Tinjauan Pustaka

Penatalaksanaan Extended Spectrum -lactamases (ESBL)I Gd Gupita Dharma, Dewi Dian Sukmawati, AAA. Yuli Gayatri, I Ketut Agus Somia, Made Susila Utama, Tuti Parwati MeratiDivisi Penyakit Tropik dan Penyakit Infeksi Lab/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah DenpasarCephalosporin generasi ketiga seperti Ceftriaxone dan Cefotaxime digunakan secara luas sejak awal tahun 1980 dan dikembangkan karena makin meningkatnya prevalensi -lactamase yang mampu menghidrolisis Ampicillin pada bakteri Enterobacteriaceae, basil gram negatif yang tidak memfermentasi glukosa, dan beberapa patogen saluran pernafasan seperti Haemophilus influenzae dan Moraxella catarrhalis. Tahun 1983, ditemukan -lactamase yang mampu menghidrolisis extended cephalosporin oleh bakteri Klebsiella pneumoniae di Jerman. Terdapat juga laporan serupa dari berbagai tempat di Eropa dan Amerika Serikat. Karena aktivitasnya yang mampu melawan oxyminocephalosporin, enzim ini lalu dikenal sebagai Extended Spectrum -lactamases (ESBLs). 1DEFINISI

Antibiotik golongan beta lactam merupakan agen antimikroba yang terdiri dari empat kelompok utama yaitu Penicillin, Cephalosporin, Monobactam, dan Carbapenem (tabel 1). Keempat kelompok ini memiliki cincin -lactam, yang dapat dihidrolisis oleh enzim -lactamase.2

Tabel 1. Kelompok dan contoh antimikroba golongan beta lactam. 2Kelompok beta lactamContoh antimikroba

Penicillin Penicillin G Penicillinase-resisten penicillin: Methicillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin

Aminopenicillin: Ampicillin, Amoxicillin

Carboxypenicillin: Carbenicillin, Ticarcillin

Ureidopenicillin: Mezlocillin, Piperacillin

Cephalosporin 1st generation: Cefazolin, Cephalothin, Cephalexin, Cefadroxyl 2nd generation: Cefuroxime, Cefaclor, Cefamandole, Cephamycins (Cefotetan, Cefoxitin)

3rd generation: Cefotaxime, Ceftriaxone, Cefpodoxime, Ceftizoxime, Cefoperazone, Ceftazidime 4th generation: Cefepime, Cefpirome

MonobactamsAztreonam

CarbapenemMeropenem, Ertapenem, Imipenem

Extended Spectrum -lactamase (ESBL) didefinisikan sebagai -lactamase yang mampu menghidrolisis antimikroba kelompok Penicillin, sebagian besar cephalosporin (namun tidak generasi kedua Cephalosporin golongan Cefamycins), dan monobactam (Aztreonam), namun dapat dihambat oleh -lactamase inhibitor (asam klavulanat, sulbactam, dan tazobactam).3 Beberapa organisme yang dapat menghasilkan ESBL antara lain Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp, Serratia spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Providencia spp, serta Hafnia alvei.4 ESBL merupakan enzim yang dikode oleh plasmid. Karakteristik fenotip ini membedakan ESBL dengan -lactamases tipe AmpC, kelompok lain yang sering diisolasi dari bakteri Gram negatif yang resisten extended-spectrum cephalosporin. -lactamases tipe AmpC ini tidak mampu dihambat oleh -lactamases inhibitor atau Cephamycin dan umumnya dikode oleh kromosom, walaupun dilaporkan dapat pula dikode oleh plasmid.1PREVALENSI

Enterobacteriaceae, terutama Klebsiella spp. yang memproduksi ESBL telah dikenal sebagai penyebab utama infeksi yang didapat di RS sejak tahun 1980. Namun, sejak tahun 1990, beberapa patogen yang didapat di komunitas yang umumnya menyebabkan infeksi saluran kencing dan diare ditemukan juga mampu memproduksi enzim ESBL ini. Patogen ini meliputi Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp., dan Vibrio cholera.3Prevalensi organisme penghasil ESBL bervariasi di tiap negara di dunia (Gambar 1),5 Prevalensi ESBL di Indonesia sendiri bervariasi di berbagai tempat, dengan data yang tidak lengkap. Gambar 1. Frekuensi isolat Escherichia coli dan Klebsiella pneumoniae dari survei TEST (2004-2006) di berbagai area.5 Data bulan Juli hingga Desember 2013 di RS Sanglah didapatkan bahwa Klebsiella pneumoniae merupakan bakteri yang menduduki ranking pertama pada peringkat ESBL dengan presentasi ESBL positif sebesar 48%, disusul oleh Klebsiella oxytoca sebesar 40%, Escherichia coli sebesar 32%, Citrobacter sp sebesar 31%, Enterobacter sp sebesar 29%, dan Serratia sp sebesar 24%. Secara umum, bakteri Gram negatif dengan ESBL positif di RS Sanglah sebesar 35%.6 SIGNIFIKANSI KLINIS

Diantara bakteri Gram negatif, kelompok Enterobacteriaceae merupakan penyebab tersering infeksi yang didapat di rumah sakit, yang meliputi infeksi saluran kencing, pneumonia, infeksi intra abdomen, dan sepsis. 7 Beberapa faktor risiko mendapat Enterobacteriaceae dengan ESBL positif tercantum pada tabel 2. Sebagian besar wabah terjadi pada pasien di RS, terutama pasien yang dirawat di ICU. Klebsiella pneumoniae dan Escherichia coli merupakan spesies yang paling sering ditemukan, namun terdapat juga laporan akibat Enterobacter sp., Pseudomonas sp., Citrobacter sp., Salmonella sp., Serratia sp., dan Morganella sp. 1 Tabel 2. Faktor risiko mendapat Enterobacteriaceae yang memproduksi ESBL. 1Faktor risiko mendapat Enterobacteriaceae yang memproduksi ESBL

Tingkat keparahan penyakit

Lama rawat di RS

Lama rawat di ICU

Prosedur invasif Alat medis intravascular

Pemberian nutrisi parenteral total

Alat bantu nafas mekanik

Penggunaan kateter urine

Gastrotomi, jejunostomi, atau penggunaan NGT

Usia

Hemodialisis

Ulkus dekubitus

Status nutrisi yang buruk

BB lahir rendah

Penggunaan antibiotik yang tidak rasional Cephalosporin generasi ketiga Aztreonam

Fluororoquinolones

Cotrimoxazole (trimethoprim/sulfamethoxazole)

Aminoglikosida

Metronidazole

METODE DETEKSITerdapat beberapa metode deteksi ESBL yaitu the combination disk test (CDT), the double-disk synergy test (DDST), the E-test ESBL, dan the broth microdilutional test.2,4 Manufaktur uji kepekaan otomatis seperti Vitex juga telah mengimplikasikan tes deteksi berdasarkan penghambatan enzim ESBL oleh asam klavulanat.4 Di RS Sanglah sendiri, metode yang digunakan adalah the double-disk synergy test dan Vitex.

Gambar 2. The double-disk synergy test untuk mendeteksi organisme penghasil ESBL.2TERAPIBeberapa faktor yang menentukan pemilihan antibiotika dan manajemen lain akibat infeksi oleh organisme penghasil ESBL antara lain: lokasi infeksi, beratnya infeksi, keberadaan alat bantu buatan (prosthetic device atau implant), parameter metabolik (fungsi ginjal dan hepar), serta faktor terkait pasien (umur, kehamilan, laktasi). 3,8 Enzim ESBL memberikan bakteri tersebut kemampuan untuk resisten terhadap sebagian besar antibiotika golongan beta laktam, kecuali Cephamycins dan Carbapenem. Selain itu, plasmid yang mengandung gen yang mengkode enzim ESBL sering pula mengandung gen yang mengkode resistensi terhadap agen antimikroba lainnya, seperti aminoglikosida, trimethoprim, sulphonamides, tetracyclines, dan kloramphenikol.3 Hal inilah yang menyebabkan pilihan terapi untuk organisme penghasil ESBL menjadi sangat terbatas dan akan mengakibatkan hasil akhir yang buruk jika diterapi dengan antibiotika yang tidak tepat. 1Cephalosporin tidak direkomendasikan sebagai terapi ESBL walaupun sensitif secara in vitro. Keberhasilan terapi ditentukan oleh jumlah organisme penghasil ESBL (inoculum). Banyak laporan mengenai organisme penghasil ESBL yang masih peka terhadap Cephamycin secara in vitro. Cephamycin (Cefoxitin, Cefotetan) memiliki struktur kimia yang berbeda dibanding Cephalosporin lain sehingga tidak terpengaruh oleh hidrolisis ESBL. Namun, hanya sedikit laporan mengenai penggunaan Cephamycin untuk terapi infeksi serius oleh organisme penghasil ESBL. Kegagalan terapi secara klinis terjadi karena mutasi bakteri penghasil ESBL sehingga jumlah porin yang dimiliki organisme tersebut berkurang dan Cephamycin tidak bisa menembus dinding sel luar bakteri. Selain itu, organisme penghasil ESBL juga memiliki kemampuan untuk mengekspresikan banyak -lactamase termasuk enzim tipe AmpC yang memerantarai resistensi terhadap Cephamycin.1,3 Penggunaan Cefepime, generasi keempat Cephalosporin masih kontroversi. Walaupun uji in vitro menunjukkan kepekaan, namun terdapat laporan mengenai kegagalan terapi dengan penggunaan antimikroba ini. Kepekaan Cefepime menurun apabila jumlah organisme yang diuji (incoculum) meningkat. Hal inilah yang membuat Cefepime tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama. 1 Walaupun aktivitas ESBL ini dihambat oleh asam klavulanat, kombinasi -lactam/-lactamase inhibitor ini tidak dipertimbangkan sebagai terapi optimal untuk infeksi serius oleh organisme penghasil ESBL karena efektivitasnya secara klinis masih kontroversial. Mayoritas organisme penghasil ESBL memproduksi lebih dari satu jenis -lactamase dalam jumlah yang berbeda-beda, termasuk -lactamase tipe AmpC. Hiperproduksi -lactamase yang bukan ESBL ini atau kombinasi antara produksi -lactamase dengan gangguan porin juga dapat mengurangi aktivitas -lactamase inhibitor. Selain itu, kombinasi -laktam/-lactamase inhibitor juga menunjukkan peningkatan MIC ketika jumlah organisme (inoculum) ditingkatkan. Akibatnya, infeksi dengan tingkat organisme yang banyak (abses intra abdomen, sepsis) dapat berhubungan dengan peningkatan produksi -lactamase yang cukup untuk melawan efek -lactamase inhibitor. Namun, kombinasi -lactam/-lactamase inhibitor ini dapat berguna untuk infeksi yang lebih ringan, seperti infeksi saluran kencing tipe simpleks dan tidak disertai bakterimia karena tipe infeksi yang terlokalisir serta antibiotika yang terekskresi dalam jumlah banyak di urine. Kelompok ini juga menjadi pilihan yang bagus untuk terapi infeksi simpleks pada pasien rawat jalan karena adanya bentuk sediaan oral.1,3,9,10 Walaupun ESBL tidak memiliki efek intrinsik terhadap aktivitas aminoglikosida, namun resistensi terhadap antibiotika ini sering terjadi melalui pertukaran plasmid yang mengandung gen penghasil ESBL. Hubungan antara ekspresi ESBL dan multi drug resistant sangat kompleks dan dipengaruhi oleh lokasi gen resisten pada integron yang mengandung promoter pengatur ekspresi resistance cassettes. Hal ini yang menyebabkan aminoglikosida sering kurang tepat untuk terapi infeksi serius oleh organisme penghasil ESBL.1 Terdapat peningkatan laporan mengenai penurunan kepekaan organisme penghasil ESBL terhadap antibiotika Fluoroquinolone yang diperantarai plasmid, yang sering berkaitan erat dengan resistensi antibiotika Cephalosporin yang diperantarai plasmid. Fluoroquinolone dapat digunakan untuk terapi infeksi saluran kencing simpleks jika hasil pemeriksaan kepekaan menunjukkan organisme tersebut masih peka terhadap quinolone, walaupun peningkatan jumlah organisme penghasil ESBL yang resisten terhadap quinolone secara in vitro akan membatasi penggunaan obat ini di masa mendatang. Banyak penelitian menemukan bahwa Carbapenem lebih superior dibanding Fluroroquinolone untuk terapi infeksi serius akibat organisme penghasil ESBL.1,3Carbapenem (Meropenem, Imipenem, Ertapenem) merupakan agen terapi pilihan utama untuk infeksi serius akibat organisme penghasil ESBL. Hal ini terutama karena kelompok ini tidak mampu diinaktivasi oleh enzim ESBL secara in vitro, dan menunjukkan efektivitas yang baik untuk terapi penyakit infeksi berat akibat bakteri Gram negatif di berbagai organ tubuh.11 Meningitis dan abses otak memerlukan terapi dengan agen yang memiliki penetrasi LCS yang baik seperti Meropenem (Imipenem walaupun manjur namun lebih baik dihindari karena bersifat lebih epileptogenik).8 Terdapat kekhawatiran bahwa penyalahgunaan Carbapenem pada kasus simpleks akan berakibat pada resistensi terhadap Carbapenem. Peningkatan penggunaan Carbapenem sebagai terapi terhadap organisme yang memproduksi ESBL juga berhubungan dengan peningkatan organisme yang resisten Carbapenem, seperti Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, atau Pseudomonas spp. 1 Fosfomycin juga menunjukkan aktivitas antimikroba yang baik terhadap Enterobacteriaceae sp yang memproduksi ESBL, terutama pada infeksi saluran kencing. Walaupun terdapat kekhawatiran bahwa peningkatan penggunaan agen ini dapat menimbulkan perkembangan resistensi, namun banyak laporan yang menyebutkan bahwa rasio resistensi pada isolate urine tetap rendah. Agen ini sama efektifnya dengan Nitrofurantoin untuk infeksi saluran kencing yang disebabkan oleh organisme penghasil ESBL.11,12Jadi, pilihan terapi untuk infeksi serius karena organisme penghasil ESBL terbatas pada penggunaan Carbapenem, Colistin, Polymyxin, Termocillin, dan Tigecycline, dimana Carbapenem merupakan pilihan terapi utama. Namun, infeksi sederhana seperti infeksi saluran kencing tanpa bakterimia dapat ditanggulangi dengan berbagai pilihan antibiotika seperti Trimethoprim oral, Nitrofurantoin oral, Fosfomycin oral, Co-amoxiclav oral, Mecillinam oral, kelompok aminoglikosida intravena (Gentamicin, Amikacin), dan kombinasi terapi, tergantung pada hasil uji kepekaan. Tigecycline, Termocilin, Colistin, dan Polymyxin disimpan untuk organisme yang resisten terhadap antibiotika lain, termasuk Carbapenem. 3Data di RS Sanglah bulan Juli-Desember 2013 untuk Klebsiella pneumoniae menunjukkan sensitivitas 80% hanya untuk kelompok Carbapenem (Meropenem 99%, Imipenem 87%, Ertapenem 81%), Fosfomycin (83%), dan Tigecycline (80%), sedangkan untuk Escherichia coli sensitifitas 80% hanya untuk kelompok Carbapenem (Meropenem 97%, Imipenem 92%, Ertapenem 92%), Fosfomycin (94%), dan Nitrofurantoin (88%).6 Pengetahuan mengenai sifat dan kepekaan organisme penghasil ESBL ini terhadap antibiotika, yang disesuaikan dengan pola kuman lokal akan dapat membantu memilih terapi yang tepat untuk pasien.PENGENDALIAN INFEKSIPenekanan pada kontrol infeksi merupakan hal yang penting untuk mencegah penyebaran bakteri penghasil ESBL. Reservoir untuk bakteri ini terdapat pada saluran pencernaan pasien. Reservoir alternatif terdapat pada orofaring, luka yang terkolonisasi, dan urine. Tangan dan stetoskop petugas kesehatan yang terkontaminasi merupakan faktor penting penyebaran infeksi antar pasien. Pengendalian infeksi seharusnya meliputi menghindari penggunaan alat invasif yang tidak perlu seperti kateter urine permanen atau IV line, teknik cuci tangan oleh petugas kesehatan, peningkatan tindakan contact precautions, dan isolasi pasien terkolonisasi atau terinfeksi oleh organisme penghasil ESBL. 3Pada tingkat institusional, pengendalian penyebaran organisme ini dapat dilakukan dengan survei klinis dan bakteriologi terhadap pasien yang dirawat di ICU dan penggunaan antibiotika terkait, serta penggunaan antibiotika terutama agen antibiotik spektrum luas seperti Cephalosporin generasi ketiga dan keempat serta Fluroroquinolone secara rasional dan bijak. 3 KESIMPULAN

Kemampuan untuk menangani infeksi dengan sukses dalam kondisi dimana makin meningkatnya organisme yang resisten memerlukan pendekatan multifactorial. Hal ini terdiri dari penelitian dan pengembangan antibiotik baru, penggunaan antibiotik spektrum luas secara bijaksana, serta peningkatan efektifitas kendali terhadap penyebaran penyakit infeksi. 1 DAFTAR PUSTAKA1. Rupp ME, Fey PD. Extended Spectrum -Lactamase (ESBL)-Producing Enterobacteriaceae Considerations for Diagnosis, Prevention and Drug Treatment. Drugs 2003; 63: 353-65.2. Samaha-Kfoury JN, Araj GF. Recent developments in -lactamases and extended spectrum -lactamases. BMJ 2003; 327: 1209-13.

3. Rawat D, Nair D. Extended-spectrum -lactamases in Gram Negative Bacteria. J Glob Infect Dis 2010; 2: 263-74.4. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease. EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance. 2013: 1-39. 5. Bochicchio GV, Baquero F, Hsueh PR, Paterson DL, Rossi F, Snyder TA, et al. In vitro susceptibilities of Escherichia coli isolated from patients with intra-abdominal infections worldwide in 2002-2004: results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). Surg Infect (Larchmt) 2006; 7: 537-45.6. Bagian/SMF Mikrobiologi Klinik FK Unud/RSUP Sanglah. Pola Bakteri dan Kepekaan Bakteri Terhadap Antibiotika di RSUP Sanglah Periode Juli-Desember 2013. 2014: 58-61.

7. Saharman YR, Lestari DC. Phenotype Characterization of Beta-Lactamase Producing Enterobacteriaceae in the Intensive Care Unit (ICU) of Cipto Mangunkusumo Hospital in 2011. Acta Med Indones-Indones J Intern Med 2013; 45: 1-16.8. Bhattacharya S. Esbl- from petri dish to the patient. Indian Journal of Medical Microbiology 2006; 24: 20-4.9. Rodrguez-Ban o J, Navarro MD, Retamar P, Pico n E, Pascual A, and the Extended-Spectrum Beta-LactamasesRed Espan ola de Investigacio n en Patologa Infecciosa/Grupo de Estudio de Infeccio n Hospitalaria Groups. b-Lactam/b-Lactam Inhibitor Combinations for the Treatment of Bacteremia Due to Extended-Spectrum b-LactamaseProducing Escherichia coli A Post Hoc Analysis of Prospective Cohorts. CID 2012; 54: 167-74.10. Escobar M. Non-Carbapenem Therapy for Bacteremia Caused by Extended- Spectrum -Lactamase-Producing Enterobacteriaceae When Can We Afford to Bench the Big Three. 2013: 1-16.

11. Falagas ME, Karageorgopoulos DE. Extended-spectrum b-lactamase-producing organisms. Journal of Hospital Infection 2009; 73: 345-54.

12. Pullukcu H, Tasbakan N, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections. International Journal of Antimicrobial Agents 2007; 29: 62-5. PAGE 1