PCSK9 Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der ... ?· Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der…

Embed Size (px)

Text of PCSK9 Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der ... ?· Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie...

9. Jahrgang, 6. Ausgabe 2015, 190-207

Primre Hypercholesterolmie

LDL-Rezeptor-Regulation

PCSK 9 Protein

- - - Rubrik Neue Arzneimittel - - -

PCSK9

Ein neuartiger Aspekt

bei der Therapie der

Hypercholesterolmie

Bisherige Therapie

Evolocumab

Alirocumab

PCSK9 Antikrper bei Hypercholesterolmie - 191 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):190-207

PCSK9

Ein neuartiger Aspekt bei der Therapie der

Hypercholesterolmie

Anika Kempen*, Ines Telahr Fachbereich Pharmazie

Heinrich-Heine-Universitt, Dsseldorf

*Korrespondenzadresse Anika Kempen

Fachbereich Pharmazie Heinrich-Heine-Universitt, Dsseldorf

Universittsstrae 1 40225 Dsseldorf

Anika.Kempen@uni-duesseldorf.de

Lektorat Prof. Dr. Ioanna Gouni-Berthold

Center of Endocrinology, Diabetes and Preventive Medicine University of Cologne,

Cologne, Germany

Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier:

http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html

PCSK9 Antikrper bei Hypercholesterolmie - 192 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):190-207

Abstract

Familial hypercholesterolemia is one of the most common diseases worldwide. Many factors related to this disease have already been discovered. Thus, there are many therapies available to improve the patients lipid-profile. Usually statins are used for this purpose, but these drugs cannot induce the intended decrease of the LDL-level in every case. Just recent-ly, a new drug named Evolocumab has become available in Germany. It belongs to a new class of drugs acting via a com-pletely new mechanism of action. Anoth-er agent of this substance class is Aliro-cumab, which was approved in the EU in October this year. Both substances are monoclonal antibodies against PCSK9 (proproteinconvertase subtilisin/ kexin type 9). PCSK9 is involved in the lipid metabolism and has been shown to con-tribute to the development of arterioscle-rosis, as well as in subsequent cardio-vascular diseases. This relation was first observed in patients with a mutation inhibiting the function of PCSK9. The antibody Evolocumab was successfully tested for effectiveness and safety in several clinical studies. Within the OSLER-studies patients treated with Evo-locumab had a significant reduction in LDL-level of up to 60 % compared to the control group. Furthermore cardiovascu-lar incidents significantly decreased dur-ing the one year follow-up. This kind of pharmaceutical agents is well-tolerated and might lead to an innovative therapy of familial hypercholesterolemia in the near future.

Abstrakt

Bei der familiren Hypercholesterolmie handelt es sich weltweit um eine Mas-senerkrankung. Viele Faktoren, die diese Krankheit begnstigen sind schon ent-deckt und erforscht worden. Daher sind viele Therapiemglichkeiten verfgbar, um das Lipidprofil der Patienten zu ver-bessern. Eines der wichtigsten Therapeu-tika sind dabei die Statine. Diese gelten zurzeit als Mittel der Wahl, erzielen je-doch nicht bei allen Patienten die ge-wnschte Senkung des LDL-Cholesterol-Spiegels. Jetzt wurde ein neues Medika-ment mit einem vllig anderen Wirkme-

chanismus in Deutschland in den Verkehr gebracht, das Evolocumab. Ein weiterer Arzneistoff dieser Klasse ist das Ali-rocumab, welches im Oktober 2015 die EU-Zulassung erhielt. Bei beiden Arz-neistoffen handelt es sich um monoklo-nale Antikrper gegen das PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9). Das PCSK9 nimmt eine wichtige Rolle im Lipidstoffwechsel ein und ist an der Entstehung einer Arteriosklerose sowie den daraus folgenden kardiovas-kulren Erkrankungen beteiligt. Diesen Zusammenhang entdeckte man bei Pati-enten mit einer funktionsinhibierenden Mutation. In verschiedenen klinischen Studien, wie der OSLER-Studie, wurde der Antikrper Evolocumab auf seine Effektivitt und Unbedenklichkeit ge-prft. Die Patienten, die mit Evolocumab therapiert wurden, zeigten eine signifi-kante Reduktion des LDL-Cholesterol-Spiegels von etwa 60 % im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dazu konnte auch das Risiko kardiovaskulrer Ereignisse schon nach einem Jahr deutlich gesenkt wer-den. Insgesamt ist diese neue Art von Wirkstoffen gut vertrglich und stellt so eine innovative Bereicherung in der The-rapie der familiren Hypercholesterol-mie dar.

Primre Hypercholesterolmie

Zu den Formen der primren Hypercho-lesterolmie zhlen die familire und die nicht familire Hypercholesterolmie, bei welcher aber auch polygenetische Ein-flsse eine Rolle spielen. Die familire Hypercholesterolmie (FH) ist eine gene-tisch bedingte Strung des Lipidstoff-wechsels. Sie zhlt zu den am hufigsten vorkommenden Erbkrankheiten. Insge-samt sind schtzungsweise 160.000 Menschen in Deutschland betroffen (Weblink 1), wobei die Erstmanifestati-on oftmals erst nach einem kardiovasku-lren Ereignis oder familirer Hufung erfolgt. Die familire Hypercholesterol-mie wird in heterozygote und homozygo-te familire Hypercholesterolmie unter-teilt. Bei der heterozygoten familiren Hypercholesterolmie, welche mit einer Inzidenz von 1:500 deutlich hufiger auftritt als die homozygote Form (1:1000000), ist nur ein Allel des Rezep-torgens von einer Mutation betroffen,

PCSK9 Antikrper bei Hypercholesterolmie - 193 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):190-207

sodass meist eine Low-Density-Lipoprotein (LDL) Rezeptor-Restfunktion vorhanden ist. Diese Restfunktion ist bei der homozygoten Form deutlich seltener vorhanden, da hier beide Allele mutiert sind. Hieraus ergeben sich im Blutplasma (oder Serum) 6-8-fach erhhte LDL-Cholesterol-Spiegel (> 600 mg/dL). Im Vergleich dazu liegt die Konzentration des LDL-Cholesterols im Blutplasma bei Patienten mit heterozygoter Form bei 200400 mg/dL was einer 2-3-fachen Erhhung gegenber Normalwerten ent-spricht (1).

Es gibt drei Formen der familiren Hy-percholesterolmie: Sie kann durch eine LDL-Rezeptorgen-Mutation, eine Mutati-on des Apolipoproteins B-100 oder des PCSK9-Gens (Proproteinkonvertase Sub-tilisin/ Kexin Typ 9) ausgelst werden. In 85-90% der Flle ist jedoch eine Muta-tion des LDL-Rezeptorgens fr die Ent-stehung der familiren Hypercho-lesterolmie verantwortlich. Hierbei han-delt es sich entweder um einen LDL-

Rezeptormangel und/oder um einen De-fekt, welcher teilweise oder vollstndig vorliegen kann. Bei der Mutation des Apolipoproteins B-100 kann das LDL nicht an den LDL-Rezeptor binden. Han-delt es sich hingegen um eine Mutation des PCSK9-Gens (gain-of-function-Mutation), so kommt es zum vermehrten Abbau des LDL-Rezeptors (Weblink 2). Aus allen drei Formen ergibt sich jeweils eine verminderte Aufnahme und Abbau von LDL-Cholesterol aus dem Blut sowie eine konsekutive Erhhung der hepati-schen Synthese von Cholesterol. Folglich resultiert ein deutlich erhhter LDL-Cholesterol-Spiegel, was wiederum extraplasmatische Ablagerungen des LDL-Cholesterols begnstigt. Hieraus ergibt sich ein erhhtes Risiko der Ent-stehung der Arteriosklerose, sodass be-reits in jungen Jahren die Gefahr kardi-ovaskulrer Ereignisse, wie eines Myo-kardinfarkts oder die Entstehung der koronaren Herzkrankheit wchst (Abb. 1).

Abb. 1: Familire Hypercholesterolmie. Das VLDL (very low density Lipoprotein) wird in der Leber gebildet und transportiert Triglyceride, Phospholipide und Cholesterol in das extrahepatische Gewebe. VLDL wird weiter ber IDL (intermediate density lipoprotein) zu LDL (low density lipoprotein) umgewandelt. Dies bindet an den LDL-Rezeptor und wird nach Aufnahme in die Zellen zu Cholesterol abgebaut. Das HDL (high density-Lipoprotein) nimmt Cholesterol aus den Zellen auf und transportiert es zurck in die Le-ber (Weblink 3). ABC G5/G8 (ATP binding cassettes) sind Proteine in der Zellmembran der Leber, die berschssiges Cholesterol und Phytosterine aus den Leberzellen pumpen (Weblink 4). Das Cholesterol wird dann in die Gallenblase und von dort aus weiter in den Dnndarm transportiert. Durch Defekte im Fettstoffwechselkreislauf wie ein ApoB-100 Ligandendefekt, ein LDL-Rezeptordefekt oder eine PCSK9-Gen-Mutation kann es zu er-hhten LDL-Werten im Plasma fhren und so zu einer Arteriosklerose (Abb. modifiziert nach (33)).

PCSK9 Antikrper bei Hypercholesterolmie - 194 -

Fortbildungstelegramm Pharmazie 2015;9(6):190-207

Wichtig dabei ist jedoch, dass eine Sen-kung des Plasmalipid-Spiegels mit einer Reduktion von Morbiditt und Mortalitt einhergehen kann. Auf welche Konzent-ration der LDL-Cholesterol-Spiegel ge-senkt werden soll, ist individuell von Pa-tient zu Patient sehr unterschiedlich und hngt von seinem jeweiligen kardiovas-kulren Risiko ab, sodass heute keine klaren LDL-Zielwerte mehr definiert wer-den (2). Darber hinaus bleibt zu beto-nen, dass fr jede absolute Reduktion des LDL-Spiegels von 1 mmol/L das rela-tive Risiko eines kardiovaskulren Ereig-nisses um 20 % sinkt (3).

LDL-Rezeptor-Regulation

Der LDL-Rezeptor gehrt zu der Gruppe der membranstndigen Rezeptoren. Meist sind die Rezeptoren als Cluster in den Coated Pits lokalisiert. Der LDL-Rezeptor unterliegt einem sogenannten Feedback-Mechanismus. Wenn das intra-zellulre Cholesterol ansteigt, wird die Produktion von LDL-Rezeptoren redu-ziert. Kommt es jedoch zu einer Vermin-derung der intrazellulren Konzentration an Cholesterol, werden mehr LDL-Rezeptoren auf der Oberflche von z.B. den Hepatozyten exprimiert und so kann mehr LDL-Cholesterol aus dem Plasma in Organe wie der Leber aufgenommen

werden. In cholesterolarmen Zellen wer-den SREBPs (sterol regulatory element binding proteins) (4) zum Golgikomplex transportiert. Dort werden sie von zwei Proteasen