Acts l e d i c a Scandinayica. Vol. CLIX, fasc. 111, 1957.

Aus Clem Finsen-Institut, Zentrallaboratoriuni, Kopenhageii (Direktor: Oberarzt Dr. med. M. Faber).

Periphere Veriinderungen des Blutbildes nmh Angiogrrtphie mit kolloidnlem Thoriumdioxyd.

111. Periphere Leukozytcn; Neiitrophilm- iind Lyniphozytenznlilen in1 Yerhiiltnis ZUI' Str;i.lilendosin.

Von

OLE G. BACKER.

( H e i tler Redaktion an1 88. Juni 1957 eingegangrn.)

Die Anwendung von Blutzellenzahlungen zur Beurteilung der Effektivitat dcs physischen Strahlenschutzes setzt voraus, dass auch in dem niedrigen Dosen- bereich eine Beziehung zwischen Strahlendosis und Wirkung besteht.

Bei Patienten mit Th-Depoten sind die Bedingungen fur eine genaue Doscn- berechnung im Gewebe in vivo ungunstig. Die Schwierigkeiten sind der besonderen Ablagerungsweise des Tho, zuzuschreiben, die in zahlreichen Arbeiten behandelt wurde (Anders und Leitner, 1932; Irwin, 1932; Naegeli und Lauche, 1932; Ran- derath, 1932; Wen und Jung, 1933; Hirch und Morton, 1943; Pohle und Ritchie, 1934).

Wichtigste Depotorgane sind Leber, Milz und Knochenmark. I n unserem Labora- torium wurde auf Grund von externen Gamma-Aktivitatsmessungen berechnet, dass 71 % der injizierten Thoriummenge in der Leber, 17 yo in der Milz und 12 yo im Knochenmark abgelagert> sind ( Rundo, unveroffentlicht). Die Ablagerung in den retikulo-endothelialen Zellen ist kornig mit starker Tendenz zu Konglomerat- bildung und mit der Zeit von fibrosen Veranderungen umgeben. Mit den Jahren tri t t eine gewisse Veranderung in der Ablagerung in Leber und Milz ein, sodass der grosste Teil des Tho, schliesslich subscapular, in den Glissonfeldern, langs der Trabekeln und in regionaren Lymphknoten gefunden wird, also in den Bereichen, wo die Moglichkeit fur furiktionelle Beschadigungen am geringsten ist.

"12 OLE 0. BACKER.

n, , 0 x 4,000 Neutro- 0; < ~ , 0 0 0 Lympho.

philen zyten durch- durrh- schn. schn.

Da Tho, als Konglomerate gespeichert wird, erfolgt eine kriiftige Selbstabsorp- tioii der Alpha-Strahlung. Fur die Beta-Strahlung macht die Selbstabsorption nur ctwa 1 yo aus (Mitchell), und fur die Gamma-Strahlung ist sie vernachlassigbar. Es ist leider unmoglich die Bedeutung der Alpha-Selbstabsorption genau zu beur- teilen.

Ein bedeutender Teil der Zerfallsprodukte Tn (iiach Rundo, 1956, 2/3) verlasst die Konglomerate mit der Blutbahn und gibt Strahlung im ganzen Organismus verteilt ab. Weweit es sich hierbei um eine Variation mit der Zeit oder mit der Art der Ablagerungen handelt, ist nicht bekannt. Obgleich die zirkulierende Akti- vitiit gering ist, ist sie - mit Hinblick auf die Deponierungsverhaltnisse des Tho, - moglicherweise nicht ohnc Bedeutung fur das Entstehen von Blutveriinderungen.

(;,, < 1,000

Eigene Untersuchnngen.

Da ein geiiauer *4uedruck fur die an das hamopoietisclie Gewebe und die funk- tionell akzessorischen Organe abgegebene Strahlendosis somit nicht vorliegt, haben wir eine Reihe relativer Formeln fiir Dosisleistung und akkumulierte Dosis benutzt.

1. Die Dosisleistung w i d durch den Ausdruck Dosis s Alpha-Alters-No syni- ldisch dargestellt. Wiihrend der ersten funf Jahre nach seiner Herstellung iiimmt die Alpha-Aktivitiit des aus Th + RdTh bestehenden Injektionspraparates ab; danach steigt sie zum radioaktiven Gleichgewicht mit allen Zerfallsprodukten an. Alpha-Alters-No ist der Bruchteil des radioaktiven Gleichgewichtes, der zu eineni gegebenen Zeitpunktc erreicht wird (Jensen und Ward). Multiplikation mit der injizierten Dosis gibt eincn Busdruck fur die Alpha-Dosisleistung zu dem betref- fenden Zeitpunkte.

Die Alters-No wird voin Zeitpunkte der Herstellung des Priiparates ab berech- net; weil dieser jedoch unhekannt ist, wurde als Annaherung der Zeitpunkt der Bpplikatioii benutzt, da, soweit Angaben daruber vorliegen, relativ frische Lo- sungen angewandt werden.

Der Ausdruck ist relativ. da er dic ~ e p o i i i c r i i i i g s i i m s t ~ ~ i ~ ~ ~ ~ unheriicksichtigt 15FSt.

< 9.u (69 Ptt.) .. . . . . . 9.0-14.9 (70 Ptt.).

~ 15.0 (42 Ptt.) .. . . . . .

Tabelle 1.

W o i s s e Blrrtaertc i m Verhiiltnis ZZL Dosis s Alphn-Alters-No.

5,910 li,170 5,980

Leukii- zyten dnrcli - i srhn.

1)osis I Altrrs-So.

PERIPHERE VERANDERUNGEN IIES BLU'IBILDES NACII ANGIOGRAPHIE. 213

( )l)erta (irenzr nk- Leuko- 9 , < 4,000 Neutro- % < 2,000 hiiin. Energir zyten philen 1 0 ' 3 MrV durch- durrh-

schn. schn.

2. Die akkumulierte Alpha-Energie von 1 g Th lasst sich theoretisch zu jedem beliehigen Zeitpunkte nach der Applikation berechnen (Rundo, 1955).

Wenn die Injektion gleich nach Herstellung des Praparates erfolgt, ist das Th in radioaktivem Gleichgewicht mit seinem Isotop RdTh, und die akkumulierte Alpha-Energie kann von der obersten Kurve abgelesen werden. Wenn das Pra- parat beim Zeitpunkte der Applikation ein gewisses Alter hat, enthalt es Th f- RdTh in einem Verhaltnis, das vom Alter abhangt, da RdTh mit einer Halb- wertszeit von 1.9 Jahren abfallt. Da das genaue Alter des Praparates unbekannt ist. ist auch das Verhaltnis Th/RdTh unbekannt, aber die extremen Falle sind Th - RdTh in radioaktivem Gleichgewicht (oberste Kurve) und reines Th (un- tcrhte Kurve), und zwischen beiden miissen alle ThO,-Priiparate liegen.

Der Ausdruck gibt die von der injizierten Tho,-Menge theoretisch abqegebene akkumulierte Alpha-Energie an, und nicht die von den Geweben absorbierte Ener- gie. die von den Ablagerungsumstanden abhangt. Der Ausdruck setzt voraus, dass irgendeiiie Proportionalitat zwischen diesen Grossen besteht.

3. Jlit zunehmender Beobachtunqszeit steigen Dosisleistung und akkumulierte Dosis. aber der Ausdruck lasst die individuellen Ablagerungsumstande und die Initialdosis unherucksichtigt. Diese beiden Faktoren gehen jedoch in den Ver- gleich rler Bluthefunde der gleichen Patienten bei wiederholten Untersuchungen iiicht als Variable ein.

-1. Sowohl die Dosisleistung als die akkumulierte Dosis hangen von der ein- p y 4 e / i e ) t Menfyc Tho, ah. Das genaue Verhaltnis ist jedoch ausserdem von den unbrkannten individuellen Ablagerungsumstanden abhangig.

E s wirden die Blutbefunde von der zuletzt vorgenommenen Untersuchung der Th-koiitaminierteii Patieriten (Backer, 1957) zugrunde gelegt, zu welchem Zeit- punkte die Dosisausdriicke berechnet sind. Die Untersuchung umfasst 105 Manner uncl 76 Frauen. bei denen die injizierte Tho,-Menge aus den Journalen bekannt war oder sich auf Grund der Radioaktivitatsmcssungen herechnen liess (Rundo und Faher. 1955).

Lynipho- "I < 1,000 zyten durch- schn.

I'nterr (henze

- 5.11 ('49 Ptt.) . . . . . . . . 1 :).(I (90 Ptt.) . . . . . . . . I 5,690 11 O 11 O 1,590

6,410

l t i .i73$49. Acta med. Scandinau. V o l . CLZX.

214 OLE G . BACKER.

n: < 4,000

'Fabelle 4. Weisse Blrctuerte uls F w k t i o n der liingsten Obsercutionszeit.

Neutro- philen durrh- schn.

Jahre

% < 4,000

11 % 11 % 18 % 12 Yo

< 7.0 . _ _ . . . . . 7.0- 7.9 . . . . . . . . x.0- 8.Y . . . . . . . . {).(I- 9.9 . . . . . . . .

11.0-11.Y . . . . . . . . 12.0-12.9 . . . . . . . . 13.0-13.9 . . . . . . . . 14.11-14.9 . . . . . . . . - > 15.0 . . . . . . . .

1n.o--10.9 . . . . . . . .

-

Neutro- 7; < 2,000 Lympho- "/b < 1,00( philen zyten durch- durch- schn. schn.

3,430 0 90 1,790 11 % 3,900 846 1,660 19 % 3,430 12 % 1,730 26 9.6 3,560 12 04 1,650 12 70

Lcitko- zyten durch- schn.

5,840 6,200 6,100 6,290 5,870 5,550 5,980 5,640 6,410 6,270

18 oo 14 O,,

8 OO

7 % 5 yo

10 % 31 yo 9 %

13 % 13 y o

3,360 3,880 3,610 3,870 3,700 3,320 3,670 3,580 3,690 3,830

Tabelle

% < 2,001

1.

Lympho- zyten durch- schn.

1,500 1,660 1,770 1,780 1,640 1,550 1,560 1,400 1,940 2,100

0 A < 1,00(

19 "6 24 y o 17 Yo 11 oo 15 y o 19 oo 21 :o 40 oo 15 % 9 %

U'eisse Blutwerte als Funktion der injizierten Tho,-Menge.

< 10 m l . . . . . . . . lu-l!) m l . . . . . . . . 20-29 m l . . . . . . . . - 2 30 m l . . . . . . . .

Leuko- zyten durch- schn.

5,860 6,260 5,840 5,840

Anznhl

r\nznhl

Es ist somit nicht gelungen, eine direkte Korrelation zwischen den periphereii Blutwerten und den angewandten Dosisausdriicken nachzuweisen. Auch die Blut- befunde bei wiederholten Untersuchungen (Backer, 1957), wo sowohl die Dosis- leistung als die akkumulierte Energie von Untersuchung zu Untersuchung an- stiegen, zeigten keine solche Korrelation in diesem Dosisbereich. Mit zunehmender akkumulierter Alpha-Energie findet man eine Tendenz zu hoheren weissen Blut - werten. Im Vergleich zum Kontrollmaterial zeigen jedoch die Th-kontaminierten Patienten keine Tendenz zu erhohten Werten auf (Backer, 1957) und die Befunde werden von den Ergebnissen der ersten Untersuchung, wo eiiie ahnliche Analvse ausgefuhrt wurde, nicht bestatigt.

A bnorme Blutzellenziihlungen im Verbiiltnis zur Strahlendosis.

Wenn abnorm niedrige periphere Blutzellenwerte einen strahlenbediiigten pathologischen Funktionszustand ini hamopoietischen Gewebe anzeigen. solltth man eine Abhangigkeit voii der Grosse der Strahlendosis erwarten.

Diese Frage wurde init Hilfe der obengenannten Dosisausdriicke untersucht, wid die Resultate sind auch in den Tabellen 1-4 gegeben.

PERIPHERE VERANDERUNGEN DES BLUTBILDES NACH ANGIOGRAPHIE. 315

Diirrhschn. num. abs. Variation < 9.0 9.0-14.9 2 15.0

Da es sich erwiesen hat, dass ein Teil der Zytopenien zufallige Befunde sind (Backer, 1957), haben wir untersucht, ob die bei wiederholten Untersuchungen konstanten Lymphopenien von der Strahlendosis abhangig sind, da diese mit grosser Wahrscheinlichkeit strahleninduziert sind. Tabelle 5 zeigt die Verteilung der 15 Patienten mit konstanter Lymphopenie nach der Strahlendosis. Die Tren- nungslinie zwischen Dosis x Alpha-Alters-No und akkumulierter Alpha-Energie entspricht 20 nil injiziertem Tho, iiber eine Observationszeit von etwa 10 Jahren. Die Dosisausdriicke sind fiir jeden Patienten zum Zeitpunkte der ersten abnormen Zlihhing berechnet.

Tabelle B. Vorkornmen ko9~stnnter Lymphopenie irn Verhaltnis zur Strahlendosis.

Durchschn. nun. prozent. Variation .= 9.0 9.0-14.9 2 l.-).ll

Injizirrtr Th02-Menge < 20 ml . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Patienten $ >) X Patienten

Dosix s Alpha-AltrrH-No 1) 0 - > 12.5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Patienten

Obere (kenze akkuuiul. Alpha-Energie 7 10.0 . . . . 10 Patienten

Untere Grenze akkiimiil. Alpha-Energie 7 6.0 . . , . . 11 Patienten * ' * 0 D

I) )I u ) 2 6 . 0 . . . . -.

Leukozyten.. . . . . . . . . . . . . I 1,630 1,650 1,620 Yeutrophilen . . . . . . . . . . . . 1,210 1,270 1,130 Lyinphozyten ,380 520 570 Anzahl Otisrrrationrn . . , . 72 ti2 41

. . . . . . . . . . . .

J h e Korrelation zwischen abnormen Blutzellenzahlen und den angewandten Ausdriicken fur Strahlendosis kann somit auch nicht nachgewiesen werden. Wenn man an der Annahme festhalten will, dass diese abnormen Blutwerte strahlenin- duziert sind, so kann die Erklarung fur eine fehlende Dosisabhangigkeit darin zu suchen sein, dass die Bestrahlung an sich erhohte Schwankungen in den peripheren Zellenzahlen auslost.

Aus diesem Grunde wurde untersucht, ob die Schwankungen der weissen Blut- zellenzahlen von den relativen Ausdriicken fur Strahlendosis abhangen. Es wurden die Variationen zwischen der 1.--2. und der 2.-3. Zahlung angewandt, aus- gedriickt teils in absoluten Zahlen und teils in Prozenten des Ausgangswertes. Fur jeden Patienten sind die Dosisausdriicke auf Grund der zuletzt vorgenommenen Untersuchung berechnet. Tabelle 6 gibt die Schwankungen der weissen Blutu-erte als Funktion von Dosis x Alpha-Alter-No, und ganz ahnliche Resultate wurden erreicht . wenn die anderen Dosisausdriicke der Analyse zugrunde liegen.

32.!) "& 35.3 yo 3Y:l "(, 40.5 :: 43.8 36. I "0

44.0 0" 46.0 :& 44.fl "" - - . .

216 OLE G . BACKER.

Hier ist also keinerlei Anzeichen dafiir, dass die Bestrahlung ini niedrigen Dosis- bereich die Schwankungen in der peripheren Blutzellenzahl erhoht. Diese Feststel- lung ist in ubereinstimmung rnit den Angaben von Chamherlain und Turner (1951).

Diskussion.

Es ist demnach nicht gelungen, in dem vorliegenden Material einen Zusanimen- hang zwischen den peripheren weissen Blutzellenzahlen und den angewandten Aus- driicken fur Strahlendosis nachzuweisen.

Dies liisst sich teils auf Grund des wohlbekannten individuellen Unterschiedes in der Strahlenempfindlichkeit erklaren, und ist teils der Ungenauigkeit der Dosis- ausdriicke zuzuschreiben.

Wie erwiihnt ist es moglich, dass die Strahlung von den ini Blut zirkulierenden Zerfallsprodukten fur die Veranderungen des Blutbildes entscheidend ist. Es wurde deshalb untersucht, oh ein Zusammenhang zwischen der Alpha-Aktivitiit per in1 Blutkorperchen und den weissen Blutwerten besteht. Ein solcher Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden, aber die technischen Variationen der Radio- aktivitiitsmessungen niit der angewandten Apparatur waren sehr gross und er- laubten keine sicheren Konklusionen.

Die wahrscheinlichste Erklarung ist jedoch, dass die Blutzellenzahlurigen mi ungeiiau sind uni die Folgen der Bestrahlung rnit so kleinen Dosen aufzuzeigen, und somit bestatigen die Untersuchungen die Erfahrungen der letzten Jahre rnit Blutkontrollen an chronisch Strahlenexponierten. Altere Verfasser (v. Jagi6 et al.. 1911; Mottram, 1921 und 1931; Minot und Spurling, 1924; Goodfellow, 1935) fan- den hiiufig einen gewissen Zusammenhang zwischen der vermuteten Dosis und den Veranderungen des Blutbildes; damals arbeitete man aber in der Strahlenprophy- laxe mit bedeutend grosseren Dosen als heutzutage. In spater veroffentlichtem Material konnte eine solche Korrelation nicht oder nur rnit Schwierigkeit nach- gewiesen werden (Stone, 1952). Chamberlain et al. (1952) finden schwach ver- minderte durchschnittliche Lymphozytenzahlen in den beiden hochsten von vier Risikoklassen, aber keine Korrelation zwischen den Veranderungen von Ziihlung zu Zahlung an Einzelpersvnen und der in der Zwischenzeit erhaltenen Strahlen- dosis; auch Knowlton (1949) findet keine Korrelation bei den niedrigen Dosen. He]& (1946) und Nordenson (1946) geben eine gewisse Korrelation bei Einteilung in vier Risikoklassen an. In den drei niedrigen Klassen besteht fur die meisten Veranderungen keine Korrelation, und die hochste Risikoklassc stellt cine wesent- liche Uberschreitung des ))maximum permissible level, dar.

Die vorliegenden Untersuchungen bestiitigen die in den letzten Jahren gernach- ten Erfahrungen, dass bei Blutkontrollen an chronisch strahlenexponierten Per- sonen die Blutzellenziihlung ein schlerhter Indikator fur Bestrahlung mit sehr kleinen Dosen ist.

ITRIPHERE: VER:~NI)ERITSGEN DES BLUTRILDES NACH ANUIOGRAPHIE. 217

Snrnniai r j .

In a series of 181 Th-contaminated patients, examined a n average of 10. I I years after injectioii of Tho,, a n a t tempt was made to find a correlation between the white blood counts and the radiation dosage. Since in vivo calculation of the e sac t tissue dosage is impossible. relative expressions for the dosr ra te and cumulative alpha energy were used.

No correlation could be found between the radiation dosage and the abnoriiial or nornial peripheral white blood counts. This was probably due to variations in the individual radiosensitivity, t o physiological arid technical variations in pe- ripheral blood values. and to difficulties in calculating the radiation dosage.

Schrifttum.

.41icleru, H. E. 11. Leitncr, Z.: Klin. Wchnschr. 12: 1097, 1!)32. - Backer, 0. G.: Arta Med. Scandinav. 158: 195, 20.5, 1957. -Chamberlain, A. C. u. Turner, F. M.: A. E. R. E. med/R 708, Harwell, 1951. ~- Cham1)erlain. A. C., Turner, F. M. u. Williams, E . K.: Brit. J . Radiol. 25: 169, 1952. -- Goodfrllow, D. R.: Brit. J. Radiol. 4: 669 u. 752, 1935. - Heldr. M.: Acta radiol. 27: 308, 1946. - Hirsh, J. E. u. Morton, B. F.: South. M. J. 27: 683, 1934. ~- Irwin, D. -4.: Canatl. M. A. J. 27: 130, 1932. - v. Jagi6, N., Schwartz, (+. u. Sirlienrock, L.: Herl. klin. Wchnschr. 38: 1220, 1911. - Jensen, P. G. u. Rart l , Ai. H.: linveroffeiitlicht. Knowlton, N. P.: AEC Project Report BECU 397, 194!). -- Minot, G. R. 11. Spurling, R. G.: Am. J . M. Sc. 168: 215, 1924. -- Mitchell, J . P.: PwH. Mitteilung. Mottram, J. C.: Arch. Radiol. Electrotherap. 25: 368, 1921. - - Mottrain, ,J. C.: Lancet 220: 42, 1931. ~~~~ Naegeli, T. u. Lauche, A.: Klin. Wchnschr. 11: 202!1, 1!)32. - Nordenson, N. G.: Acta radiol. 27: 416, 1946. -~ Pohle, E. A. u. Ritchie, ( i . : -h i . J. Roentgenol. 31: 512, 1934. ~~ Randerath, E.: Klin. Wchnschr. 11: 144. 1932. ~~- Rundo, J.: Pers. Mitteilung. Rundo, J.: Brit. J. Radiol. 28: 615, 1955. - Runtlo, J. u. Faher, M.: Rrc. d. trav. chim. d. Pays-Bas 73: 416, 1955. -~ Stone, R. S.: Radiology S X : 639. 1952. ~ Wen. J . C. 11. Jung, T. S.: Proc. SOC. Exper. Hiol. & Med. 31: 330. 1933.