Peter VandenbergheHematologie

Doelgerichte therapieën in de hematologie

The Precision Medicine Initiative

Tonight, I'm launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes — and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier.”

— President Barack Obama, State of the Union Address, January 20, 2015

Doelgerichte medicatie

• ~mab (monoclonal antibody)

Doelgerichte medicatie

• ~mab (monoclonal antibody)– ~ximab (chimeric), ~zumab (humanized),

~mumab (fully human)– ~tu~(tumor target), ~ci~(circulatory

system), ~im~(immune target)

Ups and downs of therapeuticantibodies

Boston Biotech Watch, May 1998

Doelgerichte medicatie

• ~mab (monoclonal antibody)– ~ximab (chimeric), ~zumab (humanized),

~mumab (fully human)– ~tu~(tumor target), ~ci~(circulatory

system), ~im~(immune target)

• ~ib (inhibitors)– ~inib (kinase inhibitors)– ~zomib (proteasome inhibitors)

‘-inibs’ bij hematologische maligniteiten

• Imatinib en 2e/3e generatie-inhibitoren van BCR-ABL1: chronische myeloïde leukemie

• Ruxolitinib, inhibitor van de JAK-familie: chronische BCR-ABL1-negatieve myeloproliferatieveneoplasmen

• Ibrutinib: mature B-lymfoïde lymfoproliferatieveneoplasmen

CML

BCR-ABL1

ATP

ADP

De Ph-translocatie en het BCR-ABL1 fusiegen: recurrente genetische afwijkingen en doelwit voor

therapie

BCR-ABL1

STI

CMLX

De Ph-translocatie en het BCR-ABL1 fusiegen: recurrente genetische afwijkingen en doelwit voor

therapie

Imatinib in CML

14

2e/3e generatie-inhibitoren in CML

15

Therapeutische doelstelling in CML?

• Ziekte-eradicatie

• Ziekte-reductie met 3-log voldoende voor lange termijnsoverleving

• Ziekte-reductie met > 4-5 log voldoende voor poging tot stoppen van behandeling

Timothy P. Hughes, and David M. Ross Blood 2016;128:17-23

©2016 by American Society of Hematology

t(9;22), BCR-ABL1, TKI in CML

[Klampfl et al, NEJM 2013]

95%

2%3%

Polycythemia Vera

JAK2 V617FJAK2 exon 12unknown 55%

4%14%

27%

EssentiëleThrombocythemie

JAK2 V617FMPL exon 10unknownCALR

55%11%

4%

30%

Primaire Myelofibrose

JAK2 V617FMPL exon 10unknownCALR

Recurrente mutaties

in Ph(-) myeloproliferatieve ziekten

Change in SpleenVolume

Change in SymptomScores

Ruxolitinib, JAK2-inhibitor bij PMF

Verstovsek S et al. N Engl J Med 2012;366:799-807. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis

Myelopoiesis Lymfoïdsysteem

Hoe werkt JAK2 inhibitie bij PMF?

Ruxolitinib in PMF/ PV

‘-inibs bij hematologische maligniteiten

• Imatinib en 2e/3e generatie-inhibitoren van BCR-ABL1: chronische myeloïde leukemie

• Ruxolitinib, inhibitor van de JAK-familie: chronische BCR-ABL1-negatieve myeloproliferatieveneoplasmen

• Ibrutinib: mature B-lymfoïde lymfoproliferatieveneoplasmen

Bruton tyrosine kinase: doelwit voor ibrutinib in B- lymfoïde aandoeningen

WaldenströmMYD88 L265P

Ibrutinib, BTK-inhibitor

• B-CLL– Eerste of tweede lijn

• Mantelcellymfoom– Recidief of refractair

• Immunocytoma – m. Waldenström– MYD88 L265P mutatie– 3e lijn

Dosis sola facit venenum (Paracelsus)

1971 : carpet bombing2001: targeted therapy

2010 : personalised therapy

20?? : precision medicine