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CORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE CORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE Prevenzione del’infertilità Prevenzione del’infertilità DR.CESARE MAROLLA DR.CESARE MAROLLA AMBULATORIO AMBULATORIO STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA Età della donna ed infertilità Età della donna ed infertilità Nardò (LE) • 23 Settembre 2011 Nardò (LE) • 23 Settembre 2011 STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA COPPIA COPPIA ASL BA CORATO ASL BA CORATO

PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

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Page 1: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

CORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONECORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE

Prevenzione del’infertilitàPrevenzione del’infertilità

DR.CESARE MAROLLADR.CESARE MAROLLA

AMBULATORIO AMBULATORIO STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA

Età della donna ed infertilitàEtà della donna ed infertilità

Nardò (LE) • 23 Settembre 2011Nardò (LE) • 23 Settembre 2011

AMBULATORIO AMBULATORIO STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA

COPPIACOPPIA

ASL BA CORATOASL BA CORATO

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PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITAPESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA’

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PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITAPESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA’

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AGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANAAGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANA

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AGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANAAGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANA

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Reproductive life history

Reproductivepotential

IL POTE�ZIALE RIPRODUTTIVO UMA�O CAMBIA CO� L’ETA’IL POTE�ZIALE RIPRODUTTIVO UMA�O CAMBIA CO� L’ETA’

Declina lentamente

Raggiunge i massimi livelli precocemente nell’Adulto

© King’s College London

AgePuberty Menopause

Male

Female

Tuttavia donne e uomini differiscono nella età matura: il potenziale riproduttivo nella donna è limitato dal fallimento ovarico associato alla Menopausa

Si accende alla Pubertà

Menopausa = la fine permanente del ciclo mestruale

questo “evento” può essere osservato retrospettivamente,

p.e. dopo 6 mesi di mancanza del ciclo

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19-26

27-39

30-34

35-39

Questo grafico mostra le

probabità della Donna(età

19-26 anni) di diventare

gravida quando il

rapporto è temporizzato in

relazione al giorno della

ovulazione.

Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403

Day of intercourse Ovulation?

© King’s College London

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19-26

27-39

30-34

35-39

$ ma, se la Donna

invecchia, le chances di

rimanere gravida,

gradualmente

diminuiscono.

Nota :come

le chances di

rimanere

gravida

diminuiscano

con l’eta

della Donna

Day of intercourse Ovulation?

Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403

© King’s College London

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Women 19-26 Women 35-39Women 27-34

Man of same ageMan 5 years older

Questo è lo stesso dato

precedente, ma ora include

informazioni circa il maschio.

La linea SOLIDA indica la fertilità

della donna (19-26) con un partner

della stessa età.

La linea PUNTEGGIATA indica la

fertilità della donna (19-26) con

partners di 5 anni più anziani.

Nota: l’età

dell’Uomo

sembra non

apportare

differenze a

questa giovane

età.

Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403

Intercourse day Intercourse dayIntercourse day

-8 -6 -4 -2 0 2

-6 -4 -2 0 2

-6 -4 -2 0 2

partners di 5 anni più anziani.età.

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Donne 19-26 Donne 35-39Women 27-34

Man of same ageMan 5 years older

Uomini stessa

età della Donna.

MA: a partire dai 35

anni, la fertilità

maschile sembra

declinare.

Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403

Intercourse day Intercourse dayIntercourse day

-8 -6 -4 -2 0 2 -6 -4 -2 0 2

-6 -4 -2 0 2

Uomini 5

anni più

vecchi.

Nota la

differenza

negli

Uomini più

vecchi.

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Inoltre vi è una diminuizione nella attività sessuale con l’età…..

Nota: una similare ridotta

frequenza dei rapporti della

Donna con l’età .Nota: la ridotta frequenza dei

rapporti nell’Uomo.

© King’s College London

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�ascite

per 1000

Donne

coniugate

Il tasso del declino delle nascite con l’età è il riflesso di molti fattori interagenti: alcuni biologici, alcuni culturali, alcuni socio-economici.

Tuttavia, il maggiore, il

Età della Donna

Tuttavia, il maggiore, il limite biologico finale è l’Avvento della menopausa nella Donna.

© King’s College London

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50

60

70

80

90

100

Età (anni)

MenopausaMenopausa

0

10

20

30

40

50

Età (anni)

Date

Età della menopausa

*Projected estimate.Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics. Indicator 2: Life Expectancy. Available at:http://www.agingstats.gov/tables%202001/tables-healthstatus.html. Accessed 1/3/02.US Department of Health and Human Services. Healthy People 2010. Washington, DC: January

1850 1940 2000

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2.Female life expectancy

70

80

9090

80

70

Age of menopause

Age of menopause and female life expectancy.

1850 1900 1950

2000

40

50

6060

50

40

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Tappe riproduttiveTappe riproduttive

Tasso di aborto / mese

Età in anni

25%

12%

20 30 37 40 45

Tasso di gravidanza/ mese

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30

40

50

60

Fetal loss (%)

La causa preponderante di

aborti è rappresentata dalle

anomalie cromosomiche e il

rischio aumenta con l’età

dell’ovocita:

All’età di 40, il rischio di una

donna di concepire un

Marcato incremento del tasso di aborti

spontanei con l’aumentare dell’età materna .....

0

10

20

30

<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-45 >45

Age of mother

Fetal loss (%)

donna di concepire un

bambino con trisomia 21

(Down’s syndrome) è 1:84,

rispetto a 1:1465 all’età di 20

© King’s College London

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Attenzione quindi alle differenze Attenzione quindi alle differenze

critiche fra Donne e Uomini ....critiche fra Donne e Uomini ....

Gli Uomini possono rimanere Gli Uomini possono rimanere

potenzialmente fertili fino a tarda potenzialmente fertili fino a tarda

età…età…

ma

Le Donne hanno una fine assoluta della Le Donne hanno una fine assoluta della

naturale fertilità alla menopausa.naturale fertilità alla menopausa.

PER QUALE MOTIVO I SESSI DIFFERISCO�O ?PER QUALE MOTIVO I SESSI DIFFERISCO�O ?© King’s College London

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Spermatogoni

Continuo

rimpiazzo

nell’adulto

Primordial germ cells

(oogonia)

Maschio Female

Mitoses stop

L’Uomo può continuare a

produrre sperma per tutta la

vita perchè le stem cells nel

testicolo continuano a

moltiplicarsi e permettono la

continua produzione di nuovi

spermatogoni.

Meiosi

Spermatozoi

Mitosi

Continua produzione dello spema

All enter MEIOSIS but

become arrestedin 1st meiotic

division

Limited pool of oocytes.

© King’s College London

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Spermatogoni

Continuo

rimpiazzo

nell’adulto

Primordial germ cells

(oogonia)

Maschio Female

Mitoses stop

Al contrario, nelle ovaie il

pool degli ovociti è fisso e

non può rimpiazzare

alcuna perdita.

Femmina

Meiosi

Spermatozoi

Mitosi

© King’s College London

All enter MEIOSIS but

become arrestedin 1st meiotic

division

Limited pool of oocytes.

alcuna perdita.

© King’s College London

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Spermatogonia

Continuo rimpiazzo nell’adulto

Maschio FemminaLe germ cells primordiali colonizzano l’ovaio precocemente nella vita fetale

.

Le germ cells

femminili allora si

moltiplicano.

Le mitosi si

fermano e

tutti gli

oogoni

entrano

nella I

divisione

Meiosi

Spermatozoa

Mitosi

Continua produzione dello sperma

Tutti si arrestano nella I divisione meiotica nell’ovaio fetale.

divisione

meiotica.

Pool limitato di ovociti

La Meiosi è un processo

irreversibile e nessuna

nuova moltiplicazione delle

germ cells può avvenire. Ciò

produce un pool fisso e

limitato di ovociti nell’ovaio.© King’s College London

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Il “timing” della meiosi differisce nelle femmine e nei maschi

Nei maschi, gli spermatogoni entrano in meiosi e producono sperma dalla

pubertà fino alla morte. Il processo della produzione dello sperma dura solo

alcune settimane. Ogni eiaculazione produce da 100 a 500 milioni di spermatozoi.

Nelle femmine, questo processo è più complesso. La prima divisione meiotica

inizia prima della nascita ma smette di procedere. E’ eventualmente completata

nell’umano un mese prima della ovulazione. La seconda divisione meiotica

avviene giusto prima che accada l’attuale processo di fertilizzazione.

Pertanto, nelle femmine, Pertanto, nelle femmine,

il completamento della

meiosi può essere

rimandato di oltre 50

anni. Ciò non è sempre

buono.

Solo 1 ovocita prodotto.

Inoltre, tutte le meiosi

terminano nelle femmine

alla menopausa.

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Il patrimonio follicolare della donna, come è noto va incontro ad unafisiologica quanto inarrestabile riduzione nel corso degli anni. Ciascunafisiologica quanto inarrestabile riduzione nel corso degli anni. Ciascunadonna riceve il proprio patrimonio di follicoli durante la vita fetale.Al quarto mese di vita endouterina le ovaie contengono circa 6-7 milioni diovociti circondati da un unico strato di cellule della granulosa checostituiscono il pool dei follicoli primordiali. A causa della repentinaperdita di follicoli primordiali che si manifesta per apoptosi nella secondametà della vita fetale, alla nascita rimangono solo 1-2 milioni di follicoliprimordiali . Dopo la nascita, la perdita di follicoli rallenta, tanto che almenarca sono ancora presenti dai 300 000 ai 400 000 follicoli primordiali. Durante il periodo riproduttivo, il continuo e graduale declino di questonumero fa sì che alla menopausa rimangano meno di 1000 follicoli, ormaiirresponsivi .

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LaLa ““riservariserva ovarica”ovarica”,, quindi,quindi, èè lala quantitàquantità didi patrimoniopatrimoniofollicolarefollicolare (ovocitario)(ovocitario) residuo,residuo, presentepresente nell’ovaionell’ovaio inin quelquelmomentomomento inin cuicui noinoi lolo stiamostiamo inin qualchequalche modomodo valutandovalutando..

La RO è sicuramente correlata alla“risposta ovarica”, ovveroalla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad una

RISERVA OVARICARISERVA OVARICA

alla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad unastimolazione esogena.

Tuttavia, non è ben chiaro se tra questi due parametriesista una relazione lineare o se la risposta ovarica decliniimprovvisamente una volta che la RO scende al di sotto di unacerta soglia.

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RISERVA OVARICARISERVA OVARICA

Sebbene la riserva ovarica diminuiscacon l’età, tuttavia essa rappresenta una funzione biologica e non cronologica,la cui collocazione temporale è altamentevariabile.variabile.Pertanto appare fortemente necessariopredire la risposta ovarica.

Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach? Capire per ConcepireMediprint 2008;1:15-19.

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Tenendo presente l’importanza di fattori predittivi clinici quali età, BMI e causa di infertilità, nel corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di valutazione della RO:

Valutazioni endocrine basali Valutazioni endocrine basali FSHFSH in terza giornata del ciclo E2E2 in terza giornata del ciclo Inibina BInibina B in terza giornata del ciclo AMHAMH (anti Mullerian Hormone)

RISERVA OVARICARISERVA OVARICA

AMHAMH (anti Mullerian Hormone)

Test endocrini dinamici Test endocrini dinamici CCCTCCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test) EFORTEFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) GAST GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)

Valutazioni ecografiche Valutazioni ecografiche Volume ovarico Volume ovarico AFCAFC (Antral Follicle Counts) OSBF OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)

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Prof. Annibale Volpe.

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Valutazione della riserva ovaricaValutazione della riserva ovarica : day2: day2--4 4

Eco : volume > 6 mlEco : volume > 6 mla.f.c. > 7a.f.c. > 7--88

Ormone antiOrmone anti--mullerianomullerianoF.s.h.F.s.h.InibinaInibina--BBInibinaInibina--BBC.C.C.T.C.C.C.T.

Valutazione Valutazione della qualita’ della qualita’ ovocitariaovocitaria

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Scelta del protocollo di stimolazioneScelta del protocollo di stimolazione--Ecografia di base : DAY 3Ecografia di base : DAY 3

Holte 2003 ; Marolla 2008Holte 2003 ; Marolla 2008

Livelli AMH

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A.F.C. A.F.C. –– A.M.H.A.M.H.

??

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A.F.C. A.F.C. –– A.M.H.A.M.H.

??

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TEORIE INVECCHIAMENTOTEORIE INVECCHIAMENTO

AGEINGAGEING

TELOMERITELOMERI

ALTRE...ALTRE...

Ageing ovaricoAgeing ovarico

PAUSEPAUSEORMONALIORMONALI

NEONEO--ANGIOANGIOGENESIGENESI

RADICALIRADICALILIBERILIBERI

Page 32: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI

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NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI

Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach? Capire per Concepire Mediprint 2008;1:15-19.

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NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI

VEGFVEGFcellule della granulosa luteinizzatecellule della granulosa luteinizzate

VEGF m-RNA dipende da hCG

fattori profattori pro--angiogeniciangiogenici

fattori antifattori anti--angiogeniciangiogenici

SS--VEGFRVEGFR--11endotelio dei capillari del follicoloendotelio dei capillari del follicolo

PAU ET AL , 2006PAU ET AL , 2006

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NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI

VEGFVEGFcellule della granulosa luteinizzatecellule della granulosa luteinizzate

VEGF m-RNA dipende da hCG

fattori profattori pro--angiogeniciangiogenici

fattori antifattori anti--angiogeniciangiogenici

SS--VEGFRVEGFR--11endotelio dei capillari del follicoloendotelio dei capillari del follicolo

PAU ET AL , 2006PAU ET AL , 2006

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D�A MITOCO�DRIALED�A MITOCO�DRIALE

L’eredità genetica materna risulta

essere superiore a quella paterna,

perché oltre che ad avvenire

attraverso l’eredità cromosomiale

(cioè nucleare), avviene anche sotto (cioè nucleare), avviene anche sotto

forma di eredità extranucleare, con i

MITOCO�DRI, che contengono

DNA e che sono forniti, all’atto

della fecondazione, quasi

esclusivamente dalla cellula uovo.

Page 37: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

Il materiale ereditario, il DNA, è

presente nel nucleo sotto forma di

cromosomi, ma anche nei

mitocondri, organelli citoplasmatici

responsabili della

RESPIRAZIO�E CELLULARE.

Questo processo consiste nell’ossidazione della

molecola di glucosio fino ad anidride carbonica molecola di glucosio fino ad anidride carbonica

ed acqua. L’energia rilasciata viene utilizzata per

formare molecole di adenosintrifosfato (ATP),

utilizzate in tutte le attività cellulari che

richiedono consumo energetico. Il D�A Il D�A

mitocondriale codifica informazioni che mitocondriale codifica informazioni che

regolano tali processi chimici, quindi controlla regolano tali processi chimici, quindi controlla

una funzione strategica per il metabolismo una funzione strategica per il metabolismo

cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse

energeticheenergetiche..

Page 38: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

Il DNA mitocondriale è

trasmesso dalla madre ai

figli, maschi e femmine

quindi dall’eredità

materna discende il materna discende il

controllo della

respirazione cellulare,

funzione di vitale

importanza per tutte le

attività metaboliche.

Page 39: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

MITOCHO�DRIAL EVEMITOCHO�DRIAL EVE

Page 40: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

MITOCHO�DRIAL EVEMITOCHO�DRIAL EVE

Page 41: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

ETA’ MATERNA AVANZATAETA’ MATERNA AVANZATA

Mitocondriale(ovocita)

Non Mitocondriale(ovocita ed embrione)

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IPOTESIIPOTESI

MitocondrialeMitocondriale(ovocita)(ovocita)

Non MitocondrialeNon Mitocondriale(ovocita ed embrione)(ovocita ed embrione)

--ANOMALO APPARATO ANOMALO APPARATO MEIOTICOMEIOTICO

--MOSAICISMO MOSAICISMO

--NON DISGIUNZIONENON DISGIUNZIONE

--ERRORE SEMPLICE ?ERRORE SEMPLICE ?--MOSAICISMO MOSAICISMO CAOTICOCAOTICO

--BASSO PREGNANCY BASSO PREGNANCY RATERATE

--ERRORE SEMPLICE ?ERRORE SEMPLICE ?

--AUMENTO NELLE AUMENTO NELLE ANEULOIDIEANEULOIDIE

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PRI�CIPALI PAUSEPRI�CIPALI PAUSE

AdrenopausaAdrenopausa

AndropausaAndropausa

EletropausaEletropausaEletropausaEletropausa

MenopausaMenopausa

TireopausaTireopausa

MelatopausaMelatopausa

SomatopausaSomatopausa

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LE PAUSE LE PAUSE

�ELLA �ELLA

STERILITASTERILITA’’

PAUSEPAUSE

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Page 46: PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA - docvadis.it · cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse energetiche . Il DNA mitocondriale

PICCO PERFORMA�CE UMA�APICCO PERFORMA�CE UMA�A

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AGI�GAGI�G

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Telomeri e TelomerasiTelomeri e Telomerasi

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Telomeri, Telomerase Telomeri, Telomerase

Premature Ovarian AgingPremature Ovarian Aging

•• Telomerasi sono stati dimostrati nelle cellule della Telomerasi sono stati dimostrati nelle cellule della

granulosa bovine e la loro presenza si pensa granulosa bovine e la loro presenza si pensa

permetta la loro proliferazione per supportare il permetta la loro proliferazione per supportare il

normale sviluppo follicolarenormale sviluppo follicolare

•• E’ possibile che la diminuita attività telomerasica E’ possibile che la diminuita attività telomerasica

delle cellule della granulosa in combinazione condelle cellule della granulosa in combinazione con

inusuali corti telomeri possa condurre a:inusuali corti telomeri possa condurre a:

–– SubSub--ottimale proliferazione di cellule della granulosa ottimale proliferazione di cellule della granulosa

a supporto dell’ovocitaa supporto dell’ovocita

–– Diminuità vitalità o qualità dell’ovocitaDiminuità vitalità o qualità dell’ovocita

–– Una accelerata perdita del pool ovocitarioUna accelerata perdita del pool ovocitario

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Note di terapiaNote di terapia

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Protocolli di stimolazione ovarica controllataProtocolli di stimolazione ovarica controllata

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Sostegno neoangiogenesiSostegno neoangiogenesi

VEGF

L-ARGININA (no donors e secretogogo per GH esirtuina1)

SILNEDAFIL (endometrio e flussi perifollicolari)ACIDO ACETIL SALICILICOEPARANSOLFATODHA(effetti emoreologici e blocco citochine-IL-6)VITAMINA EHCGFOLATI(iperomocisteinemia)

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Nutrienti mitocondrialiNutrienti mitocondrialic

COENZIMA Q10CARNETINEMYO-INOSITOLOMELATONINA(melatopausa e androgenizzante)N-ACETIL CISTEINA(effetto sulle cel. luteiniche)ANALOGHI GnRH (!?)ANALOGHI GnRH (!?)ACIDO LIPOICOSUPEROSSIDODESMUTASIVITAMINA ELUTEINA

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Pro telomerasiPro telomerasi

RESTRIZIONE CALORICA 30-40%

SIRTUINA1 (resveratrolo-vino rosso)

NO-DONORS (l-arginina, nitroglicerina ect.)

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PAUSE ORMO�ALIPAUSE ORMO�ALI

DHEA (Dehydropiandrosterone: 25-40 mg b.i.d.4-6 mesi)

TESTOSTERONE TRANSDERMICO (Dosaggi varida 5 a 15-20 gg prima dell’induzione)

GH (Dosaggi vari o stimolazione con l-arginina)

MELATONINA (3 mg anche come androgenizzante)

ESTROGENI (Dosaggi e tempi vari)

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Stabilendo una prognosiStabilendo una prognosi

TenereTenere

1 ETA’ della partner femminile

2 ETA’ della partner femminileTenereTenere

presentepresente 3 ETA’ della partner femminile

4 Durata della infertilità

5 Diagnosi della infertilità

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Stabilendo una prognosiStabilendo una prognosi

Inoltre$.Inoltre$.

1 Valutare rapidamente

2 Valutare rapidamenteInoltre$.Inoltre$.

3 Dare una chiara stima dell’outcome

4 Dare una chiara stima dell’outcome

5 Valutare un piano terapeutico limitato nel tempo

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ConclusioniConclusioni

•• Poor responders più presenti nelle donne Poor responders più presenti nelle donne

attempateattempate

•• La modifica dei protocolli di stimolazione non La modifica dei protocolli di stimolazione non

ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica

in studi ben disegnatiin studi ben disegnati

•• Studi randomizzati e controllati sono necessari Studi randomizzati e controllati sono necessari

per GH e DHEASper GH e DHEAS

•• Corretto counseling delle pazienti circa un Corretto counseling delle pazienti circa un

outcome più basso associato con l’aumentare outcome più basso associato con l’aumentare

dell’età dell’età

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FuturoFuturo

•• Attualmente solo gli stadi finali della follicologenesi Attualmente solo gli stadi finali della follicologenesi

sono accessibili alla manipolazine ormonalesono accessibili alla manipolazine ormonale

•• Bisognerebbe conoscere di più circa la follicologenesi: Bisognerebbe conoscere di più circa la follicologenesi:

PTE�PTE�--((--))--PIK3PIK3-- (+)Akt(+)Akt-- (+)Foxo3 protein nuclear (+)Foxo3 protein nuclear

exportexport--(+)primordial F activation pathway(+)primordial F activation pathwayexportexport--(+)primordial F activation pathway(+)primordial F activation pathway

•• RecRec--AMH or recAMH or rec--TGFTGF--ββ della famiglia dei fattori di della famiglia dei fattori di

crescita (GDF9, BMP15) devono essere studiati per crescita (GDF9, BMP15) devono essere studiati per

rallentare l’ageing ovaricorallentare l’ageing ovarico

•• Un maggior numero di studi sono necessari circa il Un maggior numero di studi sono necessari circa il

priming androgenicopriming androgenico

•• Selezione delle stem cells ovaricheSelezione delle stem cells ovariche

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Marolla’s dreamMarolla’s dream

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Il sogno di noi tuttiIl sogno di noi tuttiIl sogno di noi tuttiIl sogno di noi tutti