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CORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONECORSO DI MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE
Prevenzione del’infertilitàPrevenzione del’infertilità
DR.CESARE MAROLLADR.CESARE MAROLLA
AMBULATORIO AMBULATORIO STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA
Età della donna ed infertilitàEtà della donna ed infertilità
Nardò (LE) • 23 Settembre 2011Nardò (LE) • 23 Settembre 2011
AMBULATORIO AMBULATORIO STERILITA’ DELLA STERILITA’ DELLA
COPPIACOPPIA
ASL BA CORATOASL BA CORATO
PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITAPESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA’
PESO DELL’AGEING SULLA FERTILITAPESO DELL’AGEING SULLA FERTILITA’
AGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANAAGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANA
AGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANAAGEING NELLA RIPRODUZIONE UMANA
Reproductive life history
Reproductivepotential
IL POTE�ZIALE RIPRODUTTIVO UMA�O CAMBIA CO� L’ETA’IL POTE�ZIALE RIPRODUTTIVO UMA�O CAMBIA CO� L’ETA’
Declina lentamente
Raggiunge i massimi livelli precocemente nell’Adulto
© King’s College London
AgePuberty Menopause
Male
Female
Tuttavia donne e uomini differiscono nella età matura: il potenziale riproduttivo nella donna è limitato dal fallimento ovarico associato alla Menopausa
Si accende alla Pubertà
Menopausa = la fine permanente del ciclo mestruale
questo “evento” può essere osservato retrospettivamente,
p.e. dopo 6 mesi di mancanza del ciclo
19-26
27-39
30-34
35-39
Questo grafico mostra le
probabità della Donna(età
19-26 anni) di diventare
gravida quando il
rapporto è temporizzato in
relazione al giorno della
ovulazione.
Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403
Day of intercourse Ovulation?
© King’s College London
19-26
27-39
30-34
35-39
$ ma, se la Donna
invecchia, le chances di
rimanere gravida,
gradualmente
diminuiscono.
Nota :come
le chances di
rimanere
gravida
diminuiscano
con l’eta
della Donna
Day of intercourse Ovulation?
Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation (estimated from basal body temperature). Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403
© King’s College London
Women 19-26 Women 35-39Women 27-34
Man of same ageMan 5 years older
Questo è lo stesso dato
precedente, ma ora include
informazioni circa il maschio.
La linea SOLIDA indica la fertilità
della donna (19-26) con un partner
della stessa età.
La linea PUNTEGGIATA indica la
fertilità della donna (19-26) con
partners di 5 anni più anziani.
Nota: l’età
dell’Uomo
sembra non
apportare
differenze a
questa giovane
età.
Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403
Intercourse day Intercourse dayIntercourse day
-8 -6 -4 -2 0 2
-6 -4 -2 0 2
-6 -4 -2 0 2
partners di 5 anni più anziani.età.
Donne 19-26 Donne 35-39Women 27-34
Man of same ageMan 5 years older
Uomini stessa
età della Donna.
MA: a partire dai 35
anni, la fertilità
maschile sembra
declinare.
Probability of clinical pregnancy following intercourse on a given day relative to ovulation for women of average fertility having partners of the same age or 5 years older. Dunson et al (2002) Human Reproduction, Vol. 17,1399-1403
Intercourse day Intercourse dayIntercourse day
-8 -6 -4 -2 0 2 -6 -4 -2 0 2
-6 -4 -2 0 2
Uomini 5
anni più
vecchi.
Nota la
differenza
negli
Uomini più
vecchi.
Inoltre vi è una diminuizione nella attività sessuale con l’età…..
Nota: una similare ridotta
frequenza dei rapporti della
Donna con l’età .Nota: la ridotta frequenza dei
rapporti nell’Uomo.
© King’s College London
�ascite
per 1000
Donne
coniugate
Il tasso del declino delle nascite con l’età è il riflesso di molti fattori interagenti: alcuni biologici, alcuni culturali, alcuni socio-economici.
Tuttavia, il maggiore, il
Età della Donna
Tuttavia, il maggiore, il limite biologico finale è l’Avvento della menopausa nella Donna.
© King’s College London
50
60
70
80
90
100
Età (anni)
MenopausaMenopausa
0
10
20
30
40
50
Età (anni)
Date
Età della menopausa
*Projected estimate.Federal Interagency Forum on Aging-Related Statistics. Indicator 2: Life Expectancy. Available at:http://www.agingstats.gov/tables%202001/tables-healthstatus.html. Accessed 1/3/02.US Department of Health and Human Services. Healthy People 2010. Washington, DC: January
1850 1940 2000
2.Female life expectancy
70
80
9090
80
70
Age of menopause
Age of menopause and female life expectancy.
1850 1900 1950
2000
40
50
6060
50
40
Tappe riproduttiveTappe riproduttive
Tasso di aborto / mese
Età in anni
25%
12%
20 30 37 40 45
Tasso di gravidanza/ mese
30
40
50
60
Fetal loss (%)
La causa preponderante di
aborti è rappresentata dalle
anomalie cromosomiche e il
rischio aumenta con l’età
dell’ovocita:
All’età di 40, il rischio di una
donna di concepire un
Marcato incremento del tasso di aborti
spontanei con l’aumentare dell’età materna .....
0
10
20
30
<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-45 >45
Age of mother
Fetal loss (%)
donna di concepire un
bambino con trisomia 21
(Down’s syndrome) è 1:84,
rispetto a 1:1465 all’età di 20
© King’s College London
Attenzione quindi alle differenze Attenzione quindi alle differenze
critiche fra Donne e Uomini ....critiche fra Donne e Uomini ....
Gli Uomini possono rimanere Gli Uomini possono rimanere
potenzialmente fertili fino a tarda potenzialmente fertili fino a tarda
età…età…
ma
Le Donne hanno una fine assoluta della Le Donne hanno una fine assoluta della
naturale fertilità alla menopausa.naturale fertilità alla menopausa.
PER QUALE MOTIVO I SESSI DIFFERISCO�O ?PER QUALE MOTIVO I SESSI DIFFERISCO�O ?© King’s College London
Spermatogoni
Continuo
rimpiazzo
nell’adulto
Primordial germ cells
(oogonia)
Maschio Female
Mitoses stop
L’Uomo può continuare a
produrre sperma per tutta la
vita perchè le stem cells nel
testicolo continuano a
moltiplicarsi e permettono la
continua produzione di nuovi
spermatogoni.
Meiosi
Spermatozoi
Mitosi
Continua produzione dello spema
All enter MEIOSIS but
become arrestedin 1st meiotic
division
Limited pool of oocytes.
© King’s College London
Spermatogoni
Continuo
rimpiazzo
nell’adulto
Primordial germ cells
(oogonia)
Maschio Female
Mitoses stop
Al contrario, nelle ovaie il
pool degli ovociti è fisso e
non può rimpiazzare
alcuna perdita.
Femmina
Meiosi
Spermatozoi
Mitosi
© King’s College London
All enter MEIOSIS but
become arrestedin 1st meiotic
division
Limited pool of oocytes.
alcuna perdita.
© King’s College London
Spermatogonia
Continuo rimpiazzo nell’adulto
Maschio FemminaLe germ cells primordiali colonizzano l’ovaio precocemente nella vita fetale
.
Le germ cells
femminili allora si
moltiplicano.
Le mitosi si
fermano e
tutti gli
oogoni
entrano
nella I
divisione
Meiosi
Spermatozoa
Mitosi
Continua produzione dello sperma
Tutti si arrestano nella I divisione meiotica nell’ovaio fetale.
divisione
meiotica.
Pool limitato di ovociti
La Meiosi è un processo
irreversibile e nessuna
nuova moltiplicazione delle
germ cells può avvenire. Ciò
produce un pool fisso e
limitato di ovociti nell’ovaio.© King’s College London
Il “timing” della meiosi differisce nelle femmine e nei maschi
Nei maschi, gli spermatogoni entrano in meiosi e producono sperma dalla
pubertà fino alla morte. Il processo della produzione dello sperma dura solo
alcune settimane. Ogni eiaculazione produce da 100 a 500 milioni di spermatozoi.
Nelle femmine, questo processo è più complesso. La prima divisione meiotica
inizia prima della nascita ma smette di procedere. E’ eventualmente completata
nell’umano un mese prima della ovulazione. La seconda divisione meiotica
avviene giusto prima che accada l’attuale processo di fertilizzazione.
Pertanto, nelle femmine, Pertanto, nelle femmine,
il completamento della
meiosi può essere
rimandato di oltre 50
anni. Ciò non è sempre
buono.
Solo 1 ovocita prodotto.
Inoltre, tutte le meiosi
terminano nelle femmine
alla menopausa.
Il patrimonio follicolare della donna, come è noto va incontro ad unafisiologica quanto inarrestabile riduzione nel corso degli anni. Ciascunafisiologica quanto inarrestabile riduzione nel corso degli anni. Ciascunadonna riceve il proprio patrimonio di follicoli durante la vita fetale.Al quarto mese di vita endouterina le ovaie contengono circa 6-7 milioni diovociti circondati da un unico strato di cellule della granulosa checostituiscono il pool dei follicoli primordiali. A causa della repentinaperdita di follicoli primordiali che si manifesta per apoptosi nella secondametà della vita fetale, alla nascita rimangono solo 1-2 milioni di follicoliprimordiali . Dopo la nascita, la perdita di follicoli rallenta, tanto che almenarca sono ancora presenti dai 300 000 ai 400 000 follicoli primordiali. Durante il periodo riproduttivo, il continuo e graduale declino di questonumero fa sì che alla menopausa rimangano meno di 1000 follicoli, ormaiirresponsivi .
LaLa ““riservariserva ovarica”ovarica”,, quindi,quindi, èè lala quantitàquantità didi patrimoniopatrimoniofollicolarefollicolare (ovocitario)(ovocitario) residuo,residuo, presentepresente nell’ovaionell’ovaio inin quelquelmomentomomento inin cuicui noinoi lolo stiamostiamo inin qualchequalche modomodo valutandovalutando..
La RO è sicuramente correlata alla“risposta ovarica”, ovveroalla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad una
RISERVA OVARICARISERVA OVARICA
alla reazione endocrina e follicolare dell’ovaio ad unastimolazione esogena.
Tuttavia, non è ben chiaro se tra questi due parametriesista una relazione lineare o se la risposta ovarica decliniimprovvisamente una volta che la RO scende al di sotto di unacerta soglia.
RISERVA OVARICARISERVA OVARICA
Sebbene la riserva ovarica diminuiscacon l’età, tuttavia essa rappresenta una funzione biologica e non cronologica,la cui collocazione temporale è altamentevariabile.variabile.Pertanto appare fortemente necessariopredire la risposta ovarica.
Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach? Capire per ConcepireMediprint 2008;1:15-19.
Tenendo presente l’importanza di fattori predittivi clinici quali età, BMI e causa di infertilità, nel corso degli anni sono stati messi a punto ed utilizzati diversi metodi di valutazione della RO:
Valutazioni endocrine basali Valutazioni endocrine basali FSHFSH in terza giornata del ciclo E2E2 in terza giornata del ciclo Inibina BInibina B in terza giornata del ciclo AMHAMH (anti Mullerian Hormone)
RISERVA OVARICARISERVA OVARICA
AMHAMH (anti Mullerian Hormone)
Test endocrini dinamici Test endocrini dinamici CCCTCCCT (Clomiphene Citrate Challenge Test) EFORTEFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test) GAST GAST (GnRH Agonist Stimulation Test)
Valutazioni ecografiche Valutazioni ecografiche Volume ovarico Volume ovarico AFCAFC (Antral Follicle Counts) OSBF OSBF (Ovarian Stromal Blood Flow)
Prof. Annibale Volpe.
Valutazione della riserva ovaricaValutazione della riserva ovarica : day2: day2--4 4
Eco : volume > 6 mlEco : volume > 6 mla.f.c. > 7a.f.c. > 7--88
Ormone antiOrmone anti--mullerianomullerianoF.s.h.F.s.h.InibinaInibina--BBInibinaInibina--BBC.C.C.T.C.C.C.T.
Valutazione Valutazione della qualita’ della qualita’ ovocitariaovocitaria
Scelta del protocollo di stimolazioneScelta del protocollo di stimolazione--Ecografia di base : DAY 3Ecografia di base : DAY 3
Holte 2003 ; Marolla 2008Holte 2003 ; Marolla 2008
Livelli AMH
A.F.C. A.F.C. –– A.M.H.A.M.H.
??
A.F.C. A.F.C. –– A.M.H.A.M.H.
??
TEORIE INVECCHIAMENTOTEORIE INVECCHIAMENTO
AGEINGAGEING
TELOMERITELOMERI
ALTRE...ALTRE...
Ageing ovaricoAgeing ovarico
PAUSEPAUSEORMONALIORMONALI
NEONEO--ANGIOANGIOGENESIGENESI
RADICALIRADICALILIBERILIBERI
NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI
NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI
Marolla C. Ruolo della ecografia nella sterilità:high tech or high teach? Capire per Concepire Mediprint 2008;1:15-19.
NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI
VEGFVEGFcellule della granulosa luteinizzatecellule della granulosa luteinizzate
VEGF m-RNA dipende da hCG
fattori profattori pro--angiogeniciangiogenici
fattori antifattori anti--angiogeniciangiogenici
SS--VEGFRVEGFR--11endotelio dei capillari del follicoloendotelio dei capillari del follicolo
PAU ET AL , 2006PAU ET AL , 2006
NEOANGIOGENESINEOANGIOGENESI
VEGFVEGFcellule della granulosa luteinizzatecellule della granulosa luteinizzate
VEGF m-RNA dipende da hCG
fattori profattori pro--angiogeniciangiogenici
fattori antifattori anti--angiogeniciangiogenici
SS--VEGFRVEGFR--11endotelio dei capillari del follicoloendotelio dei capillari del follicolo
PAU ET AL , 2006PAU ET AL , 2006
D�A MITOCO�DRIALED�A MITOCO�DRIALE
L’eredità genetica materna risulta
essere superiore a quella paterna,
perché oltre che ad avvenire
attraverso l’eredità cromosomiale
(cioè nucleare), avviene anche sotto (cioè nucleare), avviene anche sotto
forma di eredità extranucleare, con i
MITOCO�DRI, che contengono
DNA e che sono forniti, all’atto
della fecondazione, quasi
esclusivamente dalla cellula uovo.
Il materiale ereditario, il DNA, è
presente nel nucleo sotto forma di
cromosomi, ma anche nei
mitocondri, organelli citoplasmatici
responsabili della
RESPIRAZIO�E CELLULARE.
Questo processo consiste nell’ossidazione della
molecola di glucosio fino ad anidride carbonica molecola di glucosio fino ad anidride carbonica
ed acqua. L’energia rilasciata viene utilizzata per
formare molecole di adenosintrifosfato (ATP),
utilizzate in tutte le attività cellulari che
richiedono consumo energetico. Il D�A Il D�A
mitocondriale codifica informazioni che mitocondriale codifica informazioni che
regolano tali processi chimici, quindi controlla regolano tali processi chimici, quindi controlla
una funzione strategica per il metabolismo una funzione strategica per il metabolismo
cellulare: cellulare: l’approvvigionamento delle risorse l’approvvigionamento delle risorse
energeticheenergetiche..
Il DNA mitocondriale è
trasmesso dalla madre ai
figli, maschi e femmine
quindi dall’eredità
materna discende il materna discende il
controllo della
respirazione cellulare,
funzione di vitale
importanza per tutte le
attività metaboliche.
MITOCHO�DRIAL EVEMITOCHO�DRIAL EVE
MITOCHO�DRIAL EVEMITOCHO�DRIAL EVE
ETA’ MATERNA AVANZATAETA’ MATERNA AVANZATA
Mitocondriale(ovocita)
Non Mitocondriale(ovocita ed embrione)
IPOTESIIPOTESI
MitocondrialeMitocondriale(ovocita)(ovocita)
Non MitocondrialeNon Mitocondriale(ovocita ed embrione)(ovocita ed embrione)
--ANOMALO APPARATO ANOMALO APPARATO MEIOTICOMEIOTICO
--MOSAICISMO MOSAICISMO
--NON DISGIUNZIONENON DISGIUNZIONE
--ERRORE SEMPLICE ?ERRORE SEMPLICE ?--MOSAICISMO MOSAICISMO CAOTICOCAOTICO
--BASSO PREGNANCY BASSO PREGNANCY RATERATE
--ERRORE SEMPLICE ?ERRORE SEMPLICE ?
--AUMENTO NELLE AUMENTO NELLE ANEULOIDIEANEULOIDIE
PRI�CIPALI PAUSEPRI�CIPALI PAUSE
AdrenopausaAdrenopausa
AndropausaAndropausa
EletropausaEletropausaEletropausaEletropausa
MenopausaMenopausa
TireopausaTireopausa
MelatopausaMelatopausa
SomatopausaSomatopausa
LE PAUSE LE PAUSE
�ELLA �ELLA
STERILITASTERILITA’’
PAUSEPAUSE
PICCO PERFORMA�CE UMA�APICCO PERFORMA�CE UMA�A
AGI�GAGI�G
Telomeri e TelomerasiTelomeri e Telomerasi
Telomeri, Telomerase Telomeri, Telomerase
Premature Ovarian AgingPremature Ovarian Aging
•• Telomerasi sono stati dimostrati nelle cellule della Telomerasi sono stati dimostrati nelle cellule della
granulosa bovine e la loro presenza si pensa granulosa bovine e la loro presenza si pensa
permetta la loro proliferazione per supportare il permetta la loro proliferazione per supportare il
normale sviluppo follicolarenormale sviluppo follicolare
•• E’ possibile che la diminuita attività telomerasica E’ possibile che la diminuita attività telomerasica
delle cellule della granulosa in combinazione condelle cellule della granulosa in combinazione con
inusuali corti telomeri possa condurre a:inusuali corti telomeri possa condurre a:
–– SubSub--ottimale proliferazione di cellule della granulosa ottimale proliferazione di cellule della granulosa
a supporto dell’ovocitaa supporto dell’ovocita
–– Diminuità vitalità o qualità dell’ovocitaDiminuità vitalità o qualità dell’ovocita
–– Una accelerata perdita del pool ovocitarioUna accelerata perdita del pool ovocitario
Note di terapiaNote di terapia
Protocolli di stimolazione ovarica controllataProtocolli di stimolazione ovarica controllata
Sostegno neoangiogenesiSostegno neoangiogenesi
VEGF
L-ARGININA (no donors e secretogogo per GH esirtuina1)
SILNEDAFIL (endometrio e flussi perifollicolari)ACIDO ACETIL SALICILICOEPARANSOLFATODHA(effetti emoreologici e blocco citochine-IL-6)VITAMINA EHCGFOLATI(iperomocisteinemia)
Nutrienti mitocondrialiNutrienti mitocondrialic
COENZIMA Q10CARNETINEMYO-INOSITOLOMELATONINA(melatopausa e androgenizzante)N-ACETIL CISTEINA(effetto sulle cel. luteiniche)ANALOGHI GnRH (!?)ANALOGHI GnRH (!?)ACIDO LIPOICOSUPEROSSIDODESMUTASIVITAMINA ELUTEINA
Pro telomerasiPro telomerasi
RESTRIZIONE CALORICA 30-40%
SIRTUINA1 (resveratrolo-vino rosso)
NO-DONORS (l-arginina, nitroglicerina ect.)
PAUSE ORMO�ALIPAUSE ORMO�ALI
DHEA (Dehydropiandrosterone: 25-40 mg b.i.d.4-6 mesi)
TESTOSTERONE TRANSDERMICO (Dosaggi varida 5 a 15-20 gg prima dell’induzione)
GH (Dosaggi vari o stimolazione con l-arginina)
MELATONINA (3 mg anche come androgenizzante)
ESTROGENI (Dosaggi e tempi vari)
Stabilendo una prognosiStabilendo una prognosi
TenereTenere
1 ETA’ della partner femminile
2 ETA’ della partner femminileTenereTenere
presentepresente 3 ETA’ della partner femminile
4 Durata della infertilità
5 Diagnosi della infertilità
Stabilendo una prognosiStabilendo una prognosi
Inoltre$.Inoltre$.
1 Valutare rapidamente
2 Valutare rapidamenteInoltre$.Inoltre$.
3 Dare una chiara stima dell’outcome
4 Dare una chiara stima dell’outcome
5 Valutare un piano terapeutico limitato nel tempo
ConclusioniConclusioni
•• Poor responders più presenti nelle donne Poor responders più presenti nelle donne
attempateattempate
•• La modifica dei protocolli di stimolazione non La modifica dei protocolli di stimolazione non
ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica ha mostrato di migliorare la risposta ovarica
in studi ben disegnatiin studi ben disegnati
•• Studi randomizzati e controllati sono necessari Studi randomizzati e controllati sono necessari
per GH e DHEASper GH e DHEAS
•• Corretto counseling delle pazienti circa un Corretto counseling delle pazienti circa un
outcome più basso associato con l’aumentare outcome più basso associato con l’aumentare
dell’età dell’età
FuturoFuturo
•• Attualmente solo gli stadi finali della follicologenesi Attualmente solo gli stadi finali della follicologenesi
sono accessibili alla manipolazine ormonalesono accessibili alla manipolazine ormonale
•• Bisognerebbe conoscere di più circa la follicologenesi: Bisognerebbe conoscere di più circa la follicologenesi:
PTE�PTE�--((--))--PIK3PIK3-- (+)Akt(+)Akt-- (+)Foxo3 protein nuclear (+)Foxo3 protein nuclear
exportexport--(+)primordial F activation pathway(+)primordial F activation pathwayexportexport--(+)primordial F activation pathway(+)primordial F activation pathway
•• RecRec--AMH or recAMH or rec--TGFTGF--ββ della famiglia dei fattori di della famiglia dei fattori di
crescita (GDF9, BMP15) devono essere studiati per crescita (GDF9, BMP15) devono essere studiati per
rallentare l’ageing ovaricorallentare l’ageing ovarico
•• Un maggior numero di studi sono necessari circa il Un maggior numero di studi sono necessari circa il
priming androgenicopriming androgenico
•• Selezione delle stem cells ovaricheSelezione delle stem cells ovariche
Marolla’s dreamMarolla’s dream
Il sogno di noi tuttiIl sogno di noi tuttiIl sogno di noi tuttiIl sogno di noi tutti