| Der Anaesthesist 12 · 20031102

Die Toxizität der Lokalanästhetika – so-wohl systemisch als auch lokal in all ih-ren klinischen Erscheinungsbildern – hatvon Beginn an die Entwicklung lokore-gionärer Anästhesieverfahren begleitetund entscheidend geprägt. Schon kurzeZeit nach der ersten erfolgreichen Lokal-anästhesie im Jahr 1884 wurde auf drama-tische Weise klar,dass das verwendete Ko-kain bei weitem nicht den Ansprüchen anein „ideales“ Lokalanästhetikum gerechtwurde: Berichte über oftmals letale Zwi-schenfälle nach der Applikation von Ko-kain mehrten sich seinerzeit in beängsti-gender Geschwindigkeit und machtenrasch die Hoffnung zunichte, ein im Ver-gleich zur Äthernarkose weniger toxischesAnästhesieverfahren klinisch etablierenzu können.

Heute jedoch, weit mehr als 100 Jahrenach diesen ersten leidvollen Erfahrun-gen,haben sowohl zentrale als auch peri-phere Nervenblockaden ihren unumstrit-tenen Platz in der anästhesiologischenPraxis eingenommen. Wichtige Gründehierfür waren zweifelsohne die kontinu-ierliche Entwicklung und die klinischeEinführung immer neuer Substanzen mitlokalanästhetischer Wirkung und einerimmer geringeren toxischen Potenz. Sohat sich die Inzidenz systemisch-toxischerZwischenfälle bei Regionalanästhesien inden letzten 30 Jahren von 0,2% auf 0,01%verringert [41].Periphere Nervenblocka-den, die derzeitig etwa 30% aller Regio-nalverfahren ausmachen, weisen dabeimit 0,075% die höchste Inzidenz syste-

Leitthema

W. Zink · B. M. Graf · Klinik für Anaesthesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg

Toxikologie der LokalanästhetikaPathomechanismen – Klinik – Therapie

misch-toxischer, jedoch mit 0,019% diegeringste Inzidenz lokal-toxischer Kom-plikationen im Sinne irreversibler Ner-venschädigungen auf [41].

Einerseits belegen diese Zahlen ein-drucksvoll,dass es sich bei den heute kli-nisch verwendeten Lokalanästhetika umsehr sichere und nahezu nebenwirkungs-freie Substanzen handelt, solange sie inadäquater Dosierung an korrekter ana-tomischer Lokalisation angewendet wer-den. Andererseits zeigen diese Zahlenaber auch, dass lebensbedrohliche sys-temisch-toxische Reaktionen nach wievor auftreten, v. a. dann, wenn hohe Do-sen von Lokalanästhetika versehentlichintravenös injiziert bzw. unerwartetschnell am Injektionsort resorbiert wer-den.

Plakativ lässt sich also feststellen,dassLokalanästhetika im Laufe der Jahrzehn-te zwar deutlich sicherer geworden sind,dass aber selbst die modernsten Vertre-ter dieser Substanzklasse unter bestimm-ten Umständen noch immer ein lebens-bedrohliches toxisches Potential aufwei-sen.Die Toxikologie der Lokalanästhetikaist daher auch heute noch ein aktuellesund klinisch hochrelevantes Thema, dasdie Forschungsbemühungen unzähligerArbeitsgruppen an sich bindet. Vor die-sem Hintergrund ist es Ziel der vorliegen-den Arbeit,den gegenwärtigen Stand desWissens im Hinblick aufgrundlegende Pa-thomechanismen,klinische Symptomatikund therapeutische Optionen zusammen-zufassen und zu kommentieren.

Entwicklung der Lokalanästhetika

Durch die Entdeckung und Eroberung Pe-rus um 1530 durch Pizarro war die Exis-tenz einer bemerkenswerten Pflanze – vonden dortigen Ureinwohnern als khoka(„Pflanze“) bezeichnet – bekannt gewor-den, deren Blätter eine euphorisierend-stimulierende Wirkung entfalteten,wennsie gekaut wurden [197]. Im Rahmen ei-ner Südamerika-Expedition war es dannder Österreicher Carl von Scherzer,der inder zweiten Hälfte des 19. Jahrhundertszum ersten Mal eine für weitere Analysenausreichende Menge an Blättern der Koka-pflanze (Erythroxylon coca) nach Europabrachte [211]. Entsprechende Untersu-chungen wurden in den Jahren 1859/60von dem deutschen Chemiker Albert Nie-mann durchgeführt, dem es schließlichgelang,das Hauptalkaloid der Kokapflan-ze, das Kokain, chemisch zu isolieren[166].

Schon damals war bekannt, dass Ko-kain neben der euphorisierenden wohlauch noch eine lokal-anästhetische Wir-kung besitzen musste, zumal das Kauender Kokablätter ein Taubheitsgefühl aufder Zunge hinterließ und die Sensibilitätder Haut durch das Aufträufeln einerwässrigen Lösung herabgesetzt werdenkonnte [19].Knapp 25 Jahre später,im Jahr1884,machte sich der Wiener Ophthalmo-loge Carl Koller diese Eigenschaften kli-nisch zunutze und führte erstmals eineLokalanästhesie am Auge mit einer Ko-kainlösung erfolgreich durch [113]. Im

Anaesthesist 2003 · 52:1102–1123DOI 10.1007/s00101-003-0617-5Online publiziert: 18. November 2003© Springer-Verlag 2003

RedaktionK. Peter, München

Der Anaesthesist 12 · 2003 | 1103

Zusammenfassung · Abstract

Anaesthesist 2003 · 52:1102–1123DOI 10.1007/s00101-003-0617-5© Springer-Verlag 2003

W. Zink · B. M. Graf

Toxikologie der Lokalanästhetika. Pathomechanismen – Klinik – Therapie

formation of seizure potentials within subcorticalstructures.With high cerebral drug levels, how-ever, excitatory neurons are also increasinglyblocked, resulting in coma, apnoeic episodes andcirculatory failure.

Direct cardiac effects of local anaestheticscan be divided into (i) stereospecific inhibition ofintracardial conduction and (ii) unspecific inhibi-tion of myocardial energy supply and ion chan-nels.The corresponding spectrum of symptomsis not uniform and may range from extreme bra-dycardia, (malignant) ventricular arrhythmia torefractory cardiac arrest.

Local tissue toxicity has to be strictly delimitedfrom systemic toxicity and allergies, respectively,which are mainly caused by aminoester agents.

Local anaesthetics may cause neuronal andstriated muscle injury at the site of injection.With

AbstractRegardless of their specific physico-chemical prop-erties and chemical structures,all local anaestheticagents block neuronal voltage-gated sodiumchannels,and thus suppress conduction in peri-pheral nerves.Since these ion channels ubiqui-tously appear in excitable membranes,systemicaccumulation of local anaesthetic agents may af-fect the functional integrity of these structures.

Clinically, local anaesthetic-induced systemictoxicity results in central nervous and cardiovas-cular malfunction.

With regard to CNS toxicity, symptoms whichare largely drug-independent appear in a charac-teristic biphasic sequence.Nevertheless, the plas-ma levels necessary to provoke these symptomsare to a large extent agent-specific. Initially, thesetoxic mechanisms are due to a selective blockadeof cortical inhibitory neurons, which enables the

tialen.Bei weiter steigenden zerebralen Lokalan-ästhetikakonzentrationen werden im Stadiumder zentralnervösen Depression schließlich auchexzitatorische Neuronenverbände blockiert; wassich klinisch als Koma, Apnoe und Kreislaufkol-laps manifestiert.

Direkte kardiotoxische Effekte der Lokalanäs-thetika beruhen hauptsächlich auf einer stereo-selektiven Reizleitungsblockade und auf einer un-spezifischen Blockade des myokardialen Energie-stoffwechsels.Das Spektrum der in dieser Situati-on auftretenden Symptome ist uneinheitlich undreicht von extremen Bradykardien über (malig-ne) ventrikuläre Arrhythmien bis hin zum thera-pierefraktären Herz-Kreislauf-Stillstand.

Von der systemischen Toxizität bzw.von aller-gischen Reaktionen – letztere werden nach Sen-sibilisierung überwiegend durch Lokalanästheti-ka vom Estertyp ausgelöst – müssen lokale zyto-toxische Effekte abgegrenzt werden.Substanz-spezifisch kann es durch Lokalanästhetika direktan der Applikationsstelle zu neuronalenund/oder skelettmuskulären Schädigungenkommen, die sich meist innerhalb weniger Tage

ZusammenfassungUnabhängig von ihren physikochemischen Ei-genschaften und ihrer chemischen Struktur blo-ckieren sämtliche Lokalanästhetika spannungs-gesteuerte Na+-Kanäle und verhindern somit dieErregungsweiterleitung in peripheren Nerven.Daderartige Ionenkanäle aber nicht nur an der Erre-gungsweiterleitung im peripheren Nerv beteiligtsind, kommt es bei exzessiver Anreicherung derLokalanästhetika im menschlichen Organismuszu einer generalisierten Funktionseinschränkungerregbarer Membranen.Klinisch äußert sich diesystemische Toxizität der Lokalanästhetika v.a. ineiner Beeinträchtigung des zentralen Nervensys-tems (ZNS) sowie des kardiovaskulären Systems.

Hinsichtlich des ZNS zeigen sich die in cha-rakteristischer Reihenfolge auftretenden Symp-tome als weit gehend unabhängig vom verwen-deten Lokalanästhetikum; die jeweiligen toxi-schen Plasmaspiegel sind jedoch in hohemMaße substanzspezifisch.Neurophysiologischberuhen diese Vorgänge zunächst auf einer se-lektiven Funktionseinschränkung kortikaler inhi-bitorischer Neuronengruppen; dies begünstigtdie subkortikale Entstehung von Krampfpoten-

Toxicology of local anaesthetic agents. Pathomechanisms, clinical course, therapy

bis Wochen zurückbilden.Während sich die zen-tralen neurotoxischen Erscheinungen oftmalsklar definierbaren Krankheitsbildern zuordnenlassen („transiente neurologische Symptome“,Cauda-equina-Syndrom), ist die klinische Bedeu-tung skelettmuskulärer Schäden bislang nochweit gehend unklar.

Die „Therapie“ der zentralnervösen bzw.kar-diovaskulären Intoxikation besteht in erster Liniedarin, durch entsprechende Vorsichtsmaßnah-men eine systemische Akkumulation der Lokal-anästhetika zu vermeiden.Die eigentliche Be-handlung einer systemischen Intoxikation erfolgtstreng symptomorientiert; hypoxische und azi-dotische Zustände sind auf jeden Fall zu vermei-den bzw.aggressiv zu korrigieren. Inwieweit ex-perimentelle Therapieansätze auf den menschli-chen Organismus zu übertragen sind, bleibt ab-zuwarten.

SchlüsselwörterLokalanästhetika · Systemische Toxizität · Neurotoxizität · Myotoxizität · Pathomechanismen · Therapie

regard to (central) neurotoxicity,“transient neuro-logic symptoms”and “cauda equina syndrome”have been increasingly recognised.However, theclinical relevance of local anaesthetic-inducedmyotoxicity is still controversly discussed.

In order to avoid systemic accumulation of lo-cal anaesthetic agents,several safety procedureshave to be considered during the application ofthese drugs.The treatment of systemic toxicity isstrictly dependent on the expression of symptoms.However,hypoxia and acidotic episodes must beavoided and must be treated aggressively.

KeywordsLocal anaesthetic agents · Systemic toxicity ·Neurotoxicity · Myotoxicity · Pathomechanisms ·Therapy

Leitthema

| Der Anaesthesist 12 · 20031104

Grunde jedoch ging die Idee, Kokain kli-nisch als lokales Anästhetikum anzuwen-den, auf Sigmund Freud zurück, seiner-zeit enger Freund und Laborkollege vonKoller in Wien [197]. Freud hatte sich be-reits frühzeitig mit den mannigfaltigenWirkungen von Kokain befasst und an-geregt, die lokalanästhetischen Wirkun-gen klinisch zu prüfen. In Freuds Abwe-senheit und vermutlich ohne dessen Wis-sen führte daraufhin Koller entsprechen-de Tier- und Selbstversuche systematischdurch,bevor er den ersten Einsatz am Pa-tienten wagte.Nach diesem Erfolg beauf-tragte Koller den Triester Augenarzt Bret-tauer, von seiner Entdeckung zu berich-ten, und so wurde dieses revolutionäreVerfahren erstmals am 15.September 1884auf dem Deutschen Ophthalmologentagin Heidelberg einer staunenden Fachweltvorgestellt [13, 20, 113].

Es wundert nicht,dass in der darauffol-genden Zeit die Freundschaft zwischenKoller und Freud zerbrach: Freud liefertezwar die grundlegende Idee, aber Kollerhat die klinische Verwendung von Kokainals erster eindrucksvoll nachgewiesen unddurfte zu Recht den Ruhm für sich in An-spruch nehmen,der eigentliche Entdeckerder Lokalanästhesie zu sein.Es ist hinrei-chend bekannt,dass sich die wissenschaft-lichen Schwerpunkte von Freud in derdarauffolgenden Zeit grundlegend verän-derten,und er zeigte immer weniger Inte-resse an Anästhesie und Augenheilkun-de. Kollers wachsenden Ruhm hingegenverfolgte er mit beißender Ironie (er be-zeichnete ihn seinerzeit in mehreren Brie-fen als „Coca-Koller“), dennoch beschäf-tigte er sich noch lange Zeit mit der ver-meintlich „bewusstseinserweiternden“Wirkung des Kokain.

Die Euphorie,die das erste Lokalanäs-thetikum in der medizinischen Fachweltanfänglich auslöste, wich tiefer Skepsis:Parallel zur raschen Verbreitung des Ko-kains als topisches bzw. lokal injizierba-res Anästhetikum kam es immer häufi-ger zu schweren Zwischenfälle mit zumTeil tödlichem Ausgang. Bereits 3 Jahrenach der klinischen Einführung beschriebMattison in einer viel beachteten Arbeit30 Fälle von schweren Kokainintoxikatio-nen, und schon kurze Zeit darauf wurdein einer einzelnen Untersuchung sogarvon 18 Todesfällen im Rahmen von Lokal-

anästhesien berichtet [141,197].Auch wur-de das Suchtpotential von Kokain zu je-ner Zeit deutlich unterschätzt,und es kamzu einem weit verbreiteten Missbrauchdieser Substanz durch Patienten und me-dizinisches Personal selbst [141].

Die Pathomechanismen, die dem ho-hen toxischen Potential von Kokain zu-grunde liegen,sind heute weit gehend be-kannt [112]: Neben der Blockade schnellerNa+-Kanäle hemmt Kokain die präsy-naptische Wiederaufnahme von Norad-renalin und Dopamin.Somit erhöhen sichdie Katecholaminkonzentrationen im sy-naptischen Spalt entsprechender Neuro-ne,was u.a. in einer ausgeprägten Sympa-thikusstimulation resultiert.Im zentralenNervensystem führen diese Vorgänge zueiner vorübergehenden funktionellen Do-minanz dopaminerger Neuronengrup-pen,die sich zunächst in der für Kokain socharakteristischen euphorischen „Hoch-phase“ äußert [126, 143]. Steigt die zen-tralnervöse Konzentration weiter an,kommt es zu Dysphorie, generalisiertenKrampfanfällen, einer dosisabhängigenAtemdepression und komatösen Zustän-den [124].Gleichzeitig wird durch die ver-längerte Katecholaminwirkung in der Pe-ripherie eine generalisierte Vasokonstrik-tion vermittelt,die sich klinisch in hyper-tonen Krisen und Koronarspasmen mitkonsekutiver Myokardischämie manifes-tiert [92].Dies erklärt,dass selbst bei jun-gen, herzgesunden Patienten das Auftre-ten von malignen ventrikulären Arrhyth-mien und Myokardinfarkten durch dieAusbildung von Koronarthromben (so-gar mit zeitlicher Latenz zur Kokainappli-kation) beobachtet wurde [144, 160, 259].

Aus heutiger Sicht macht dieses Wis-sen deutlich, warum Kollers Entdeckungseinerzeit bei weitem noch nicht der end-gültige Durchbruch der Lokalanästhesie indie klinische Praxis war.Der Preis für dieroutinemäßige klinische Anwendung vonKokain war ohne Zweifel viel zu hoch,undes mussten schnellstmöglich weniger to-xische Alternativsubstanzen gefundenwerden, sollte sich die viel versprechen-den lokoregionären Anästhesietechnikenweiter etablieren.

Nach Aufklärung der chemischenStruktur des Kokains wurde zunächst ver-sucht,durch Veränderungen des Molekülsselbst neue Substanzen mit lokalanästhe-

tischen Eigenschaften und geringer Toxi-zität zu entwickeln. Nach einigen Rück-schlägen gelang Einhorn im Jahr 1905schließlich die Synthese des ersten Ester-lokalanästhetikums Procain,das bis in dieheutige Zeit klinische und experimentel-le Anwendung findet [197].Aus toxikolo-gischer Sicht war die Einführung von Pro-cain ein weiterer Meilenstein in der Ent-wicklung der Lokalanästhetika; jedochentspricht auch diese Substanz noch nichtden Anforderungen an ein „ideales“ Lo-kalanästhetikum. Procain besitzt ledig-lich eine sehr kurze Wirkdauer, ist – wiealle Lokalanästhetika vom Estertyp – we-nig hitzebeständig und weist ein hohesallergisches Potential auf. Dennoch stelltProcain die Grundsubstanz der Gruppeder Esterlokalanästhetika dar,von denenin der Folgezeit unterschiedliche Varian-ten synthetisiert und mit Erfolg klinischeingesetzt wurden.

Ein weiterer Meilenstein wurde 1943gesetzt,als das von Löfgren in Stockholmsynthetisierte erste Lokalanästhetikumvom Säureamidtyp,das Lidocain,klinischeingeführt wurde [131].Da sich Säureami-de generell durch eine deutlich verlänger-te Wirkdauer, eine große chemische Sta-bilität und ein geringes allergisches Po-tential auszeichnen,sollte diese Substanz-gruppe in den folgenden Jahrzehnten dieLokalanästhetika vom Estertyp immerweiter in den Hintergrund drängen.

Im Jahr 1957 wurden mit den Säure-amiden Mepivacain und Bupivacain die ers-ten Vertreter der Pipecoloxylididlokalan-ästhetika synthetisiert,einer Substanzklas-se, die in der folgenden Zeit immer mehran Bedeutung gewinnen sollte [197].Wäh-rend das mittellang wirkende Mepivacainsehr schnell klinisch angewendet wurde,wurde das Butylanalogon Bupivacain zu-nächst wenig beachtet,da präklinische Stu-dien und Tierexperimente ein ca. 4fachhöheres Toxizitätspotential nachgewiesenhatten. Dennoch wurde Bupivacain auf-grund seiner bis dahin unerreichten Wirk-dauer im Jahre 1963 für den klinischen Ge-brauch zugelassen und hat sich bis heuteals das am meisten verwendete lang wir-kende Lokalanästhetikum etabliert.

Im Jahr 1979 beschrieb Albright in ei-nem viel beachteten Editorial mehrere To-desfälle infolge der Anwendung der langwirksamen und hochpotenten Substan-

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Leitthema

| Der Anaesthesist 12 · 20031106

Abb. 1 � Historische Entwicklung der Lokal-anästhetika. Die Jahreszahlen beziehen sich auf die Einführung der jeweiligen Substanzenin die klinische Praxis

Abb. 2 � Zeitlicher Verlaufder Plasmaspiegel in Abhän-gigkeit vom Injektionsort.(Mod. nach Braid u. Scott [24])

zen Bupivacain und Etidocain [2]. Aber-mals deutete sich ein toxizitätsbedingterRückschlag für die Lokalanästhesie an,wenngleich die Inzidenz derartiger Zwi-schenfälle bei weitem niedriger lag alsnoch zu Kollers Zeiten knapp 100 Jahrezuvor. Plötzlich – nach Jahren eines ver-meintlichen „Dornröschenschlafes“ –rückte die Toxikologie der Lokalanästhe-tika wieder in den Mittelpunkt des Inte-resses. Weltweit wurden die Forschungs-bemühungen intensiviert, geeignetereSubstanzen mit vergleichbarem Wirkpro-fil zu entwickeln und die grundlegendenPathomechanismen der kardiovaskulä-ren bzw.zentralnervösen Toxizität im De-tail zu verstehen.Es überrascht nicht,dassder Großteil dessen,was heute über Phar-makologie und Toxikologie der Lokalan-ästhetika bekannt ist, in der Zeit nach 1979erarbeitet und publiziert wurde. Eine si-cherlich bahnbrechende Erkenntnis indiesem Zusammenhang war, dass opti-sche Isomere ein und derselben Substanz(sog.Enantiomere) eine unterschiedlicheAffinität zu Na+-Kanälen aufweisen undsomit ein unterschiedliches Toxizitätspo-tential besitzen. Dies wiederum führteerstmalig zur Einführung der reinen op-tischen Lokalanästhetikaisomere Ropiva-cain (S(-)-Ropivacain) und Levobupiva-cain (S(-)-Bupivacain; in Deutschland z.Z.nicht zugelassen) in die klinische Praxis.Beide Pipecoloxylididderivate weisen einmit Bupivacain vergleichbares Wirkspek-trum bei deutlich geringerem (kardio-)to-xischen Potential auf und markieren denderzeitigen Endpunkt in der Entwicklungder Lokalanästhetika (⊡ Abb. 1).

Formen der Toxizität

Auf molekularer Ebene beruht die Aus-schaltung der Schmerzwahrnehmungdurch Lokalanästhetika v. a. auf einerhochspezifischen Blockade der span-nungsgesteuerten Na+-Kanäle in neuro-nalen Membranen; hierdurch wird dieEntstehung und Fortleitung eines Akti-onspotentials verhindert.Diese neurona-len Proteinkomplexe sind aus einer α- undeiner β-Einheit aufgebaut, wobei letzterehauptsächlich zur Fixierung des Rezep-tors innerhalb der Nervenmembran dient.Die α-Einheit besteht ihrerseits aus 4 Do-mänen zu je 6 helikalen Segmenten, die

räumlich so angeordnet sind, dass sieeinen zentralen Kanal,den sog.Porus,bil-den. In Abhängigkeit vom Membranpo-tential verschieben sich bestimmte Antei-le dieser Domänen in vertikaler Richtungzur Membran und schließen bzw. öffnensomit den Ionenkanal.Die eigentliche Bin-dungsstelle der meisten Lokalanästheti-ka liegt höchstwahrscheinlich am intra-zellulären Anteil des Kanals im Porusbe-reich selbst – eine Kanalblockade ist folg-lich erst nach Überwindung der neuro-nalen Membran möglich [165].

Nach Injektion erreichen Lokalanäs-thetika ihren eigentlichen Wirkort amNeuron durch Diffusion; dabei müssenunterschiedliche Gewebsstrukturen (Mus-kel- und Bindegewebe,Peri-,Epi- und En-doneurium) überwunden werden.Paral-lel dazu werden die injizierten Substan-zen in den Blutkreislauf absorbiert, waseinerseits zu einer Abnahme der Konzen-

tration am Wirkort, andererseits aber zusteigenden Plasmaspiegeln führt.

Aus toxikologischer Sicht kommt die-sen Vorgängen eine Schlüsselposition zu:Na+-Kanäle spielen bekanntermaßennicht nur bei der neuronalen Informati-onsübertragung eine wichtige Rolle; siesind vielmehr als kleinste funktionelleEinheit sämtlicher erregbaren Membran-systeme im Organismus zu betrachten.Kommt es zur systemischen Anreiche-rung eines Lokalanästhetikums, so mussmit einer konzentrationsabhängigen Be-einträchtigung sämtlicher erregbarer Zell-systeme gerechnet werden; hierbei stehenklinisch die Störungen des zentralen Ner-vensystems und des kardiovaskulären Sys-tems im Vordergrund (⊡ Tabelle 1).

Grundsätzlich können systemische In-toxikationen von allen derzeit gebräuch-lichen Lokalanästhetika verursacht wer-den,wobei das Ausmaß der Symptomatik

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eng mit dem jeweiligen Plasmaspiegel derfreien Substanz und der lokalanästheti-schen Potenz korreliert.Die lokalanästhe-tische Potenz einer Substanz wird wiede-rum in erster Linie von ihrer Lipophiliebestimmt; hierbei wird dem Esterlokal-anästhetikum Procain die lokalanästhe-tische Potenz von 1 zugesprochen.Gut fett-lösliche und damit hochpotente Substan-zen bieten klinisch den Vorteil, dass siesich rasch in neuronalen Strukturen anrei-chern,nur langsam systemisch resorbiertwerden und daher eine lange Wirkdaueraufweisen. Gelangen sie aber in großenMengen in den Kreislauf,so diffundierensie aufgrund ihrer geringen Wasserlös-lichkeit schnell in gut durchblutete Orga-ne („vessel rich tissue“) ab und könnenim Myokard und im zentralen Nervensys-tem akkumulieren. Daher sind es geradedie hochpotenten und lang wirksamenLokalanästhetika wie Bupivacain oder Eti-docain,die in dieser Hinsicht erwiesener-maßen als problematisch zu bezeichnensind [2].

Von den systemisch-toxischen Wirkun-gen sind die lokalen gewebetoxischen Ef-fekte der Lokalanästhetika klar abzugren-zen (⊡ Tabelle 1). Hier hat sich gezeigt,dass in erster Linie neuronale und skelett-muskuläre Gewebestrukturen betroffensind und z.T.– mit entsprechender klini-scher Symptomatik – irreversibel geschä-digt werden können. Die Mechanismen,die diesen lokalen zytotoxischen Effektenzugrunde liegen, sind nach wie vor weitgehend unbekannt.Aktuelle Untersuchun-gen deuten jedoch darauf hin, dass auchhier spezifische Interaktionen mit einerReihe von Ionenkanälen und membran-ständigen Proteinkomplexen eine ent-scheidende Rolle spielen.ExperimentelleUntersuchungen konnten ebenfalls zei-gen, dass sämtliche derzeit verwendetenLokalanästhetika – zumindest in vitro inentsprechend hoher Dosierung – ein neu-ro- bzw. myotoxisches Potential aufwei-sen, wenngleich die diesbezüglichen Un-terschiede zwischen den Einzelsubstan-zen oftmals erheblich sind.Inwieweit sichdiese experimentellen Befunde auf die kli-nische Praxis beziehen lassen, ist derzeitGegenstand intensiver Diskussionen; des-halb steht eine abschließende Bewertungder klinischen Relevanz vieler dieser Be-obachtungen noch aus [3].

Im weiteren Sinne müssen darüber hi-naus noch allergische Reaktionen (haupt-sächlich durch Aminoestermetabolite ver-ursacht) und substanzspezifische häma-tologische Effekte (z.B.Methämoglobinbil-dung durch den Prilocainmetaboliten o-Toluidin) zu den unterschiedlichen For-men der Toxizität von Lokalanästhetikagezählt werden.Diese Themengebiete sol-len jedoch im Rahmen der vorliegendenÜbersichtsarbeit nicht im Detail erläutertwerden.

Systemische Toxizität

Zum Auftreten systemisch-toxischer Er-scheinungen kommt es immer dann,wenndie freie Plasmakonzentration eines Lo-kalanästhetikums exzessiv ansteigt unddabei einen substanzspezifischen Grenz-wert überschreitet. Dies ist in erster Liniedie unmittelbare Folge einer versehentli-chen intravaskulären Injektion, tritt aberauch – in selteneren Fällen – nach einerrelativen Überdosierung bzw.einer uner-wartet raschen Resorption der Substanzauf [26]. Das Ausmaß der systemischenAbsorption und die daraus resultierendenPlasmaspiegel hängen ihrerseits von einerReihe weiterer Faktoren ab:

1. von der regionalen Perfusion am In-jektionsort,

2. vom Zusatz von Vasokonstriktorenzu den injizierten Lösungen,

3. von den jeweiligen physikochemi-schen Eigenschaften der Substanzenselbst.

Vor diesem Hintergrund sind die Festle-gung und die Empfehlung von Maximal-dosierungen als ein Versuch zu sehen,ex-zessive Plasmaspitzenspiegel zu vermei-den und dadurch die Inzidenz systemisch-toxischer Reaktionen weiter zu reduzie-ren.Dieses Konzept ist heutzutage jedochGegenstand heftiger Diskussionen undwird von der überwiegenden Experten-mehrheit als nicht mehr haltbar erachtet –dennoch erscheinen derartige Dosisanga-ben nach wie vor in vielen namhaften an-ästhesiologischen Lehrbüchern [41, 64,217].Scott und Finucane gehen in der Dis-kussion sogar soweit, dass sie diese Emp-fehlungen als „unlogisch und wissenschaft-lich völlig haltlos“ betrachten [64, 217].

Das Problem der Maximaldosen ist si-cherlich,dass sie mehr oder weniger will-kürlich anhand von tierexperimentellenBefunden und wenigen Fallberichten fest-gelegt worden sind und sich nur bedingtauf klinische Alltagssituationen beziehenlassen.Im Falle einer akzidentellen intra-vasalen Injektion können systemische Er-scheinungen bereits nach deutlich gerin-geren Mengen beobachtet werden,so dassHöchstdosen aus toxikologischer Sichtweit gehend irrelevant erscheinen.Darü-ber hinaus werden bei den meisten deraktuell empfohlenen Maximaldosen diePerfusions- und Absorptionsverhältnis-se am jeweiligen Injektionsort und diepharmakokinetischen Besonderheitennur unzureichend berücksichtigt [191].Braid und Scott untersuchten bereits Mit-te der 60er-Jahre den zeitlichen Verlaufder Plasmaspiegel in Abhängigkeit vomjeweiligen Injektionsort und konnten zei-gen, dass nach interpleuraler bzw. peri-tonsillärer Applikation die größten, nachsubkutaner bzw.intraartikulärer Gabe da-gegen die niedrigsten Konzentrationenresultierten [24]. Diese auch heute nochaktuellen und relevanten Ergebnisse sindin ⊡ Abb. 2 modifiziert dargestellt.

Neben dem Injektionsort selbst istauch der Zusatz von Vasokonstriktorenzu den verwendeten Lokalanästhetikalö-sungen von entscheidender Bedeutungfür das Ausmaß der systemischen Auf-nahme.Die Zugabe von 5 µg Adrenalin/mlLösung (1:200.000) verringert beispiels-weise die Plasmaspitzenspiegel von Lido-cain nach subkutaner Injektion um etwa50%,jedoch nur um 20–30% nach Epidu-ralanästhesien bzw.Plexus-brachialis-Blo-ckaden [25, 140, 185, 214, 257].Wird Adre-nalin dagegen hochlipophilen Lokalanäs-thetika, wie Bupivacain bzw. Etidocain,zugesetzt, so sind die resorptionsverzö-gerten Effekte weitaus geringer ausgeprägt[1, 6, 258].

Nach Übertritt in den Systemkreislaufwerden die gelösten Lokalanästhetikagrößtenteils an Plasmaproteine gebunden(Bupivacain,Levobupivacain,Ropivacainund Etidocain hauptsächlich an α1-sau-res Glykoprotein,Lidocain hauptsächlichan Albumin); hierbei stellt sich ein dyna-misches Gleichgewicht zwischen der frei-en und der gebundenen Fraktion ein.DasAusmaß dieser Plasmaproteinbindung ist

Leitthema

| Der Anaesthesist 12 · 20031108

Tabelle 2

Stadien der zentralnervösen Toxizität mit entsprechender Symptomatik und neurophysiologische Korrelate

Stadium Klinische Symptomatik Neurophysiologische Korrelate

I. Prodromalstadium Periorale Taubheit Nur teilweise direkte zentralnervöse

Geschmacksirritationen Effekte

II. Präkonvulsives Stadium Tremor Blockade kortikaler inhibitorischer

Neurone

Tinnitus

Nystagmus

Somnolenz

III. Konvulsives Stadium Generalisierte, tonisch- Krampfpotentiale: I. Amygdala,

klonische Krampfanfälle II. Hippocampus

IV Stadium der Koma Blockade exzitatorischer Zentren

ZNS-Depression Apnoe

Kreislaufkollaps

Tabelle 1

Formen der Toxizität von Lokalanästhetika

Systemische Toxizität Zentralnervöse Effekte

Kardiovaskuläre Effekte

Lokale Gewebetoxizität Neurotoxizität

Myotoxizität

Hämatologische Effekte Methämoglobinbildung (v. a. durch Prilocainmetabolit o-Toluidin)

Allergische Reaktionen Aminoester (-metabolite) >> Aminoamide

wiederum substanzspezifisch, wobei li-pophile,hochpotente Lokalanästhetika inaller Regel eine höhere Bindungsrate auf-weisen als hydrophile Substanzen.Aus to-xikologischer Sicht spielt der gebundeneAnteil eine untergeordnete Rolle; es sindvielmehr die freien Moleküle, die aus derBlutbahn diffundieren und toxische Re-aktionen auslösen können.

Da es im letzten Schwangerschaftsdrit-tel durch vermehrte Flüssigkeitseinlage-rung physiologischerweise zu einer rela-tiven Hypoproteinämie kommt,sinkt dieBindungskapazität der Plasmaproteine;dies äußert sich in höheren freien Lokal-anästhetikakonzentrationen [147]. DieseBeobachtungen implizieren – zumindesttheoretisch – eine erhöhte toxische Po-tenz der Lokalanästhetika im letzten Tri-menon.Diesbezügliche (tier-)experimen-telle Ergebnisse sind jedoch uneinheitlichund teilweise sogar widersprüchlich, zu-mal das Auftreten systemischer Effekteebenfalls durch die alterierte hormonaleSituation während der Schwangerschaftbeeinflusst wird [147,154,188,204,205,206,207, 208, 209]. Daher wird bekannterma-ßen empfohlen, Lokalanästhetika wäh-rend der Schwangerschaft und zu geburts-hilflichen Eingriffen mit besonderer Vor-sicht und Aufmerksamkeit einzusetzen.

Die jeweilige chemische Grundstruk-tur – Ester- oder Amidgruppe zwischenaromatischem Rest und sekundärem bzw.tertiärem Amin – entscheidet über dasweitere Schicksal dieser Substanzen nachsystemischer Absorption. Lokalanästhe-tika vom Estertyp werden durch unspe-zifische Plasmaesterasen beim Gesundenin relativ kurzen Zeit hydrolysiert und da-mit inaktiviert.Aminoamidlokalanästhe-tika dagegen unterliegen einer deutlichlangsameren hepatischen Metabolisie-rung und können bei wiederholter Injek-tion akkumulieren und zu einer vital be-drohlichen Intoxikation führen.

In diesem Zusammenhang muss aufdie pharmakokinetischen Besonderhei-ten einiger Amidlokalanästhetika einge-gangen werden: Das mittellang wirkendeund wenig lipophile Prilocain zeichnetsich u. a. durch ein extrem hohes Vertei-lungvolumen aus.Vergleicht man die re-sultierenden Plasmaspiegel nach Anwen-dung von Prilocain, Mepivacain und Li-docain, so liegen die plasmatischen Kon-

zentrationen von Prilocain über den Ge-samtverlauf der Kinetik um etwa 50%niedriger.Grund hierfür ist die ausgepräg-te Absorption von Prilocain in der Lun-ge, die selbst bei akzidentellen intravasa-len Injektionen einen gewissen Schutz vorsystemisch-toxischen Erscheinungen dar-stellt [132, 214].Articain, ein in der Zahn-medizin weit verbreitetes und in der an-ästhesiologischen Praxis eher selten an-gewandtes Lokalanästhetikum mittlererWirkdauer, zeichnet sich ebenfalls durchseine überraschend niedrige toxische Po-tenz aus.Als klassisches Aminoamid un-terliegt es einerseits der protrahiert ab-laufenden hepatischen Metabolisierung,wird andererseits jedoch aufgrund seinerSeitenkettenstruktur rasch durch Plas-maesterasen inaktiviert [137,173,174,250].

Vor dem Hintergrund all dieser Be-trachtungen erscheint es plausibel, dassdie Plasmaspiegel der applizierten Lokal-anästhetika auch vom funktionellen Zu-stand der Exkretionsorgane Leber undNiere abhängig sind. So konnte gezeigtwerden, dass die Lokalanästhetika-Clea-rance bei eingeschränkter Leberfunktion

sowohl direkt (Aminoamide) als auch in-direkt durch die reduzierte Syntheseratevon Plasmaesterasen (Aminoester) signi-fikant vermindert wird [243]. Dabei be-steht eine enge Korrelation zwischen un-tergegangenem Parenchym und der Ein-schränkung der Stoffwechselleistung.Einreduzierter hepatischer Blutfluss, wie eretwa bei hochgradiger Herzinsuffizienzbzw.in fortgeschrittenem Lebensalter be-obachtet wird,führt ebenfalls zu einer Be-einträchtigung der hepatischen Metabo-lisierungsrate [23,243,249].Bei nierenin-suffizienten Patienten dagegen bleibt dieLokalanästhetika-Clearance weit gehendunbeeinflusst, solange dieser Zustandnicht mit einem relevanten renalen Ei-weißverlust einhergeht (z.B.beim nephro-tischen Syndrom) [42, 232]. Da im Rah-men derartiger Krankheitsbilder α1-sau-res Glykoprotein vermehrt hepatisch syn-thetisiert wird,entsteht bei vielen Formender Niereninsuffizienz ein „pharmakoki-netischer Schutzmechanismus“ vor ho-hen freien Plasmakonzentrationen unddaraus resultierenden systemisch-toxi-schen Effekten [41, 232].

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Die aus der Anwendung von Lokalan-ästhetika resultierenden Plasmaspiegel –als Hauptdeterminanten systemisch-to-xischer Effekte – werden von unzähligenindividuellen physiologischen und phar-makokinetischen Faktoren beeinflusst.Von wenigen Ausnahmen abgesehen, diezumindest den Einfluss des jeweiligen In-jektionsorts zu berücksichtigen versuchen[167, 168], werden die meisten der gegen-wärtig empfohlenen Maximaldosierun-gen dieser Komplexität nicht gerecht [191].Solche Angaben führen vielmehr dazu,dass oftmals ein „falsches Gefühl der Si-cherheit“ im klinischen Umgang mit die-sen Substanzen vermittelt wird, denn le-bensbedrohliche systemisch-toxische Ef-fekte können erwiesenermaßen auch nachder Anwendung weitaus geringerer Men-gen auftreten.

Toxische Wirkungen auf das ZentralnervensystemIm Allgemeinen reagiert das zentrale Ner-vensystem empfindlicher auf eine systemi-sche Anreicherung von Lokalanästhetikaals das kardiovaskuläre System.Daher lie-gen die Plasmaspiegel, die zu einer ent-sprechenden zentralnervösen Sympto-matik führen, in aller Regel niedriger alsdiejenigen, die einen vollständigen kar-diovaskulären Kollaps zur Folge haben.

Parallel zur steigenden zerebralen Kon-zentration der Lokalanästhetika treten dieSymptome der zentralnervösen Intoxika-tion klassischerweise in nahezu linearerReihenfolge auf (⊡ Tabelle 2) [66, 129, 138,192, 199, 251]:

Im Prodromalstadium kommt es cha-rakteristischerweise zu perioralen Taub-heitsgefühlen,Schwindelgefühlen,Irrita-tionen der Geschmackswahrnehmung(„metallisch“), einer mehr oder minderausgeprägten Hyperakusis sowie ausge-prägten Angstzuständen bis hin zu Pa-nikattacken [138].

Ein weiterer Anstieg der intrazerebra-len Lokalanästhetikakonzentration leitetüber in das präkonvulsive Stadium. DiePatienten klagen charakteristischerweiseüber akut auftretenden Tinnitus, einenVerlust der Sehschärfe sowie einen zuneh-menden Kontrollverlust der Willkürmo-torik; dies manifestiert sich in Tremor,un-koordinierten Muskelbewegungen sowieNystagmen.Zusätzlich kann es bereits in

diesem Stadium zu Einschränkungen derBewusstseinslage bis hin zu komatösenZuständen kommen.

Im darauffolgenden konvulsiven Sta-dium werden die präkonvulsiven Sympto-me durch tonisch-klonische Krampfan-fälle von variabler Dauer und Ausprägungabgelöst,die mit Bewusstseinsverlust undApnoephasen einhergehen. Vom klini-schen Gesamtbild her ähneln die Anfällezumindest initial einer Temporallappen-epilepsie mit fokalem Beginn, bevor die-se schließlich in ein generalisiertes Stadi-um übergehen [152, 228].

Bei einem weiteren Anstieg der Lokal-anästhetikaspiegel sind die Anfälle – auchohne Behandlung – durch den Übergangin das Stadium der zentralnervösen De-pression selbstlimitierend.In diesem letz-ten,lebensbedrohlichen Stadium der zen-tralnervösen Intoxikation sind die betrof-fenen Patienten tief komatös, ohne At-mung, bradykard und durch den Ausfallentsprechender Vasomotorenzentren inaller Regel hypoton.

Pathophysiologisch beruhen diese In-toxikationserscheinungen zunächst aufeiner peripheren Blockade entsprechen-der afferenter und efferenter Gehirnner-venfasern; direkte zentralnervöse Effek-te spielen somit im Prodromalstadiumlediglich eine untergeordnete Rolle [216].Der weitere biphasische Verlauf derSymptomatik – initiale Exzitation gefolgtvon vollständiger zentralnervöser De-pression – erklärt sich dadurch,dass kor-tikale inhibitorische Neuronenverbändeempfindlicher auf intrazerebrale Lokal-anästhetikakonzentrationen zu reagierenscheinen als exzitatorische [237,251,254].Das präkonvulsive Stadium ist demnachgekennzeichnet durch ein funktionellesÜberwiegen exzitatorischer Neuronen-gruppen; hierbei kommt der Aktivität desMandelkerns,dem Corpus amygdaloide-um,eine pathophysiologische Schlüssel-rolle zu [56]. Das Corpus amygdaloide-um selbst ist wichtiger Bestandteil deslimbischen Systems und kann in basola-terale bzw.kortikomediale Kerngruppenunterteilt werden, wobei letztere beimMenschen hochentwickelt sind.Über af-ferente Bahnen ist die Amygdala eng mitdem olfaktorischen System beider Seitenverschaltet, sendet aber auch Efferenzenzum Thalamus,dem Hyopothalamus und

der Formatio reticularis. Die Funktiondieses Kerngebietes ist komplex. BeimMenschen führt die selektive Stimulati-on beispielsweise zu Konfusion undAmnesie, während sich die Ablation derAmygdala in einer betont aggresiven Ver-haltensweise und Wesensveränderung äu-ßert [61, 75, 181].

Der Mandelkern gilt heutzutage als derprimäre Fokus für die im konvulsiven Sta-dium auftretenden generalisierten Anfäl-le nach dem Wegfall der kortikalen Hem-mung.Eine Reihe von tierexperimentellenUntersuchungen konnte darüber hinauszeigen, dass der Hippocampus einen se-kundären Fokus darstellt, der allerdingsnur bei intakter funktioneller Integritätder Amygdala in Erscheinung treten kann.So war es nicht möglich, nach Ablationder Amygdala bei Ratten generalisierteKrampfanfälle durch die Applikation vonKokain auszulösen [55].

Zur vollständigen zentralnervösen De-pression kommt es schließlich, wenn dieexzitatorischen Neuronenverbände sub-kortikaler Zentren sowie weiterer über-geodneter zerebraler Strukturen in ihrerFunktion durch Lokalanästhetika unter-drückt werden [237].Elektrophysiologischist dieser Zustand durch das Auftreten vonNulllinien im EEG charakterisiert,was alsKorrelat einer vollständig erloschenenneuronalen Aktivität gewertet wird [245].

Grundsätzlich gelten all diese Vorgän-ge als reversibel, und es muss bei recht-zeitig einsetzenden und adäquaten Thera-piemaßnahmen in aller Regel mit keinenpermanenten neurologischen Defizitengerechnet werden.Hierzu trägt sicherlichdie Tatsache entscheidend bei, dass dererhöhte neuronale Sauerstoffbedarf wäh-rend der Krampfanfälle durch eine sogarüberproportionale Zunahme des zerebra-len Blutflusses über einen längeren Zeit-raum kompensiert werden kann [136].

Die klinische Erfahrung hat gezeigt,dass die hier dargestellte exemplarischeAbfolge der Symptomatik nicht in allenFällen beobachtet werden kann. So kanndie rasche intravasale Applikation von Bu-pivacain, weitaus seltener aber auch vonLidocain bzw. Procain, zu einer schlagar-tig einsetzenden, ubiquitären Blockadezentralnervöser Strukturen führen, sodass die Symptomatik des präkonvulsi-ven und konvulsiven Stadiums nur kurz-

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fristig auftritt oder vollständig übersprun-gen wird [41, 192, 245].

Grundsätzlich korreliert das zentral-nervös-toxische Potential eines einzelnenLokalanästhetikums sehr gut mit seinerPotenz bzw. dem Ausmaß seiner plasma-tischen Proteinbindung [215].Tierexperi-mentelle Studien konnten nachweisen,dass die intravenöse Dosis von Procain,die zum Auslösen einer definierten zen-tralnervösen Symptomatik notwendig ist,ungefähr 8-mal höher ist als die von Bu-pivacain (⊡ Abb.3).Vergleicht man die lo-kalanästhetische Potenz beider Substan-zen, so fällt auf, dass Bupivacain etwa 7-bis 8-mal stärker wirkt als Procain (rela-tive Potenz 1) [56,215].Weitere Studien anfreiwilligen Probanden konnten diese Kor-relation bestätigen [7,56,215].Experimen-telle Daten zeigen außerdem, dass in derGruppe der hochpotenten und lang wirk-samen Lokalanästhetika Bupivacain dashöchste, Ropivacain dagegen das nied-rigste zentralnervös-toxische Potentialaufweist [49,121,163,170,183,198,204,208,209]. Levobupivacain nimmt in diesemSpektrum eine Mittelstellung ein,was da-rauf hindeutet, dass bislang nicht näherdefinierte stereoselektive Effekte auch beider Pathogenese zentralnervöser Intoxika-tionserscheinungen eine gewisse Rolle zuspielen scheinen [121, 170]. Ropivacainstellt z. Z. wohl die sicherste lang wirksa-me Substanz im Hinblick auf derartigeEffekte dar,kann jedoch bei weitem nichtals „absolut sicher“ betrachtet werden [37,155, 177].

Neben den physikochemischen Eigen-schaften des Lokalanästhetikums selbstbestimmt zusätzlich die jeweils vorherr-schende metabolisch-respiratorische Si-tuation das Ausmaß seiner toxischen Po-tenz (⊡ Abb.3) [56].Die im Verlauf zuneh-mende respiratorische Insuffizienz hateine vermehrte CO2-Retention mit kon-sekutiver respiratorischer Azidose zur Fol-ge,zu der sich später hypoxiebedingt eineintrazelluläre metabolische Azidose ad-diert. Als unmittelbare Folge dieser azi-dotischen Stoffwechsellage sinkt die Bin-dungskapazität der Plasmaproteine rapi-de und setzt immer mehr ungebundeneMoleküle frei,die bevorzugt in gut durch-blutete Gewebe diffundieren [5, 28]. Dadie Hyperkapnie in dieser Situation zu ei-ner Zunahme des zerebralen Blutflusses

führt,akkumulieren die Lokalanästhetikaimmer mehr in zentralnervösen Struktu-ren. Bedingt durch den intrazellulärenpH-Abfall werden die Moleküle nachÜberwindung neuronaler Membranenumgehend protoniert; dies bedeutet,dasssie einerseits innerhalb der Nervenzellengrößtenteils in aktiver Form vorliegen undmit Na+-Kanälen interagieren, anderer-seits aber auch die Fähigkeit verloren ha-ben,das intrazelluläre Kompartiment perdiffusionem zu verlassen.Dieses „ion-trap-ping“ trägt zu einer weiteren zerebralenAnreicherung der Lokalanästhetika bei,die sich u.a.in einer zunehmenden Atem-insuffizienz äußert. Folglich verstärkensich die Pathomechanismen in dieser Si-tuation im Sinne eines Circulus vitiosusselbst.

Toxische Wirkungen auf das kardiovaskuläre SystemDas kardiovaskuläre System erscheint ge-nerell resistenter gegenüber der Wirkungvon systemisch akkumulierten Lokalanäs-thetika. Dies äußert sich klinisch v. a. da-durch,dass zentralnervös-toxische Effektetypischerweise bei weitaus niedrigerenPlasmaspiegeln auftreten als kardiovasku-läre Beeinträchtigungen.Leider trifft dieser„klassische“ Ablauf der Intoxikationssymp-tomatik bei weitem nicht für alle lokal-anästhetisch wirksamen Substanzen zu.Um diesbezügliche Unterschiede eindeutigzu quantifizieren,wurde die „Cardiovascu-lar Collapse (CC)/CNS-Ratio“ eingeführt.Diese Größe setzt diejenigen Dosierungenbzw. Plasmaspiegel zueinander in Bezie-hung,die bei Versuchstieren einen irrever-siblen kardiovaskulären Kollaps bzw. ge-neralisierte Krampfanfälle auslösen. Sokonnte für Lidocain bei Schafen eine spe-zifische CC/CNS-Ratio hinsichtlich der Do-sierung von 7,1±1,1 festgestellt werden; fürBupivacain und Ropivacain liegt dieserQuotient bei 3,7±0,5 bzw.4,4±0,9[154].DieCC/CNS-Ratio für die entsprechendenPlasmaspiegel liegen mit Werten von3,6±0,3 für Lidocain und 1,6–1,7 für Bupi-vacain bzw. Etidocain deutlich niedriger[154]. Konkret bedeutet dies, dass das „Si-cherheitsspektrum“ zwischen dem Einset-zen zentralnervöser Symptome und kar-diovaskulärem Kollaps bei Lidocain ca. 3-mal größer ist als bei den beiden letztge-nannten Lokalanästhetika (⊡ Abb.4).

Nach Übertritt in das Gefäßsystemwird Bupivacain als exemplarischer Ver-treter der hochpotenten, lang wirksamenSubstanzen nahezu vollständig an Plas-maproteine gebunden.Ist jedoch die Puf-ferkapazität der Plasmaproteine ausge-schöpft, kommt es bei weiterer systemi-scher Akkumulation zu einem abruptenAnstieg der Konzentration freier Bupiva-cainmoleküle,die dann sofort sowohl diezentralnervöse als auch die kardiovasku-läre Funktion negativ beeinträchtigenkönnen.Daher ist das Auftreten von zen-tralnervösen Prodromalsymptomen le-diglich im Rahmen der Applikation kurzbis mittellang wirksamer Lokalanästhe-tika, wie Lidocain, Mepivacain oder Pri-locain, als wenig bedrohliches Warnzei-chen einer beginnenden systemischen In-toxikation zu werten.Tritt diese Sympto-matik jedoch während der Anwendungvon lang wirksamen Substanzen,wie Bu-pivacain bzw.Etidocain,auf,so kann diesaufgrund des geringeren CC/CNS-Quoti-enten (1,7!) auf den kurz bevorstehendenlebensbedrohlichen kardiovaskulärenKollaps hindeuten.

Da übergeordnete vegetative Zentrenin hohem Maße die Funktion des Herz-Kreislauf-Systems überwachen und steu-ern,muss man strikt zwischen indirekten,zentralnervös-vermittelten und direktenWirkungen der Lokalanästhetika auf Herzund Gefäßsystem unterscheiden [139].

Die indirekten kardiovaskulären Effek-te im Rahmen einer Intoxikation durchLokalanästhetika laufen parallel zu denklinisch meist eindrucksvolleren zentral-nervösen Effekten ab und lassen sichhauptsächlich auf eine funktionelle Be-einträchtigung des im Hirnstamm lokali-sierten Nucleus tractus solitarii zurück-führen [48].Die Blockade inhibitorischerNeuronenverbände führt zu einer gestei-gerten Aktivität dieses vegetativen Kern-gebietes, was sich in aller Regel in einerhyperdynamen Kreislaufsituation durchdie zentrale Erhöhung des Sympathiko-tonus manifestiert [48, 72]. Darüber hi-naus liegen tierexperimentelle Befundevor, die beweisen, dass es nach direkterInjektion von Lokalanästhetika in be-stimmte Gehirnregionen zum Auftretenvon Herzrhythmusstörungen unterschied-lichster Ausprägung und Beeinträchtigun-gen der Erregungsüberleitung kommen

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Abb. 3 ▲ Konvulsionsdosen von Procain, Lidocain und Bupivacain bei Nor-mokapnie (blaue Balken) bzw. bei Hyperkapnie (rote Balken). Neben demEinfluss des pCO2 wird die enge Korrelation zwischen toxischer Potenz undLipophilie deutlich. (Mod. nach Englesson [56]; Untersuchung an Katzen)

Abb. 4 ▲ CC/CNS-Ratio von Lidocain, Etidocain und Bupivacain. Auffallendist die deutlich geringere „Sicherheitsbreite“ der beiden lang wirksamenSubstanzen im Vergleich zu Lidocain. (Mod. nach Morishima et al. [154];Untersuchung an Schafen)

Abb. 5 � Abnahme der mitochondrialen ATP-Synthese-Rate in engerKorrelation mit der Lipophilie der untersuchten Lokalanästhetika. Stereo-selektive Effekte scheinen keine Rolle zu spielen bei der Einflussnahme aufdie mitochondriale Funktion (Daten exemplarisch zusammengefasst undmod. nach Sztark et al. [233, 234, 235])

kann [48,87,121,241].Die getrennte Unter-suchung der Enantiomere von Bupivacainhat ergeben, dass das Ausmaß der Ar-rhythmogenität der stereoselektiven Ge-setzmäßigkeiten unterliegt, wobei dasR(+)-Enantiomer die höchste Potenz zurzentralnervösen Auslösung von Arrhyth-mien zu besitzen scheint [34, 48]. Nachwie vor ungeklärt bleibt jedoch die Fra-ge, ob es allein zentralnervös vermitteltzum Auftreten von lebensbedrohlichenArrhythmieformen kommen kann.

Im Stadium der zentralnervösen De-pression sistiert die Aktivität medullärervegetativer Zentren. Klinisch äußert sichdies in einer ausgeprägten Bradykardieund Hypotonie; dabei kommen in diesemStadium bereits direkte kardiodepressiveEffekte zum Tragen [72].

Weiterführende Details hinsichtlichdieser indirekten Effekte der Lokalanäs-thetika auf das kardiovaskuläre Systembleiben nach wie vor unklar.Dies liegt si-cherlich daran,dass in einem fortgeschrit-

tenen Stadium die direkten kardialen undvaskulären Wirkungen immer mehr anBedeutung gewinnen und interferieren.Darüber hinaus kommt es sowohl nachrückenmarknahen als auch nach periphe-ren Blockaden zu einer – therapeutischnutzbaren – Sympathikolyse, die ihrer-seits die hämodynamische Gesamtsitua-tion in unterschiedlicher Ausprägung be-einflusst. Somit wird klar, dass sich dieEinzeleffekte dieser parallel ablaufendenVorgänge sowohl experimentell als auchklinisch nur mit größten Schwierigkeitenvoneinander trennen lassen.

Die direkten Effekte der Lokalanästhe-tika auf die kardiale Funktion dagegenberuhen auf einer unmittelbaren Interak-tion mit den Kardiomyozyten der Ventri-kel und des Reizleitungssystems,was sichfunktionell in einer Herabsetzung derChronotropie,der Dromotropie sowie derInotropie des Herzens äußert.

Hinsichtlich der negativ-chronotropenund dromotropen Wirkungen kommt der

Blockade spannungsgesteuerter kardia-ler Ionenkanäle eine pathophysiologischeSchlüsselposition zu, wobei die Beein-trächtigung der schnellen Na+-Kanäleabermals im Vordergrund steht. Elektro-physiologisch unterscheidet sich das kar-diale vom neuronalen Aktionspotentialhauptsächlich durch einen langsamenKalziumeinstrom in Phase 2,der letztend-lich die Aktivierung des kontraktilen Ap-parates nach sich zieht. Der schnelle in-itiale Natriumeinstrom führt jedoch beibeiden Zelltypen zur Depolarisation undwird durch Lokalanästhetika konzentra-tionsabhängig unterdrückt,was sich in ei-ner Verkürzung der Aktionspotentialdau-er sowie der effektiven Refraktärperiodeäußert. Elektrokardiographisch fassbarwird diese Verzögerung der intrakardi-alen Erregungsfortleitung durch Verbrei-terung der QRS-Komplexe sowie PQ-In-tervallverlängerungen bis hin zur voll-ständigen AV-Dissoziation. Zusätzlichwird die spontane Schrittmacheraktivität

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des Sinusknotens durch hohe Gewebe-konzentrationen von Lokalanästhetikaunterdrückt, was sich klinisch als Brady-kardie bzw. im Extremfall als Sinuskno-tenstillstand manifestiert [132].

Zwischen den einzelnen Lokalanästhe-tika bestehen z. T. erhebliche Unterschie-de hinsichtlich des Ausmaßes ihrer elek-trophysiologischen Effekte am Herzen.Li-docain unterdrückt die Depolarisationvon Purkinje-Fasern und ventrikulärenKardiomyozyten in weitaus geringeremUmfang als Ropivacain bzw. Bupivacain[134, 145, 146].Darüber hinaus konnte ge-zeigt werden, dass sich isolierte Papillar-muskeln nach Vorbehandlung mit Lido-cain in ihrer Funktion deutlich schnellererholten als nach Vorbehandlung mit Bu-pivacain [39].

Lidocain blockiert offene bzw. inakti-vierte Na+-Kanäle sehr schnell und un-terscheidet sich damit von der deutlichlangsamer einsetzenden Blockade durchBupivacain in niedriger Konzentration.Wird die Konzentration von Bupivacainjedoch erhöht, so wird ein mit Lidocainvergleichbar schneller Blockadebeginnerreicht. Während sich die Kanalblocka-de durch Bupivacain nur sehr langsamund weit gehend konzentrationsunabhän-gig zurückbildet (ca.1,5 s), ist die Wirkungvon Lidocain um ein Vielfaches kürzer(ca.0,1 s).Basierend auf diesen Beobach-tungen beschrieben Clarkson und Hon-deghem für Lidocain eine „Fast-in-fast-out-Kinetik“, für (höherkonzentriertes)Bupivacain dagegen eine „Fast-in-slow-out-Kinetik“ für die Blockade myokardi-aler Na+-Kanäle [39].Ropivacain ist in die-sem Zusammenhang durch eine „Fast-in-medium-out-Kinetik“ (mittlere Blocka-dedauer ca. 1,0 s) charakterisiert.

Diese bindungskinetischen Betrach-tungen erklären den Einfluss der Herz-frequenz auf das Ausmaß der kardiotoxi-schen Effekte.Aufgrund der extrem kur-zen Wirkdauer von Lidocain müsste dieHerzfrequenz theoretisch bei über600 Schlägen/min liegen, bevor die Blo-ckadedauer kardialer Na+-Kanäle die Dau-er eines einzelnen Herzzyklus überschrei-tet.Da jedoch die Wirkdauer von Bupiva-cain und Ropivacain signifikant größerist, können sich die Ionenkanäle bereitsab Frequenzen von 40 bzw. 60 Schlä-gen/min innerhalb eines einzelnen Herz-

zyklus nicht mehr von der Blockade er-holen und klinisch relevante Verzögerun-gen der Erregungsleitung treten bereitsin physiologischen Frequenzbereichenauf.Aufgrund dieser spezifischen Rezep-torkinetik eignet sich Lidocain im Gegen-satz zu allen anderen Lokalanästhetikahervorragend als Antiarrhythmikum(Klasse Ia), zumal es kardiale Na+-Kanä-le im Sinne einer „pharmakologischen De-fibrillation“ blockiert und synchronisiert.Dennoch darf nicht außer Acht gelassenwerden, dass bereits nach rascher intra-venöser Injektion von 50 mg Lidocain –in seltenen Fällen – generalisierte Krampf-anfälle ausgelöst werden können [71].

Für einige lang wirksame Lokalanäs-thetika wurden zusätzlich hochspezifi-sche, stereoselektive Effekte nachgewie-sen,die ebenfalls die jeweilige Affinität zukardialen Na+-Kanälen maßgeblich be-einflussen. Mit Einzelkanaluntersuchun-gen konnten Valenzuela et al.erstmals diestereoselektive Bindung für Bupivacai-nenantiomere nachweisen [246, 247]. Sounterdrückt R(+)-Bupivacain den Na+-Einstrom in weitaus größerem Umfangals das racemische Gemisch bzw.als S(-)-Bupivacain (Levobupivacain).In gleicherWeise sind die blockierenden Wirkungendes S(-)-Enantiomers von Ropivacaindeutlich geringer als die seines R(+)-En-antiomers; die Effekte des letztgenanntensind noch immer weniger ausgeprägt alsdiejenigen von S(-)-Bupivacain [72].Expe-rimentelle Untersuchungen an isoliertperfundierten Herzpräparationen konn-ten diese Befunde bestätigen. Die AV-Überleitungszeit wird durch die R(+)-En-antiomere von Bupivacain bzw. Ropiva-cain im Vergleich zu den jeweiligen S(-)-Enantiomeren signifikant verlängert.Selbst in hoher Dosierung sind die Effek-te beider Ropivacainenantiomere auf dieÜberleitungszeit deutlich geringer ausge-prägt [73, 74, 142].

Neben Na+-Kanälen sind jedoch nocheine Reihe weiterer spannungsgesteuer-ter Ionenkanäle an der Pathophysiologieder lokalanästhetikainduzierten kardi-alen Toxizität beteiligt [203].So interagie-ren Lokalanästhetika mit den K+-Kanä-len der Kardiomyozyten,denen eine wich-tige Funktion während der Membranre-polarisation (Phase 3) bzw.für die Poten-tialstabilisierung zukommt [246,248].Bu-

pivacain verlängert durch eine konzen-trationsabhängige Blockade dieser Mem-branproteine die Gesamtdauer des Akti-onspotentials und erhöht somit – zumin-dest in vitro – seine spannungsabhängigeAffinität zum Na+-Kanal letztendlichselbst [22,40,67,72].S(-)-Ropivacain inhi-biert klonierte humane K+-Kanäle (hKv1,5) weitaus weniger als S(-)- bzw. R(+)-Bupivacain,was erneut auf eine stereose-lektive Bindungskinetik optisch aktiverLokalanästhetikamoleküle hindeutet [252,253]. Letztendlich ist die funktionelle Be-deutung dieser K+-Kanalblockade im De-tail noch nicht verstanden, jedoch könn-ten diese Wechselwirkungen theoretischzum Auftreten von Herzrhytmusstörun-gen bis hin zum therapierefraktären Herz-stillstand beitragen [72].

Neben diesen hochkomplexen elek-trophysiologischen Wirkungen, die sichallesamt als Hemmung der intrakardia-len Erregungsfortleitung im Sinne einernegativen Chronotropie und Dromotro-pie manifestieren, unterdrücken Lokal-anästhetika auch die mechanische Funk-tion und setzen die Inotropie des Her-zens herab.

In Herzmuskelzellen triggert der lang-same, spannungsgesteuerte Ca2+-Ein-strom in Phase 2 des Aktionspotentialsdie Freisetzung einer weitaus größerenAnzahl von Ca2+-Ionen aus dem sarko-plasmatischen Retikulum (SR).Durch die-sen positiven Feedbackmechanismus,dem „calcium-induced calcium release“,steigt die intrazelluläre Konzentration anfreien Ca2+-Ionen um ein Vielfaches anund aktiviert den kontraktilen Apparat[58, 196]. Dabei ist die Kraftentwicklungeiner einzelnen Herzmuskelfaser überweite Bereiche direkt abhängig von derintrazellulären Ca2+-Konzentration. Un-tersuchungen in vitro sowie in vivo konn-ten nachweisen,dass bestimmte Lokalan-ästhetika in der Lage sind,membranstän-dige Ca2+-Kanäle vom L-Typ konzentra-tionsabhängig zu blockieren (Dibucain>Tetracain >Bupivacain >>Procaine = Li-docain) [72,195,229,242].Da das Ausmaßder intrazellulären Ca2+-Freisetzung inhohem Maße vom initialen Ca2+-Einstrombestimmt wird, resultiert durch die Blo-ckade dieser Kanäle letztendlich eine ver-minderte Kraftentwicklung der Einzelfa-ser.Nach heutigem Kenntnisstand unter-

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liegen diese Effekte jedoch keiner Stereo-selektivität [72].

In letzter Zeit mehren sich die Hinwei-se, dass Lokalanästhetika neben der re-zeptorvermittelten Beeinflussung der in-trazellulären Ca2+-Homöostase auch tiefgreifend in den mitochondrialen Ener-giestoffwechsel und intrazelluläre Second-messenger-Mechanismen eingreifen [29,213,233].Es ist aus einer Reihe von Unter-suchungen bekannt, dass hochlipophileLokalanästhetika die oxidative Phospho-rylierung unterdrücken,indem sie als Ent-koppler der mitochondrialen Atmungs-kette fungieren [43, 213, 231, 240]. Sztarket al. konnten zeigen, dass Lidocain, Bu-pivacain und Ropivacain sowie die reinenIsomere der beiden letztgenannten Sub-stanzen die isolierten Enzymkomplexeder Atmungskette in vitro nahezu iden-tisch inhibieren [233, 234, 235, 236]. Über-raschenderweise ergibt sich jedoch ein sig-nifikanter Unterschied zwischen den un-tersuchten Substanzen hinsichtlich derHemmung der ATP-Synthese-Rate bei derUntersuchung von intakten Kardiomyo-zyten (⊡ Abb. 5). Das Ausmaß der Ein-schränkung des mitochondrialen Ener-giestoffwechsel korreliert dabei eng mitder Lipophilie des jeweiligen Lokalanäs-thetikums; stereoselektive Effekte schei-nen nicht vorhanden zu sein [236]. Diesmag daran liegen, dass gut fettlöslicheSubstanzen rasch innerhalb der Mito-chondrien akkumulieren und somit dieKomplexe der Atmungskette an der inne-ren Mitochondrienmembran konzentra-tionsabhängig blockieren können. Folg-lich führt die Anwendung von Lidocainzu einer vernachlässigbaren Erniedrigungintrazellulärer ATP-Spiegel,dagegen ver-mag Bupivacain den mitochondrialenEnergiestoffwechsel in entsprechendenKonzentrationen vollständig zu unter-drücken [193]. Die Wirkungen von Ropi-vacain nehmen in diesem Spektrum eineMittelstellung ein [235].Zahlreiche Studi-en an isoliert perfundierten Herzpräpa-rationen und tierexperimentelle Untersu-chungen bestätigen diesen engen Zusam-menhang zwischen anästhetischer Potenzder jeweiligen Substanz und Herabset-zung der Inotropie [73, 128, 235].

Die direkte kardiale Toxizität der Lo-kalanästhetika beruht auf einer Vielzahlvon parallel ablaufenden, hochkomple-

xen Mechanismen auf (sub)zellulärer Ebe-ne, die sowohl die intrakardiale Erre-gungsfortleitung als auch die mechani-sche Herzfunktion beeinträchtigen. Dadieses Wissen größtenteils auf experimen-tellen Ergebnisse beruht, bleibt nach wievor unklar, inwieweit sich diese Vorgän-ge auf den menschlichen Organismusübertragen lassen und inwieweit diesesich im intakten Organismus gegenseitigbeeinflussen. Selbst Untersuchungen anintakten, narkotisierten Versuchstierenbzw. an freiwilligen Probanden könnendiese Zusammenhänge nur unzureichendklären [34,111,170,189,218].Dennoch häu-fen sich Hinweise,nicht zuletzt durch diesorgfältige Analyse von Zwischenfällenwährend Regionalanästhesien, dass diekardiotoxische Potenz eines einzelnen Lo-kalanästhetikums in hohem Maße von sei-ner Lipophile und seiner stereoisomerenKonfiguration abhängt.

Racemisches Bupivacain und Etido-cain stellen derzeit sicherlich diejenigenSubstanzen mit dem größten kardio-depressiven Potential dar. Die klinischeEinführung der beiden reinen Enantio-mere Ropivacain bzw.Levobupivacain istdaher aus toxikologischer Sicht ohneZweifel als großer Fortschritt zu werten,Ropivacain scheint – zumindest theore-tisch – aufgrund seiner geringeren Lipo-philie das derzeit günstigste Wirkspek-trum unter den lang wirksamen Lokalan-ästhetika aufzuweisen.Dennoch darf nichtunerwähnt bleiben, dass selbst Ropiva-cain trotz seiner erwiesenermaßen nied-rigeren kardiotoxischen Potenz ebenfallskatastrophale Zwischenfälle auslösenkann [116, 187].

Die vaskulären Effekte der Lokalanäs-thetika im Rahmen einer systemischenIntoxikation lassen sich abermals in di-rekte und indirekte unterscheiden.

Letztgenannte sind funktionell eng mitdem Auftreten und dem Ablauf der be-schriebenen zentralnervösen Sympto-matik verbunden und zeigen demnacheinen charakteristischen biphasischen Ver-lauf. Durch Wegfall der Hemmung vaso-motorischer Zentren des Hirnstammsüberwiegt in der (prä)konvulsiven Phaseeine sympathikusvermittelte Vasokonstrik-tion,die im Stadium der vollständigen zen-tralnervösen Depression einer generali-sierten Vasodilatation weicht [48, 72].

Hinsichtlich der direkten Effekte aufdie glatte Gefäßmuskulatur sind die meis-ten Lokalanästhetika ebenfalls durch eintypischerweise biphasisches Wirkspek-trum charakterisiert.Während in niedri-ger Konzentration eher vasokonstriktiveEffekte überwiegen, kommt es bei höhe-ren Plasmaspiegeln dieser Substanzen inaller Regel zu einer generalisierten Vaso-dilatation [101, 102]. Die Wirkungen vonKokain bzw. Ropivacain stellen hier je-doch eine Ausnahme dar. Kokain ist daseinzige Lokalanästhetikum, das in allenKonzentrationen zu einer ausgeprägtenVasokonstriktion führt.Dieses Phänomenberuht hauptsächlich auf einer kokainin-duzierten Hemmung der Noradrenalin-wiederaufnahme postganglionärer sym-pathischer Neurone im Bereich der Ge-fäßwand [112,133].Zumindest experimen-tell gibt es Hinweise, dass Ropivacain inklinisch relevanten Konzentrationsberei-chen ebenfalls zu einer Vasokonstriktionführt,was seine lokale Resorption am In-jektionsort auch ohne den Zusatz von Ad-renalin vermindern könnte [31, 32, 33, 117,162].Inwieweit diese experimentellen Be-funde jedoch auf die klinische Situationzutreffen, ist derzeit noch nicht vollstän-dig geklärt [31, 32, 33, 117, 162].

Lokale Gewebstoxizität

Im Gegensatz zu den systemischen Wir-kungen betreffen die gewebetoxischen Ef-fekte der Lokalanästhetika bevorzugt neu-ronale bzw. skelettmuskuläre Strukturenam Injektionsort.Zumindest experimen-tell sind derartige Schädigungen durchsämtliche derzeit verwendeten Substan-zen auslösbar [65,123,221,222].Allerdingshat sich gezeigt, dass zur Auslösung vonGewebeschäden in vielen Fällen Konzen-trationen notwendig sind,die um ein Viel-faches höher liegen als diejenigen, diewährend den unterschiedlichen klinischenAnwendungen – nicht zuletzt durch loka-le Verdünnungseffekte – maximal erreichtwerden können [221,222].Darüber hinausbestimmen die spezifischen physikoche-mischen Eigenschaften der Substanzenselbst den Umfang des jeweiligen neuro-bzw.myotoxischen Potentials [8,219,263].

Nur wenige der grundlegenden Patho-mechanismen sind bislang im Detail ver-standen, so dass sich die Diskussion der

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lokalen Gewebetoxizität oftmals auf dieBeschreibung der klinischen Sympto-matik beschränken muss.

NeurotoxizitätIm Rahmen dieser Darstellung erscheint essinnvoll, lokalanästhetikainduzierte Ner-venschäden nach peripherer Blockadengetrennt von denjenigen zu besprechen,die im Rahmen von rückenmarknahenAnästhesieverfahren auftreten können.

Die Inzidenz peripherer Nervenschä-den durch Lokalanästhetika ist relativ ge-ring und liegt je nach Autor zwischen 0%und 5% [220]. Dabei scheinen Nerven-schäden am häufigsten nach peripherenBlockaden des Plexus brachialis aufzutre-ten.Jedoch wurden ebenfalls toxische Be-einträchtigungen des N. ischadicus bzw.des N. lingualis beschrieben [10,35,46,47,80, 85, 220, 226, 227].

Die Symptomatik der peripheren Ner-venläsionen ist extrem variabel und kanninnerhalb von Stunden oder aber mit ei-ner zeitlichen Latenz von bis zu 2–3 Wo-chen nach der auslösenden Interventionauftreten [153].Dabei korrelieren das Aus-maß und die Dauer der jeweiligen Symp-tomatik sehr eng mit dem Schweregradder Nervenläsion selbst und können vonvorübergehenden leichten Taubheitsge-fühlen bis hin zu über Monate und Jahrepersistierenden neuropathischen Schmer-zen mit tief greifender Einschränkung derMotorik führen.Gerade bei schweren undprotrahierten Verläufen wird oftmals dasAuftreten von Kausalgien bzw.sympathi-schen Reflexdystrophien beobachtet [69,153, 227].

Experimentelle Untersuchungen kom-men zu dem Schluss,dass die Nervenläsio-nen sehr eng an das Auftreten eines en-doneurialen Ödems gebunden sind, des-sen Ausprägung etwa 48 h nach Injekti-on am größten ist.Die Mechanismen,diezu dieser Ödembildung führen, sind un-klar.Es wird allerdings vermutet,dass lo-kale Störungen der Blut-Nerven-Schran-ke,ein erhöhter hydrostatischer Druck in-nerhalb des peripheren Nervenstrangs so-wie das spezifische neurotoxische Poten-tial des verwendeten Lokalanästhetikumsselbst eine entscheidende Rolle spielen[103,104,105,106].Hinsichtlich dieses Po-tentials haben sich 2-Chlorprocain,Lido-cain sowie Etidocain als 2fach,2,4fach bzw.

3,6fach potenter erwiesen als die Referenz-substanz Procain (relative neurotoxischePotenz von 1).Dieser Befund wird dahin-gehend interpretiert,dass ein direkter Zu-sammenhang besteht zwischen dem Aus-prägungsgrad der Nervenläsionen undder anästhetischen Potenz bzw.der Lipo-hilie der verwendeten Lokalanästhetika.Tierexperimentelle Arbeiten ergaben da-rüber hinaus,dass Aminoesterlokalanäs-thetika i. Allg. ein größeres neuronalesSchädigungspotential besitzen als Ami-noamide [68, 161]. Zu alledem wird dasAusmaß der Nervenschäden noch durchden Zusatz von Adrenalin bzw. Natrium-bikarbonat zur Injektionslösung signifi-kant erhöht [68, 159].

Überraschenderweise werden die aus-geprägtesten peripheren Nervenläsionendurch höherkonzentriertes Lidocain(2–5%) verursacht, was darauf hindeutet,dass eine Reihe weiterer (noch unbekann-ter) Faktoren das jeweilige neurotoxischePotential beeinflussen. So konnte durchUntersuchungen an Ratten in vivo gezeigtwerden, dass eine 4%ige Lidocainlösungzur Degeneration von bis zu 25% (!) derAxone des N.ischadicus im Bereich der In-jektionsstelle und weiter distal führt [118].

In den letzten Jahren rückten neuroto-xische Erscheinungen, wie sie insbeson-dere nach Spinal- und Epiduralanästhesi-en beobachtet werden,immer mehr in denBlickpunkt des Interesses.Dabei reicht dasSpektrum der klinischen Symptomatikvon reversiblen, fleckförmigen Arealenverminderter Sensibilität (meist im Be-reich der Leisten) bis hin zu schweren undirreversiblen neurologischen Ausfällen,die sowohl die motorische als auch die sen-sorische Funktion betreffen können [94].Zwei klinisch klar definierbare Krankheits-bilder spielen in diesem Zusammenhangeine herausragende Rolle: die „transien-ten neurologischen Symptome“ (TNS) unddas Cauda-equina-Syndrom (CES).

Transiente neurologische Symptome,früher auch als „transiente radikuläre Irri-tationen“ bezeichnet, sind gekennzeich-net durch (mittel-)starke,dumpfe Rücken-schmerzen bzw. Dysästhesien mit Aus-strahlung in die Gluteal- und Hüftregio-nen sowie in die Oberschenkelrückseitenbis hinab zu den Waden [9,53,212].DieserSymptomenkomplex tritt nahezu aus-schließlich nach „Single-shot-Spinalanäs-

thesien“ auf und wurde erstmals im Jahre1993 von Schneider et al.klinisch beschrie-ben [212].Transiente neurologische Symp-tome treten charakteristischerweise in denersten 24 h postoperativ auf und persis-tieren ungefähr 1–3 Tage bis zur vollstän-digen Rückbildung sämtliche neurophy-siologischen Untersuchungen ergeben kei-nen pathologischen Befund [57].Die Ätio-logie und der Pathomechansimus dieserErscheinung sind nach wie vor unklar.Dennoch werden bestimmte Risikofakto-ren für das Auftreten von TNS beschrie-ben,die im Rahmen einer Metaanalyse (29Studien,2.813 Patienten) identifiziert wer-den konnten [53]. Demnach könnengrundsätzlich sämtliche intrathekal appli-zierten Lokalanästhetika TNS auslösen;hierbei unterscheiden sich die substanz-spezifischen Häufigkeiten z.T.erheblich.Sogehen Lidocain und höchstwahrschein-lich auch Mepivacain mit den höchstenTNS-Inzidenzen einher (bis zu 37%); da-gegen ist das Auftreten dieser Sympto-matik nach intrathekaler Applikaltion vonProcain und Tetracain seltener zu be-obachten. Bupivacain und Prilocain gel-ten nach heutigem Wissensstand als die„sichersten“ Substanzen hinsichtlich desAuftretens von TNS [89, 90, 135, 180, 201,230,239].Transiente neurologische Symp-tome können ebenfalls nach der Applika-tion von Ropivacain auftreten; die Inzi-denz bleibt derzeit jedoch noch unklar [4].

Überraschenderweise hat sich gezeigt,dass weder die spezifische Dichte nochdie Konzentration der injizierten Lokal-anästhetika einen signifikanten Einflussauf die Entwicklung von TNS zu habenscheinen [84, 130].

Im Gegensatz zu den TNS wird das CESin aller Regel direkt nach Abklingen derSpinalanästhesie apparent.Im Vollbild im-ponieren klinisch eine schlaffe (periphe-re) Parese bis Plegie der Beine, asymme-trische „Reithosen-Parästhesien“ im Be-reich der Lumbosakralsegmente sowieBlasen- und Mastdarmentleerungsstö-rungen.Das Auftreten von Schmerzen istgrundsätzlich nicht typisch für das CES,kann fallweise aber beobachtet werden[100, 172]. Bei der überwiegenden Mehr-zahl der Patienten bildet sich die Symp-tomatik innerhalb mehrere Monate wie-der zurück; gelegentlich kann es allerdingszu einer Chronifizierung der Entleerungs-

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störungen von Blase und Mastdarm kom-men [50,59,179].Erfreulicherweise ist dieInzidenz dieser schwersten Verlaufsfor-men mit etwa 0,02% als sehr gering ein-zustufen [4, 44, 47, 51, 171, 190].

Währen das Auftreten der TNS haupt-sächlich vom jeweiligen Lokalanästheti-kum selbst abhängt,spielen für die Entste-hung eines CES nach heutigem Wissens-stand zusätzlich noch Dichte und Kon-zentration der Lösung sowie neurotoxi-sche Effekte von Zusatzstoffen (z. B. Na-triumdisulfitzusatz zu 2-Chlorprocain)eine maßgebliche Rolle.Anfang der 90er-Jahre wurde eine Reihe von Fällen be-kannt, in denen es nach repetitiver bzw.kontinuierlicher Gabe von 5%igem hyper-baren Lidocain über spinale Mikrokathe-ter zur Entwicklung eines CES kam [36,190, 210, 212]. Die genaue Analyse dieserschwer wiegenden Zwischenfälle hat er-geben, dass sowohl Lidocain selbst alsauch die verwendete Technik für die neu-rologischen Schäden verantwortlich zumachen sind.Aufgrund der extrem dünn-lumigen Katheter kommt es zu einem „sa-kralen Pooling“ des hyperbaren Lidocainsdurch fehlende Verdünnungseffekte in-nerhalb des Liquorraums [194]. Hierausresultiert ein immenser lokaler Konzen-trationsanstieg,der – neben den intrinsi-schen neurotoxischen Eigenschaften desLidocains selbst – zu einem entsprechen-den Schädigungsmuster beitragen kann[52, 86, 97, 99, 122].Als Reaktion auf dieseErkenntnis wurden seinerzeit in den Ver-einigten Staaten spinale Mikrokatheterauf Betreiben der FDA hin vom Markt ge-nommen [60].Einige Autoren gehen seit-her sogar soweit, dass sie zu besondererVorsicht bei der Anwendung von spina-len Pencil-point-Nadeln rufen, da auchhier aus theoretischen Überlegungen eineUngleichverteilung der Lokalanästhetikamit sakralem Pooling nicht sicher auszu-schließen sei [12, 93, 194].

Die subzellulären Mechanismen die-ser lokalanästhetikainduzierten Neuroto-xizität sind bis heute nur rudimentär ver-standen.Unzählige experimentelle Studi-en haben sich mit dieser Fragestellung be-schäftigt und kommen z.T.zu kontrover-sen funktionellen bzw.pathologisch-mor-phologischen Ergebnissen [41,161].So hatsich u.a.gezeigt,dass hinsichtlich der Mye-lotoxizität das Potential eines Lokalanäs-

thetikums sehr gut mit seiner Hydrophi-lie korreliert [186].Lidocain,Tetracain undPrilocain führen bei Ratten zu vergleich-baren schweren histologischen Schädenund funktionellen Einschränkungen amRückenmark; dagegen sind die Effekte deshochlipophilen Bupivacains weitaus weni-ger ausgeprägt [52,110].Dieser Befund legtdie Vermutung nahe,dass sich die Patho-mechansimen der TNS grundlegend vondenen des CES unterscheiden müssen,zu-mal die Anwendung von Prilocain mit ei-ner im Vergleich zu Lidocain signifikantgeringeren TNS-Inzidenz verbunden ist[110].

Aktuelle Studien wiederum deuten aufdie Fähigkeit einiger Lokalanästhetika hin,Apoptose – einen programmierten Zelltod– in kultivierten Nervenzellen zu induzie-ren. Überraschenderweise zeigt sich hierMepivacain als diejenige Substanz, dieweitaus weniger toxisch zu sein scheintals Lidocain,Bupivacain,Ropivacain undv.a.Kokain [109,164,183].Es ist allerdingsnicht geklärt, ob apoptotische Vorgängeeine quantitativ bedeutsame Rolle spie-len für die Entstehung klinisch fassbarerNervenschäden.

Zusammenfassend kann also festgestelltwerden,dass Lidocain (zumindest in Kon-zentrationen über 2%) erwiesenermaßendas höchste neurotoxische Potential unterallen klinisch verwendeten Lokalanästhe-tika besitzt. Die Ursache hierfür bleibt imDetail unklar und kann nach heutigemWissensstand nur unzureichend durchphysikochemische Eigenschaften,Konzen-trations- und Dichteeffekte sowie subzellu-läre Mechanismen erklärt werden.

MyotoxizitätDie lokalanästhetikainduzierte Myotoxi-zität ist ein Gebiet, das über Jahrzehnteeher stiefmütterlich behandelt wurde underst in letzter Zeit immer mehr klinischebzw. experimentelle Beachtung findet.

Die Tatsache, dass Lokalanästhetikaz.T.schwer wiegende Schäden an skelett-muskulären Elementen bis hin zu Nekro-sen verursachen können, ist seit den Ar-beiten von Brun aus dem Jahre 1959 [27]bekannt und konnte in der Folgezeit durchzahlreiche tierexperimentelle Studien be-stätigt werden [11, 30, 115, 260].

Der charakteristische zeitliche Ablaufdieser Schädigungsmuster erweist sich da-

bei als weit gehend unabhängig von derjeweiligen Substanz.Bereits wenige Minu-ten nach Applikation der Lokalanästheti-ka werden hyperkontrahierte Einzelfasernbeobachtet, die als „morphologische Vor-boten“ einer beginnenden Zell- und Ge-webeschädigung interpretiert werden [82,83, 169]. Im Folgenden kommt es dann zueiner zunehmenden Erweiterung intrazel-lulärer Membransysteme, und etwa30–60 min nach Expositionsbeginn wer-den histologische Zeichen der lytischenDegeneration des SR und mitochondrialerStrukturen sowie eine generalisierte myo-zytäre Ödembildung erkennbar.Den End-punkt dieser Vorgänge stellt das Auftretenvon Nekrosearealen im Bereich der Injek-tionsstelle dar,deren Ausdehnung im We-sentlichen vom Volumen der verwende-ten Lokalanästhetikalösungen bestimmtwird [65,119,260].Diese Areale werden imweiteren Verlauf durch die Einwanderungvon Phagozyten von Zelldetritus befreitund sollen sich angeblich innerhalb von4–6 Wochen ohne erkennbare Narbenbil-dung regenerieren [65,83, 115].Extramus-kuläre Strukturen, wie Basallaminae undBindegewebe, aber auch vaskuläre Struk-turen bleiben von diesen toxischen Wir-kungen verschont. Interessanterweise er-wiesen sich auch Myoblasten (sog.Satelli-tenzellen) als vollständig resistent gegen-über Lokalanästhetika,was die Reversibi-lität dieser Vorgänge durch Geweberege-neration erklärt [65, 83, 115].

Grundsätzlich sind alle derzeit verwen-deten Lokalanästhetika in Abhängigkeitvon der jeweiligen Konzentration als myo-toxisch zu bezeichnen [16, 27]. Dennochvariiert das myotoxische Potential inner-halb dieser Gruppe erheblich. WährendProcain und Tetracain nur zu diskretenstrukturellen Veränderungen führen,wer-den nach Applikation von Bupivacain diemit Abstand ausgedehntesten skelettmus-kulären Schäden bis hin zur vollständi-gen Myonekrose beobachtet [65].Sowohldie kontinuierliche bzw.repetitive Anwen-dung als auch die zeitgleiche Gabe vonSteroiden oder Adrenalin können das Aus-maß dieser Muskelschäden weiter vergrö-ßern [14, 15, 17, 79, 119].

Erst in letzter Zeit beginnt man, diegrundlegenden Pathomechanismen aufzellulärer und molekularer Ebene näherzu verstehen.Grundlegende Arbeiten auf

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diesem Gebiet haben gezeigt,dass der pa-thologisch gesteigerten intrazellulärenCa2+-Konzentration in multinukleärenMyoyzten eine Schlüsselrolle für die Myo-toxizität der Lokalanästhetika zukommt[18].Dieser Anstieg beruht nach heutigemWissensstand auf einer übermäßigen Frei-setzung von Ca2+ aus dem SR.Dies wiede-rum erklärt die Beobachtung, dass Satel-litenzellen gegenüber Lokalanästhetikaresistent erscheinen, zumal ihnen derar-tige intrazellulären Ionenspeicher auf-grund ihrer Undifferenziertheit fehlenund es somit per se zu keiner Ca2+-Freiset-zung kommen kann [91].Aktuelle Unter-suchungen an gehäuteten Skelettmuskel-fasern ergaben,dass Bupivacain durch In-teraktion mit dem SR-ständigen Ryano-dinrezeptor eine Ca2+-Freisetzung indu-ziert und dabei gleichzeitig die Ca2+-Wie-deraufnahme ins SR durch Blockademembranständiger Ca2+-ATPasen kon-zentrationsabhängig verhindert [114,261,262, 263]. Diese synergistischen Effekteführen zu einer persistierenden Erhöhungdes intrazellulären Ca2+ und können dem-nach das hohe myotoxische Potential vonBupivacain erklären [263]. Ein ähnlichesWirkspektrum lässt sich zumindest nochfür die beiden weiteren Pipecoloxylidid-derivate Ropivacain und Mepivacain be-schreiben. Das Ausmaß der Effekte kor-reliert eng mit deren Lipophilie und istdemnach bei Mepivacain und Ropivacaindeutlich weniger ausgeprägt [263].Inwie-weit diese Vorgänge noch durch stereo-selektive Effekte beeinflusst werden,ist der-zeit Gegenstand intensiver Forschungs-bemühungen.

Tetracacain dagegen,eine Substanz mitextrem geringem myotoxischen Potenti-al, blockiert die Ca2+-Freisetzung, ohnedabei die Ca2+-Wiederaufnahme zu be-einflussen [114,261].Dennoch können dis-krete Muskelschäden auch nach Applika-tion von Tetracain beobachtet werden;dies deutet auf weitere,bislang unbekann-te Schädigungsmechanismen hin.

Zu alledem ergab eine aktuelle Unter-suchung, dass Bupivacain im Gegensatzzu Ropivacain Apoptose in adulten Ske-lettmuskelzellen in vivo induziert; hier-bei scheint dieser Mechanismus einequantitativ untergeordnete Rolle für dieEntstehung von Muskelgewebeschädenzu spielen [264, 265].

Das klinische Erscheinungbild der lo-kalanästhetikainduzierten Myotoxizitätist recht uneinheitlich.Am häufigsten wer-den Störungen der Augenmotilität nachPeri- bzw. Retrobulbärblockaden be-obachtet,die eindeutig auf direkte Schädi-gungen der Augenmuskeln durch die inji-zierten Lokalanästhetika (meist Mischun-gen von Lidocain und Bupivacain) zu-rückgeführt werden können [70, 96, 98,178, 182, 184, 202]. Zwar sind diese Symp-tome in aller Regel innerhalb weniger Wo-chen reversibel, jedoch schränken sie dasBefinden des Patienten bzw. dessen Ar-beitsfähigkeit in hohem Maße ein. Darü-ber hinaus gibt es vereinzelte Fallberich-te über die Entstehung von klinisch rele-vanten Muskelschäden nach Wundrandin-filtrationen bzw.Triggerpunktinjektionen[91, 175].

Inwieweit myotoxische Effekte von Lo-kalanästhetika nach peripheren Nerven-blockaden relevant werden,ist derzeit un-klar. Symptomatische Muskelschäden(narbige Schrumpfung der Muskulaturetc.) im Rahmen dieser Techniken sindzwar beschrieben, dennoch scheinen dietoxischen Veränderungen an der Musku-latur,die zweifelsohne nach Injektion desLokalanästhetikums im Bereich des Ner-vens entstehen, klinisch inapparent zubleiben [91, 176]. Es wird daher in nächs-ter Zukunft geklärt werden müssen, obsich derartige Schäden evtl.doch auf denklinischen Status der Patienten auswir-ken können und bislang nur als postope-rativer Wundschmerz oder als operati-ons- bzw. verletzungsbedingte Kraftein-schränkung fehlgedeutet wurden.

Therapieoptionen bei systemischerIntoxikation

Bei der genauen Betrachtung der vielfäl-tigen Pathomechansimen wird deutlich,dass der wichtigste „therapeutische“Grundsatz in der Prävention und Vermei-dung einer systemischen Intoxikationdurch Lokalanästhetika liegt.

Wie diskutiert kommt es v. a. dann zuzentralnervösen bzw. kardiovaskulärenIntoxikationen,falls Lokalanästhetika ver-sehentlich intravasal injiziert werden,fallsinadäquat hohe Dosen verwendet werdenbzw. falls die Substanzen unerwartetschnell am Injektionsort resorbiert wer-

den.Aus diesem Grunde werden eine Rei-he von grundlegenden Sicherheitsmaß-nahmen empfohlen, um diese sehr selte-nen,dann aber meist katastrophalen Zwi-schenfälle zu vermeiden [156]: Unabhän-gig von der angewandten Technik dürfensämtliche Lokalanästhetika nur sehr lang-sam und fraktioniert injiziert werden;hierbei kann durch wiederholtes Aspirie-ren die intravasale Applikation vermie-den werden [158]. Die gleichzeitige Gabevon „Markersubstanzen“, die sofort eineversehentliche intravenöse bzw.-arteriel-le Injektion, z. B. bei Epiduralanästhesi-en,anzeigen sollen,stellt ein zusätzlichesSicherheitssystem dar,die intravasale Ap-plikation zu verhindern [77, 78, 148, 157].Bereits die iv-Gabe von 15 µg Adrenalin,der in diesem Zusammenhang am bestenuntersuchten Substanz, führt bei Gesun-den innerhalb von 20 s zu einer ausge-prägten Tachykardie, so dass die weitereApplikation des Lokalanästhetikums so-fort gestoppt werden kann.Allerdings istdie Aussagekraft dieses einfach durchzu-führenden Tests bei bestehender Medika-tion mit β-Blockern,während der Schwan-gerschaft oder bei sehr alten bzw.sehr jun-gen Patienten deutlich eingeschränkt undnur wenig hilfreich [77, 78]. Trotz dieserEinschränkungen stellt die Adrenalin-Test-Dosis eine sehr einfache Methodedar, um bei vielen Patienten eine Fehlin-jektion frühzeitig zu erkennen und somitsystemisch-toxische Zwischenfälle zu ver-meiden [156].Dennoch hat sich diese Test-injektion bei der Initiierung einer Epi-duralanästhesie vielerorts nicht etablie-ren können. Im Zusammenhang mit pe-ripheren Nervenblockaden bietet der Zu-satz von Adrenalin zusätzlich noch denVorteil, dass die lokale Gewebeperfusionsignifikant verringert wird und sich dieklinische Wirkdauer der Lokalanästheti-ka verlängert. Aufgrund der verminder-ten systemischen Resorption resultierenniedrigere Spitzenspiegel im Plasma,waszusätzlich die therapeutische Breite die-ser Substanzen erhöht [125,244].Trotz al-ler dieser – zumindest theoretischen –Vorteile darf nicht außer Acht gelassenwerden, dass der Zusatz von Adrenalinoder ähnlichen Substanzen die lokale Ge-webetoxizität der Lokalanästhetika erheb-lich steigern kann bzw. die Adjuvanzienselbst toxisch sind.

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Ein weiterer wichtiger Faktor zur Erhö-hung der Sicherheit im Umgang mit Lo-kalanästhetika ist die Sensibilisierung derAnwender selbst im Hinblick auf dieseProblematik. Wie ausführlich diskutiert,hängt die Resorptionsrate in hohem Maßevon der verwendeten Technik und demjeweiligen Injektionsort ab, so dass voneinem „blinden Vertrauen“ auf empfoh-lene Maximaldosierungen vehement ab-geraten werden muss.

So banal und selbstverständlich all die-se Empfehlungen auch erscheinen mögen,haben sie doch entscheidend dazu beige-tragen,dass sich die Inzidenz systemisch-toxischer Zwischenfälle seit 1980 etwa umden Faktor 25 verkleinert hat [156].

Kommt es trotz dieser Sicherheitsmaß-nahmen zum Auftreten zentralnervöserSymptome,ist die Applikation des Lokalan-ästhetikums umgehend zu beenden [161].Das rechtzeitige Erkennen der (Prodro-mal-)Symptomatik kann sich fallweise sehrschwierig gestalten, v. a. bei Patienten, diewährend des Eingriffs sediert wurden bzw.die ein extremes Lebensalter aufweisen(Säuglinge und Kleinkinder, geriatrischePatienten).Daher ist es gerade bei diesemKollektiv von großer Wichtigkeit, intra-und postoperativ auf eventuelle Verände-rungen der Verhaltensweisen zu achten.

Da sowohl azidotische als auch sowiehypoxische Stoffwechsellagen in jedemFalle zu vermeiden sind,ist die Sicherstel-lung einer adäquaten Ventilation nebender Azidosekorrektur höchstes therapeu-tisches Ziel. Es wird empfohlen, die Indi-kation zur endotachealen Intubation undBeatmung mit 100% Sauerstoff bereits beiden ersten Anzeichen einer beginnendenAtemdepression großzügig zu stellen undeine leichte Hyperventilation zur Vermin-derung der zerebralen Perfusion anzu-streben [149, 150, 151, 152].

Zusätzlich muss es im konvulsiven Sta-dium vorrangiges Ziel sein, die generali-sierten Krampfanfälle schnellstmöglichzu durchbrechen. Für diesen Zweck ha-ben sich Barbiturate (z.B.Thiopental) undBenzodiazepine (z. B. Diazepam, Clon-azepam, Midazolam) als wirkungsvolleSubstanzen erwiesen; vom Einsatz klas-sischer Antiepileptika, wie Phenytoin,muss aufgrund der unterschiedlichen Pa-thogenese der Anfälle abgeraten werden[45, 62]. Aktuelle tierexperimentelle Ar-

beiten haben ebenfalls die Effektivität vonPropofol zur Beendigung derartiger Zu-stände nachgewiesen [21].

Zur Durchbrechung des Krampfanfallskann von Fall zu Fall der Einsatz kurz wir-kender Muskelrelaxanzien, wie Succiny-cholin, notwendig werden, um durch en-dotracheale Intubation eine adäquateOxygenierung sicherzustellen. Die allei-nige Gabe von Muskelrelaxanzien im kon-vulsiven Stadium hätte deletäre Folgen,da sich die zerebrale Acidose aufgrundder fortbestehenden konvulsiven neuro-nalen Aktivität aggravieren würde undLokalanästhetika im Sinne eines Ion-trap-ping immer weiter akkumulieren [224,225].Deshalb sollen Muskelrelaxanzien –wenn überhaupt – erst nach der Applika-tion der genannten Antikonvulsiva ver-wendet werden.Bei rascher adäquater the-rapeutischer Intervention werden diesezerebralen Intoxikationen mit Lokalan-ästhetika ohne Schaden überstanden.

Auch beim Auftreten einer kardiovas-kulären Intoxikationssymptomatik stehendie Sicherung einer adäquaten Sauerstoff-versorgung des Organismus und die Ver-meidung bzw. die aggressive Beseitigungazidotischer Stoffwechsellagen therapeu-tisch absolut im Vordergrund [62,63,257].Zusätzlich wird empfohlen, die Serum-spiegel von Natrium und Kalium im Sin-ne einer Membranstabilisierung in hoch-bzw.niedrignormalen Bereichen zu haltenund diese engmaschig zu kontrollieren.

Eine bestehende Hypotonie sollte pri-mär durch Volumengabe behandelt wer-den; nach derzeitiger Datenlage scheinenKolloide keine klinisch fassbaren Vortei-le gegenüber einer entsprechenden Men-ge an kristallinen Lösungen aufzuweisen.Von Fall zu Fall kann der Einsatz blut-drucksteigender Substanzen,wie Norad-renalin bzw.Adrenalin,ebenfalls notwen-dig werden.Führen all diese Maßnahmennicht zum Erfolg und persistiert die hypo-tone Kreislaufsituation,deuten experimen-telle Daten auf den eventuellen therapeu-tischen Nutzen von Phosphodiesterase-inhibitoren (z. B. Amrinon) hin, die nurin Kombination mit Katecholaminen (α1-Stimulation!) angewandt werden sollten.

Bei hämodynamisch relevanten Bra-dykardien mit Frequenzen unter 60 Schlä-gen/min erscheint zunächst ein medika-mentöser Therapieversuch mit hochdo-

siertem Atropin, Isoproterenol bzw. Ad-renalin gerechtfertigt.Führen diese Inter-ventionen nicht zum gewünschten Erfolg,ist als nächster therapeutischer Schritt dieAnwendung eines transkutanen bzw.transvenösen Herzschrittmachers zu er-wägen. Allerdings erweisen sich durchlang wirksame Lokalanästhetika verur-sachte bradykarde Herzrhythmusstörun-gen einer Schrittmacherbehandlung ge-genüber oftmals als therapieresistent [95].Ist die Schrittmacherbehandlung erfolg-reich und effektiv, sollte eine Stimulationmit hohen Frequenzen vermieden wer-den,da Tachykardien die kardiodepressi-ven Eigenschaften dieser Substanzen wei-ter verstärken können [95].

Lokalanästhetikainduzierte ventriku-läre Herzrhythmusstörungen sind häufignur schwer therapierbar.Vor diesem Hin-tergrund wurde die Gabe von Lidocain,Phenytoin, Bretylium (in Deutschlandnicht verfügbar) sowie Kalziumantagonis-ten experimentell evaluiert,allerdings ohneentscheidenden Erfolg [81,107,108].Hoch-dosiertes Lidocain wird oftmals in derHoffnung appliziert, dass es um die Bin-dungsstellen am Na+-Kanal konkurriertund Substanzen mit höherer Kanalaffini-tät verdrängt.Die klinische Situation hat je-doch gezeigt, dass diese Überlegungenwohl eher von theoretischem Wert sind.Es darf nicht vergessen werden, dass diehochdosierte iv-Gabe des Lokalanästheti-kums Lidocain in solch einer Situationzu einer Aggravierung der Intoxikations-symptomatik führen kann [81, 107, 108].

Ein durch Lokalanästhetika ausgelös-ter Herz-Kreislauf-Stillstand wird gemäßden gültigen ACLS-Richtlinien behandelt.Es ist allerdings zu beachten,dass aufgrundder charakteristischen Bindungskinetikhochkardiotoxischer Substanzen,wie Bu-pivacain, häufig prolongierte Reanimati-onsmaßnahmen erforderlich sein können[64].Experimentelle Daten deuten daraufhin, dass zur Reanimation vergleichswei-se hohe Katecholamindosierungen benö-tigt werden und dass Bretylium bzw.Amio-daron dem Lidocain im Falle eines vorlie-genden Kammerflimmerns therapeutischüberlegen sind [54, 223].

Der Stellenwert von Adrenalin im Rah-men dieser Behandlung ist derzeit nichteindeutig geklärt. Es gibt Hinweise, dassdie Applikation von Amrinon deutliche

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Vorteile bringt gegenüber Adrenalin [127,200]. Darüber hinaus scheinen Katechol-amine,wie Noradrenalin,Isoprenalin oderPhenylephrin,die sich durch eine geringe-re Affinität zu kardialen β1-Rezeptorenauszeichnen als Adrenalin, die Kreislauf-verhältnisse wirksamer stabilisieren zukönnen, zumal die intrazelluläre cAMP-Produktion durch einige Lokalanästheti-ka (Bupivacain,Etidocain) hochgradig re-duziert wird [63, 88, 120].

Aktuelle Arbeiten kommen zu demSchluss, dass die kardiodepressiven Ei-genschaften von Bupivacain durch diegleichzeitige Gabe von Glukose und In-sulin bzw.durch Lipidinfusionen signifi-kant attenuiert werden können [38, 255,256]. Inwieweit all diese experimentellenBefunde zur Therapie einer kardiovas-kulären Intoxikation auf den menschli-chen Organismus übertragen werdenkönnen, bleibt mit Spannung abzuwar-ten [76].Im Gegensatz zu den zentralner-vösen Symptomen, die bei rechtzeitigertherapeutischer Intervention ohne Scha-den überstanden werden können,stellenkardiovaskuläre Intoxikationen mit Lo-kalanästhetika einen schwer wiegendenZwischenfall dar,der trotz maximaler the-rapeutischer Intervention nicht immerunbeschadet überstanden werden.

Fazit für die Praxis

Lokal- und Regionalverfahren sind sehr siche-re und elegante Methoden der Schmerzaus-schaltung, die aus der anästhesiologischenPraxis heutzutage nicht mehr wegzudenkensind. Maßgeblichen Anteil daran haben si-cherlich die Entwicklung und die klinischeEinführung moderner Lokalanästhetika mitimmer geringer werdendem toxischen Poten-tial. Dennoch kann es – wenn auch mit er-freulich niedriger Inzidenz – nach wie vor zulebensbedrohlichen Zwischenfällen kommen,die direkt auf systemisch-toxische Wirkungender verwendeten Lokalanästhetika zurückge-führt werden können. Sorgfältige Analysendieser Zwischenfälle haben eindeutig erge-ben, dass die Intoxikationen zumeist durcheine versehentliche intravasale Applikationder Lokalanästhetika verursacht wurden. Erstin zweiter Linie sind relative Überdosierun-gen bei der Anwendung in gut durchblutetenRegionen zu nennen.

Für die klinische Praxis ergeben sich darausfolgende Schlussfolgerungen:

1. Systemisch-toxische Zwischenfälle durchLokalanästhetika sind zu einem hohen Pro-zentsatz vermeidbar! Daher sollte auf Vor-sichtsmaßnahmen (langsame Injektionsge-schwindigkeit, häufiges Aspirieren,Testdosen,Adrenalinzusatz etc.) nicht verzichtet werden,um eine intravasale Injektion in jedem Falle zuvermeiden.Zusätzlich ist es unabdingbar, diePatienten während vermeintlich „langweili-gen“ Eingriffen in Lokal-/Regionalanästhesieaufmerksam zu überwachen und eventuelleBeschwerden und Verhaltensänderungen ernstzu nehmen, um frühzeitig einer beginnendenIntoxikation entgegenwirken zu können.2. Die modernen Lokalanästhetika, wieRopivacain bzw.Levobupivacain, sind zwar invielerlei Hinsicht sicherer als ihre Vorgänger;einen absoluten Schutz vor Intoxikationser-scheinungen können jedoch auch diese Sub-stanzen nicht gewährleisten!3. Intoxikationserscheinungen lassen sichvermeiden durch die sorgfältige Auswahl desLokalanästhetikums! So sollte Bupivacain auf-grund seiner ausgeprägten kardiodepressivenund myotoxischen Wirkungen immer dannvermieden werden,wenn große Mengen einesLokalanästhetikums zur Nervenblockadebenötigt werden.Darüber hinaus ist nachheutigem Wissensstand von der spinalen undperipheren Anwendung von hochkonzentrier-tem Lidocain (>2%ig) aufgrund seiner ausge-prägten neurotoxischen Potenz abzusehen.4. Kommt es trotz aller Präventivmaßnah-men zu systemisch-toxischen Zuständen, somuss die weitere Applikation der Lokalanäs-thetika umgehend beendet und eine soforti-ge symptomorientierte Therapie eingeleitetwerden! Trotz viel versprechender experimen-teller Ansätze ist eine spezifische Therapie indieser Situation bislang nicht etabliert.Auf je-den Fall muss versucht werden, hypoxischeund azidotische Zustände zu vermeiden bzw.schnellstmöglich zu korrigieren, um eine Ag-gravierung der Symptomatik zu verhindern.

Korrespondierender AutorDr. W. Zink

Klinik für Anaesthesiologie,Universitätsklinikum Heidelberg,Im Neuenheimer Feld 110, 69120 HeidelbergE-Mail: Wolfgang_Zink@med.uni-heidelberg.de

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