis.

Ischemic necrosis.

Figure 4. L’hématopoïèse extramédullaire intéresse les troislignées hématopoïétiques (mégacaryocytaire, granuleuse et éry-throblastique).Extramedullary hematopoiesis is composed by atypical megacaryo-cytes, granulocytic infiltrate and clusters of erythroblasts.

Figure 5. Les lignées granuleuse et erythroblastique associentdes précurseurs mais également des formes matures sans déséqui-libre.Granulocytic and erythroblast cell lines are composed of precursorsbut also of mature elements.

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igure 6. Regroupements de mégacaryocytes dysmorphiques.lusters of atypical megacaryocytes.

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out syndrome myéloprolifératif (SM) s’accompagne enénéral d’une splénomégalie. Dans la splénomégalie myé-oïde (MFI), la rate est volumineuse.

pidémiologie et présentation clinique [1—4]

l s’agit d’une maladie rare (0,5—1,5/100 000 personnes parn), de l’âge adulte (60—70 ans) sans prédominance de sexe.ertains cas ont été rapportés après exposition au benzèneu aux radiations ionisantes. De rares cas sont décrits chez’enfant et sont alors héréditaires autosomiques récessifs.nitialement la moelle et le sang sont atteints avec uneancytopénie, une myélémie possiblement associée à unerythroleucoblastémie. Secondairement, au stade de fibroseédullaire, se développe l’HEM responsable de la spléno-égalie et d’atteintes d’autres organes (foie, ganglions,oumon, plèvre. . .).

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igure 8. Immunohistochimie : le CD61 souligne les mégacaryocytes,rythroblastes.mmunohistochemistry: megacaryocytes are stained by CD61, granulocy

M. Parrens

igure 7. Les cellules hématopoïétiques sont présentes dans lesordons mais aussi dans les sinus.aematopoietic cells are present in the red pulp cords as well as

n the sinus.

spect macroscopique [1]

a rate est volumineuse (poids supérieur à 1 kg). Des lésions’infarctus sont fréquentes.

spect histologique [1—4]

’HEM intrasplénique (= métaplasie myéloïde) domine leableau. Elle est dite tumorale. Il s’agit alors d’une lésionuantitativement marquée intéressant les trois lignéesématopoïétiques. Celles-ci associent fréquemment desléments immatures. Les foyers d’érythrocytes sont richesn proérythroblastes. Les mégacaryocytes présentent desoyaux hypersegmentés, de taille variable et ont tendance àe regrouper. Du fait de leur interaction avec l’endothéliuminusal, ils sont responsables de la formation de foyers deéliose. Les précurseurs granuleux sont également fréquents

la myéloperoxydase les éléments granuleux et la glycophorine les

tic cells by myeloperoxydase and erythroblasts by glycophorine.

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Figure 10. Moelle osseuse : myélofibrose idiopathique à un stadepréfibrotique.Bone marrow: primitive myelofibrosis, prefibrotic stage.

Pathologie splénique

Figure 9. Localisation au niveau des ganglions du hile spléniqued’une hématopoïèse extramédullaire marquée.Splenic lymph node extramedullary hematopoiesis.

et tendent à se regrouper autour des structures vasculairesou au niveau de l’interface pulpe blanche—pulpe rouge(zone périfolliculaire).

L’analyse des ganglions hilaires est une aide précieuse audiagnostic car souvent l’HEM à ce niveau est facilement miseen évidence (Fig. 9).

L’analyse de la moelle [2] est déterminante pour vali-der le diagnostic. Suivant la progression de la maladie, troisstades sont décrits :• le stade préfibrotique où la moelle est riche, caractéri-

sée par une hyperplasie de la lignée mégacaryocytaireassociant des mégacaryocytes dysmorphiques (variationde taille, hyperchromatisme nucléaire, noyaux compac-tés) regroupés en amas parfois au contact des travées.La lignée granuleuse est riche, la lignée érythroblas-tique normale. La trame de réticuline est non densifiée(Fig. 10) ;

• le stade fibrotique où la moelle est hétérogène, globale-ment hypocellulaire. Les anamolies et les regroupements

mégacaryocytaires se majorent. La trame de réticulineest densifiée de manière diffuse et marquée et souventassociée à une fibrose collagénique débutante (Fig. 11) ;

• le stade d’ostéomyélosclérose avec aplasie médullaire,fibrose et ostéocondensation représente l’évolution ter-minale de la maladie (Fig. 12).

Données immunophénotypiques

L’étude en immunohistochimie souligne les différenteslignées impliquées dans l’HEM : CD61 et mégacaryocytes,glycophorine et érythroblastes, myéloperoxydase et granu-leux. Elle montre souvent des cellules CD34+. Ce marquageest utile car il permet de souligner des précurseurs qui,lorsqu’ils deviennent nombreux, sont en faveur d’une accé-lération ou d’une transformation de la maladie en leucémiemyéloïde aiguë (Fig. 13).

Données cytogénétiques et moléculaires[2,5,6]

Cinquante pour cent des patients présentent une muta-tion de JAK2 V617F. Si cette mutation témoigne ducaractère clonal de la lésion, elle est non spécifique

Figure 11. Moelle osseuse : myélofibrose idiopathique à un stadefibrotique.Bone marrow: primitive myelofibrosis, fibrotic stage.

Figure 12. Moelle osseuse : myélofibrose idiopathique : staded’ostéomyélosclérose.Bone marrow: primitive myelofibrosis, osteoclerosis stage.

220 M. Parrens

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Figure 14. Hématopoïèse extramédullaire réactionnelle intéres-sant uniquement la lignée érythroblastique dans le cadre d’unangiome caverneux.Association of a vascular tumour and an extramedullary haemato-poiesis mainly composed of erythroblasts.

tible en pratique. Il paraît dès lors capital de bénéficierd’une analyse concomitante de la moelle et de confronterl’ensemble du dossier aux données cliniques et biologiques.

Accélération ou transformation en LAML’infiltrat est souvent plus massif et monotone, dominé pardes éléments de la lignée granuleuse avec hiatus de matu-ration et nombreuses cellules CD34 + (Fig. 15).

Splénomégalie secondaire à une hypertensionportaleCette lésion se définit comme une augmentation du volumede la rate secondaire à une congestion veineuse (veinesspléniques, porte, système cave) dont les étiologies sontnombreuses et comprennent cirrhose, thrombose ou sténose

igure 13. Le CD34 souligne une population de cellules blastiquesémoignant d’une accélération ou d’une transformation du syn-rome myéloprolifératif.ncrease of CD34+ blast cells suggesting an aggressive evolution.

uisque présente dans les polyglobulies primitives et lahrombocytémie essentielle (TE). Dans plus de 30 % sontbservées des anomalies cytogénétiques. Parmi celles-ci,es plus fréquentes comprennent la del(13)(q12-22), leer(6)t(1;6)(q21-23;p21.3), la del(20q) et la trisomie par-ielle 1q.

Absence de réarrangement de bcr-abl (chromosome dehiladelphie).

iagnostic différentiel [3,4]

EM réactionnellei l’HEM est pathognomonique des syndromes myéloproli-ératifs chroniques et des syndromes myélodysplasiques,ette lésion peut être associée à des pathologies fonction-elles (anémie hémolytique, purpura thrombocytopénique)

u tumorales non hématopoïétiques de la rate (tumeursasculaires, métastases, lymphomes). Il existe des caracté-istiques morphologiques et phénotypiques permettant deistinguer l’HEM dite « réactionnelle » associée à des lésionson hématopoïétiques, de celle dite « tumorale » survenantu cours des SM. Il s’agit en général d’une lésion quantitati-ement peu marquée qui intéresse le plus souvent une seuleignée et en particulier la lignée érythroblastique (Fig. 14).l s’associe parfois quelques mégacaryocytes isolés sansendance au regroupement. La lignée granuleuse est excep-ionnellement représentée. Les cellules sont normales, sanstypie et offrent une maturation harmonieuse. Les foyers’érythrocytes sont souvent visibles dans les sinus alors quees mégacaryocytes sont présents soit dans les cordons, soitans les sinus. Dans tous les cas, les formes matures prédo-inent et l’étude en immunohistochimie montre l’absence’expression de marqueurs d’immaturité comme leD34.

utres syndromes myéloprolifératifs’il existe quelques signes, portant essentiellement sur’analyse de la lignée mégacaryocytaire (Tableau 1), per-ettant de distinguer à l’étage splénique une leucémieyéloïde chronique (LMC), une TE et une maladie de

aquez, l’exercice est théorique et difficilement reproduc-

d

FigTi

u système veineux sus-décrit, insuffisance cardiaque. . .

igure 15. Accélération ou transformation en leucémie aiguë :nfiltrat massif et monotone, dominé par des éléments de la lignéeranuleuse avec hiatus de maturation.ransformation into acute myeloid leukemia: monotonous blasticnfiltration.

Pathologie splénique 221

Tableau 1 Aspect des mégacaryocytes dans les syndromes myéloprolifératifs.Megacaryocytic cell aspect in myeloproliferative syndrome.

MFI LMC TE et Vaquez

MégacaryocytesTaille Variable Petite GrandeSegmentation Variable Hyposegmentés HypersegmentésChromatisme Hyperchromatisme Variable VariableRegroupements +++ + +

MFI : myélofibrose idiopathique ; LMC : leucémie myéloïde chronique ; TE : thrombocytémie essentielle.

Figure 17. Nodules sidéro-calcaires.Gandy-Gamna nodules.

POINTS IMPORTANTS À RETENIR

Figure 16. Rate d’hypertension portale : fibrose débutante descordons associée à des vaisseaux à paroi épaissie, sinus dilatés etremaniements hémorragiques.Portal hypertension: red pulp cords fibrosis associated with fibrousthickening of the blood vessel wall and haematic effusion.

Dans ce cas, la rate est grosse (supérieure à 1 kg), le paren-chyme est ferme, homogène, rouge foncé. La capsule peutêtre épaissie. Sur le plan morphologique, on observe une

expansion de la pulpe rouge associée à une dilatation desveines et des sinus contrastant avec une atrophie de la pulpeblanche. Il n’est pas rare de retrouvé des lésions d’HEMréactionnelle associées. Au cours de l’évolution, un épaissis-sement progressif de la trame de réticuline péri-sinusale sedéveloppe, associé plus tardivement à une fibrose collagène(Fig. 16). Des remaniements hémorragiques responsables dela formation de nodules de Gandy-Gamna sont fréquents(Fig. 17).

Évolution et traitement [2]

La médiane de survie est d’environ trois à sept ans pourles patients diagnostiqués au stade fibrotique, pour ceuxdiagnostiqués plus précocement la survie est de dix à15 ans. Les facteurs de mauvais pronostic comprennentun âge supérieur à 70 ans, Hb inférieure à 10 g/dL, pla-quettes inférieures à 100 000/L et un caryotype anormal.Les causes de morbidité et de mortalité sont directementliées à l’insuffisance médullaire (infections, hémorragies).La progression en leucémie aiguë myéloïde est de 5 à30 % selon les séries. L’indication d’une splénectomie sefait au cas par cas selon l’importance des dépendancestransfusionnelles, du caractère symptomatique de la spléno-mégalie, d’une hypertension portale et d’une thrombopéniesévère.

• L’HEM tumorale est une lésion francheintéressant les trois lignées hématopoïétiques.Les regroupements et les anomaliesmégacaryocytaires sont marquées. Des cellulesCD34+ sont fréquentes.

• L’HEM réactionnelle est associée à une

autre pathologie splénique (fonctionnelle,tumeurs vasculaires). Souvent une seulelignée est intéressée (mégacaryocytaire ouérythroblastique). Ce sont des éléments matures,sans atypie. Les granuleux sont rares et lescellules CD34+ absentes.

• Si les cellules CD34+ sont nombreuses, penserà l’accélération ou transformation. Cettetransformation est rarement isolée à larate d’où l’importance de la confrontationanatomoclinique.

• Syndrome myéloprolifératif et rate : reconnaîtrel’HEM tumorale et poser un diagnostic définitifaprès examen de la moelle osseuse confronté auxdonnées cliniques, biologiques et cytogénétiques.

Conflit d’intérêt

Pas de conflit d’intérêt.

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éférences

1] Wilkins BS, Wright DH. Splenic extramedullary hematopoiesis.In: Illustrated Pathology of the Spleen. Cambridge: UniversityPress; 2000, pp. 111—7.

2] Thiele J, Kvasnicka HM, Tefferi A, Barosi G, Orazi A, Vardi-nam JW. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoieticand Lymphoide Tissues. 4th ed Lyon: International Agency forResearch on Cancer; 2008, 44—7.

3] O’Malley DP, Kim YS, Perkins SL, Balbridge LA, Juliar BE, OraziA. Morphologic and immunohistochemical evaluation of splenichematopoietic proliferations in neoplastic and benign disorders.Mod Pathol 2005;18:1550—61.

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[

M. Parrens

4] O’Malley DP. Benign extramedullary myeloid proliferations. ModPathol 2007;20:405—15.

5] Konoplev S, Hsieh PP, Chang CC, Medeiros J, Lin P. Januskinase 2 V617F mutation is detectable in spleen of patientswith chronic myeloproliferative diseases suggesting a malignantnature of splenic extramedullary hematopoiesis. Hum Pathol2007;38:1760—3.

6] Hsieh PP, olsen RJ, O’Malley DP, Konoplev S, Hussong JW, DunphyCH, et al. The role of Janus kinase 2 V617F mutation in extra-medullary hematopoiesis of the spleen in neoplastic myeloiddisorders. Mod Pathol 2007;20:929—35.