Patologia Vascular Pulmonar

M. Alcide Marques

HIPERTENSÃO PULMONAR

M. Alcide Marques

Definição

Aumento da pressão arterial pulmonar média- PAPm 25 mmHg em repouso, por cateterismo cardíaco direito

PAPm normal em repouso-14 3mmHg

limite superior de 20 mmHg

Classificação da HP (Dana Point 2008)

•1Hipertensão arterial pulmonar (HAP)•1.1-Idiopática (HAPI)

•1.2-Hereditária

•1.2.1-BMPR2

•1.2.2-ALK1,endoglina (com ou sem telang.hemor.heredit)

•1.2.3-Desconhecida

•1.3-Induzida por drogas e toxinas

•1.4-HAP Associada

•1.4.1-D. Do tec.conjuntivo

•1.4.2-Infecção VIH

•1.4.3-Hipertensão portal

•1.4.4-D.cardíaca congénita

•1.4.5-Schistosomíase

•1.4.6-Anemia hemolítica crónica

•.1.5-Hipertensão pulmonar persistente do Recém- nascido

•1´-D.Pulmonar Veno-oclusiva e/ou Hemangiomatose capilar

•2-HP devida a D.cardíaca esq•2.1-Disfunção sistólica

•2.2-Disfunção diastólica

•2.3-D. Valvular

•3-HP devida a D.pulmonar e /ou Hipóxia•3.1-DPOC

•3.2-D. Pulmonar intersticial

•3.3-Outras D. Pulm.com padrão misto restrictivo e obstructivo

•3.4-D.Distúrbios do sono

•3.5-D. Hipoventilação alveolar

•3.6-Exposição crónica à altitude

•3.7-Anomalias do desenvolvimento

Classificação da HP (Dana Point 2008)

•4-H.P por Tromboembolismo crónico

•5-H.P por mecanismos desconhecidos e/ou multifactoriais•5.1-D. Hematológicas:mieloproliferativas, esplenectomia

•5.2-D.sistémicas: Sarcoidose, Histiocitose X, Linfangioleiomiomatose, Neurofibromatose, Vasculite

•5.3- D. Metabólicas: D. De Gaucher, D. Da tiróide

•5.4- Outras: Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, Insuf. Renal em hemodiálise

Definição características

Grupos clínicos

HP PAPm25

mmHg

Todos

HPPré-capilar

PAPm25mm

Hg PWP 15 mmHgDC-N ou

1-HAP3-HP devida a D.pulmonares4-PH por TEP crónica5-HP por mec. desc.e/ou multifactoriais

HPPós- capilar

PassivaReactiva (desproporcionada)

PAPm25mm

Hg PWP>15 mmHgDC-N ou GPT 12mmHgGPT 12mmHg

2- PH devida a D. Cardíaca esquerda

Definição Hemodinâm

ica da

HP

EPIDEMIOLOGIA

Incidência da HAP –2.4/milhão da população adulta/ano

Europa a prevalência da HAP é de 15-50 casos/ milhão

EPIDEMIOLOGIA

No subgrupo HAPAssociada

15.3%-D. Do conjuntivo( Esclerodermia)

11.3%-D.cardíaca congénita

10.4%- Hipertensão portal

9.5%-Anorexiantes

6.2%- Infecção VIH

EPIDEMIOLOGIA

HAPI- casos esporádicos sem história familiar ou outro factor

desencadeante conhecido

HAP hereditária- identificam-se mutações do gene da BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor 2) em 70% dos casos

A BMPR2 faz parte da superfamília do TGF (Transforming growth factor) (polipeptídeos envolvidos no controlo da proliferação vascular)

Nos casos esporádicos de HAP, podem identificar-se mutações deste gene 11-40% dos casos

É o maior factor de predisposição genética da HAP

GENÉTICA

Outras Mutações:

ALK 1 (activina-quinase 1) Endoglina - Doentes com HAP e história pessoal ou familiar de telangiectasia hemorrágica hereditária (S. de Osler Rendu-Weber)

GENÉTICA

Definitivos

Aminorex

Fenfluramina

Desfenfluramina

S.do óleo tóxico

Possíveis

Cocaína

Fenilpropanolamina

Agentes quimioterap.

Inibidores da serotonina

Prováveis

Anfetaminas

L-triptofano

Metanfetaminas

Improváveis

Contraceptivos orais

Estrogénios

Fumo tabaco

Factores de Risco

PatogeniaPatogeniaEndotélio

Vasoconstrição > DilataçãoFactor de crescimento > factor de supressorAlteração da função de barreiraProcoagulante > anticoagulante

PG I2, NO Endotelina 1

VEGF

Agregação plaquetar

SerotoninaPDGF,EGF,TGF-B,VEGF

Vasoconstrição

Voltagem anormal dos canais K+Transporte anormal de serotonina

Proliferação e migração das cel.musc. lisas

Elastase

bFGFTGF-

Síntese de colagénio e elastina

Matriz Extracelular

Cel. Inflamatórias

IL-1,IL-6,RANTES,FractalquinaElementos circulantes

Plaquetas/Leucócitos

Proliferação Cels. endoteliais

CLÍNICA

Dispneia

Fadiga

Dor Torácica (anginosa)

Síncope (HAP avançada, por do débito cardíaco)

-Desvio paraesternal esquerdo do choque da ponta

-Acentuação do componente pulmonar do 2º tom cardíaco

-Múrmúrio pansistólico de regurgitação tricúspide

-Murmúrio diastólico de insuficiência da pulmonar

-3º Tom ventricular direito

-Engurgitamento jugular

-Hepatomegália ; Edemas periféricos; Ascite

-Outros-Úlceras digitais, telangiectasias; hipocratismo digital (DCC, DPVO), etc

Histologia

Pequenas artérias pulmonares

Hiperplasia da Íntima

Hipertrofia da média

Proliferação da adventícia

Trombose in situ

Inflamação

Arteriopatia Plexiforme

História/sintomas/sinais sugestivos de HP

Avaliação não invasiva sugestiva de HP

Sim

Não

Procurar outrascausas e/ou reconfirmar

Considerar causas comuns de HP

Hist,sint/sinais, ECG, Rx, Eco t.esof, PF,TAC-ARGrupo 2-

D.Card.esq?Grupo 3- D. Pulmonar

e/ou hipóxia ?Grupo 2 ou 3 diagn conf.

Sim HP gravidade proporcionada

Sim HP gravidade

desproporcionada

Não

V/QTratar doença.Aval.progressão

Defeitos de Q segmentares

NãoConsiderar causas menos

comuns

Sim

G.4-TEPC

DPVO/HCP

Efectuar Cat.Card.DireitoPAP 25mmHg

PWP 15mmHg

Não

Procurar outrascausas

Efectuar Cat.Card.Direito

PAP 25 mmHg

PWP 15 mmHg

Sim

Testes diagnósticos específicos

DPVO

HCP

T PC

Sinais clínicosTAC-AR ANA

Drogas

Toxinas

História

VIH

Teste VIH

Ex.Físico laboratório

Schistosomíase

Outros (5)

Hemólise crónica

Ex.Físico ECO TFH

Porto-Pulm.

EcoTT

EcoTE

RMNC

D.C.Congé

HP Idiopática/Hereditá

ria

BMPR2,ALK1

Endoglina (HHT)

Hist. familiar

Laboratoriais

Hemograma

Estudo da coagulação

Electrólitos

Função renal

Função hepática

VS

Auto-anticorpos

Serologia para VIH

Função Tiroideia

ECG

-Sinais de hipertrofia VD (87%)

-Desvio dto. do eixo (79%)

-Arritmias supraventriculares (Fases avançadas)(flutter auricular, FA)

Provas da Função Respiratória da DLCO (40-80%)

–Redução dos volumes pulmonares

–Alterações obst.das v.a.perif

–Outras alt. Nos portadores de d. Pulmonar

da tolerância ao esforço

Polisonografia-SAOS,outros

Oximetria nocturna- necessidade de O2

Exames Complementares de Diagnóstico

Telerradiografia do tórax

Dilatação das artérias pulmonares centrais

Perda das marcas vasculares à periferia

Proeminência dos arcos auricular e ventricular direito (fases avançadas)

Ecocardiograma

–Aumento do VD e AD

–Cálculo da PAP(regurgitação tricúspide)

–Despiste de doença valvular

–Detecção de shunt intracardíaco direito-esquerdo

–Causa da HP (cardiopatia congénita)

–Acompanhamento da resposta ao tratamentoCintigrama de V/Q-suspeita de HP devida a TEPcrónico

TAC de alta Resolução- Presença de Doença pulmonar (intersticial). Na DVOC (alt do edema intersticial, com opacificação difusa central em vidro despolido e espessamento dos septos interlobulares)

RMN cardíaca-Avaliação directa do tamanho do VD, morfologia e função. Follow-up

Eco Abdominal-exclusão de cirrose, hipert portal, etc

Cateterismo cardíaco direito

–Determinação da pressão arterial pulmonar

–Débito cardíaco

–Resistência vascular pulmonar

–Shunts esquerdo-direito

–Disfunção ventricular esquerda

–Aumentos na pressão de encravamento (D. Veno-oclusiva pulmonar)

Estudo da Vasoreactividade Pulmonar

–NO; Adenosina; Prostaciclina; Epropostenol

–Resposta Positiva

• de 10% na PAP média

de 30% ou mais no Débito cardíaco

30% na Resistência Vascular Pulmonar

•Interesse predictivo na resposta a vasodilatadores

Patogenia da HAPPatogenia da HAP

Estado de Pro-Coagulação

TromboxanoFibrinopeptídeo A

Plasminogénio AI 1

Disfunção EndotelialPrimária / secundária

Activação das Cels. Musculares Lisas

Ca++

Activação plaquetar

Serotonina PDGF

EndotelinaTromboxano

Vasoconstrição

NO Prostaciclina

VEGFAngiopoietina ET -1

Hipertrofia da médiaProliferação celularFibrose / Inflamação

Angiogénese

Terapêutica

Medidas Gerais

Estratégia Complexa:

Avaliação da gravidade

Medidas de suporte e gerais

Vasoreactividade

Avaliação da eficácia

Combinação de diferentes fármacos e intervenções

Medidas gerais

Actividade física e reabilitação supervisionada

Programas de exercício controlados

Evitar a gravidez (30-50% de mortalidade)

contracepção ( métodos de barreira, pílulas de progesterona (ambos)

os antagonistas da endotelina diminuem a eficácia contraceptiva

Terapêutica hormonal na pós-menopausa- sem consenso

Viagens aéreas – evitar ou administrar O2 (classes III-IV NYHA)

Suporte Psicosocial – Depressão, ansiedade

Prevenção das Infecções-Vacinação anti-gripal e anti-pneumocócica

Cirurgia Electiva- Ponderar raquianestesia. Alterar esquema terap.

Terapêutica de suporte:

-Anticoagulação oral- evitar fenómenos trombóticos

-Diuréticos- evitar o overload. Diuréticos da ansa, antagonistas da aldosterona

-Digitálicos- nas taquiarritmias auriculares, melhorar o output cardíaco

-Oxigenoterapia- Sat>90% e PaO2-60mmHg; diminuir a RVP

Terapêutica específica

Bloqueadores dos canais de cálcio- (Nifedipina , Diltiazem, amlodipina

Prostanóides- Derivados da Prostaciclina- (Vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetar)

- Epoprostenol -(adm. IV contínua) –é o único que tem influênçia no aumento da sobrevida

-Iloprost- disponível para via oral, IV, inalatória

-Treprostinil-(análogo do epoprostenol)- Via IV, Sc, inalatória

Antagonistas da Endotelina-(Vasodilatador e antiproliferativo)

-Bosentan-(antagonista activo na Endotelina A e B) via oral

-Sitaxentan (ERA selectivo)

-Ambrisentan (ERA selectivo)

Inibidores da Fosfodiesterase 5- (Vasodilatador; antiproliferativo)

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Terapêutica Combinada- Associação de mais que um fármaco de tratamento específico- Ex: ERA + inibidor da fosfodiesterse 5, prostanóides, etc

Transplantação- Falência da terapêutica médica

Coração-Pulmão; Bi-pulmonar

Hipertensão Pulmonar Associada à DPOC

Epidemiologia

Prevalência-20 – 63%

Geralmente a HP é ligeira a moderada

Associa-se a baixo FEV1 pré-broncodilatação e a

Hipoxémia mais grave (+ de50%)

Doentes mais idosos- + Comorbilidades ?

Mulheres expostas a fumos de biomassa

HP desproporcionada- Caso particular?

Epidemiologia

AA presença de hipertensão pulmonar está associada a :

Uma diminuição da sobrevida

Redução da perfomance ao esforço (dessaturação grave ao esforço)

Episódios de exacerbações mais frequentes

presença de h

Polimorfismos da Serotonina- (prolif. muscular e remodelling vascular correlação com a gravidade da HP

Polimorfismos da ACE-genótipo DI-susceptib à HP

Polimorfismos da IL6- genótipo GG- HP na DPOC

Polimorfismo da eNOS- genótipo BB- HP na DPOC

Factores Genéticos

Remodelling vascular

PATOGENIA

Disf. Endotelial

Inflamação

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL

Células Endoteliais modulam o tónus vascular face à hipoxémia e alterações do fluxo sanguíneo, através de:

Mediadores de Vasodilatação Mediadores de Vasoconstrição

Endotelina-1 (ET-1)

Óxido Nítrico (eNOS)

Prostaciclina Angiotensina

VEGF

TGF-β RII

INFLAMAÇÃO

Aumento do nº de Céls. Inflamatórias na Adventícia

Linfócitos T-CD8+

Citocinas: IL6; TNF-α ; PCR

Alterações Vasculares-Remodelling

Artérias musculares e arteríolas:

Hiperplasia da Íntima (art com Ø <500 m)

proliferação das céls. que expressam -actina do músculo liso e vimentina; deposição de fibras elásticas e de colagénio

Hipertrofia da média (?)

• Muscularização das arteríolas

As alterações vasculares pulmonares antecedem o desenvolvimento do Enfisema

As alterações estruturais podem ser devidas aos efeitos do tabaco. Estão presentes na DPOC ligeira com normoxémia e nos grandes fumadores sem obstrução

HIPERTENSÃO PULMONAR DESPROPORCIONADA

ASSOCIADA À DPOC

Mecanismo desconhecido

Variante de DPOC associada a HP ?Entidade diferente ≈ à HAPI ?

Importância na Identificação dos doentesCut-off mPAP >35 ou 40mmHg

OUmPAP> 25 mmHg com FEV1 ≥ 50% Prevm PAP >50 mmHg com FEV1 <25% Prev

Vascular Parenquimatosa Metabólica Comorbilidades

Citocinas

DisfunçãoEndotelial

Remodelling

vascular

Inflamação Destruição do leito capilarAblação vascular

Alterações da V/Q

Vasoconstriçãohipóxica

Acidose Respiratória

Apneia Obstructivado sono

Disfunção miocárdica sistólica e diastólica

Compressão Vascular mecânica

Hiperinsuflação/Air trapping

Mecânica

Tabaco Genética

HP - DPOC

Potenciais Mecanismos Fisiopatológicos HP na DPOC

Diagnóstico de Exclusão

História Clínica

Diagnóstico

Função Respiratória

Obstrução

DLCO

Hipoxémia

Diagnóstico

BiomarcadoresBiomarcadores

BNP; NT-proBNP< 95pg.mL-Predit Neg. 100%

ImagiologiaImagiologia TAC-AR- art.P/Aort >1,0

EcocardiografiaEcocardiografia

ECGECG onda p; bloqueio inc RD; HVD

Regurg. Tricúspide; Doppler

Cateterismo cardíaco direito

Cateterismo cardíaco direito

Cirurgia de redução de volumeTransplantação pulmonar

Hipertensão desproporcionada

Diagnóstico Definitivo

Terapêutica

Oxigenoterapia de longa duração (OLD)

Óxido Nítrico

Terapêutica

Inibidor da 5-fosfodiesterase

Antag. da Endotelina-Bosentano

Prostanóides

Dehidroepiandrosterona

Vários ensaios-sem alteração na mPAPVários ensaios-sem alteração na mPAP

Agravamento da PaO2 e do estado funcionalAgravamento da PaO2 e do estado funcional

Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!!Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!!

Melhoria nos 6 min marcha; na mPAP e RVP. Sem alt no déb.card. E na PWc