Embed Size (px)
Citation preview
Pharmacologic Strategies
Analgesic drug therapy involves the administration of nonopioid and opioid analgesics, and a
diverse group of drugs often called the “adjuvant analgesics.” The latter drugs were originally
conceptualized as a group of agents that have indications other than pain but may be analgesic in
specific circumstances. Historically, they were considered to be useful adjuvants when combined
with other analgesics. During the past decades, however, research has characterized the
analgesic potential of many drugs and led to the use of some, such as selected antidepressants
and antiepileptic drugs, as primary therapies for pain. Accordingly, the term “adjuvant analgesic”
is actually a misnomer applied generically to a large and diverse group of drugs that vary in
evidence and utility as analgesics.
Terjemahannya
Strategi farmakologis
Terapi obat analgesik melibatkan pemberian non opioid dan analgesik opioid, dan
beragam kelompok obat yang sering disebut "analgesik adjuvan." Obat-obatan yang terakhir awalnya
dikonseptualisasikan sebagai sekelompok agen yang memiliki indikasi lain selain rasa sakit tetapi mungkin analgesik dalam
keadaan tertentu. Secara historis, mereka dianggap adjuvant berguna bila dikombinasikan
dengan analgesik lainnya. Selama dekade terakhir, bagaimanapun, penelitian telah ditandai
Potensi analgesik banyak obat-obatan dan menyebabkan penggunaan beberapa, seperti antidepresan yang dipilih
dan obat antiepilepsi, sebagai terapi utama untuk nyeri. Oleh karena itu, istilah "analgesik adjuvan"
sebenarnya keliru diterapkan secara genetik untuk kelompok besar dan beragam obat yang berbeda-beda dalam
bukti dan utilitas sebagai analgesik.
There is no one systematic approach to the use of drugs for pain control. Many disease-specific
or syndrome-specific guidelines have been published, some of which are based on good
evidence and some of which have become widely accepted. For example, in 1986, the World
Health Organization (WHO) developed a 3-step conceptual model (Figure: World Health
Organization Analgesic Ladder) to guide the management of cancer pain, which suggests that
the overall severity of the pain should be used to guide the selection of an analgesic (e.g.,
NSAID, so-called “weak” opioid, and so-called “strong” opioid for mild, moderate and severe pain,
respectively).
14
This broad recommendation has been useful over the years as a tool for
developing policies and education, and for structuring more specific guidelines for cancer pain
management.
15-17
As a guideline, it is generally accepted as applying to patients with active
cancer and patients with advanced illnesses of other types, such HIV/AIDS. It should not be
applied to all chronic pain. The current view and application of the WHO ladder to treating cancer
pain has been modified in recent years, at least in the Unites States, with a better understanding
of the disadvantages that can accompany the clinical use of codeine, and the lack of
pharmacologic basis for classifying the combination of pure opioid agonists such as hydrocodone
terjemahannya:
Tidak ada satu pendekatan sistematis untuk penggunaan obat untuk mengontrol rasa sakit. Banyak penyakit-spesifik
atau pedoman sindrom spesifik telah dipublikasikan, beberapa di antaranya didasarkan pada baik
bukti dan beberapa di antaranya telah menjadi diterima secara luas. Sebagai contoh, pada tahun 1986, Dunia
Organisasi Kesehatan (WHO) mengembangkan model konseptual 3-langkah (Gambar: Dunia Kesehatan
Organisasi Analgesik Ladder) untuk memandu manajemen nyeri kanker, yang menunjukkan bahwa
keparahan keseluruhan rasa sakit harus digunakan untuk memandu pemilihan analgesik (misalnya,
NSAID, yang disebut "lemah" opioid, dan apa yang disebut "kuat" opioid untuk nyeri ringan, sedang dan berat,
masing-masing).
14
Rekomendasi yang luas ini telah berguna selama bertahun-tahun sebagai alat untuk
mengembangkan kebijakan dan pendidikan, dan untuk penataan pedoman yang lebih spesifik untuk nyeri kanker
manajemen.
15-17
Sebagai pedoman, umumnya diterima sebagai berlaku untuk pasien dengan aktif
kanker dan pasien dengan penyakit lanjut jenis lain, seperti HIV / AIDS. Seharusnya tidak
diterapkan untuk semua rasa sakit kronis. Pandangan saat ini dan penerapan tangga WHO untuk mengobati kanker
nyeri telah dimodifikasi dalam beberapa tahun terakhir, setidaknya di Amerika Serikat, dengan pemahaman yang lebih baik
kelemahan yang dapat menyertai penggunaan klinis kodein, dan kurangnya
dasar farmakologis untuk mengklasifikasikan kombinasi agonis opioid murni seperti hydrocodone
Another example is provided by an evidence-based guideline for the treatment of neuropathic
pain, which was developed by an international panel of experts.
18
In contrast to the WHO model,
which indicates that an opioid is a first-line approach for all patients with persistent moderate to
severe pain, this guideline suggests that opioids might be used transiently in an effort to get
control over very severe pain, but are not first-line for long-term management. Rather, tricyclic
antidepressants, dual reuptake inhibitors of serotonin and norepinephrine, gabapentinoids (which
block calcium channels), and topical lidocaine play this role; opioid analgesics and tramadol or
taptentadol are considered after these and other reasonable approaches have proved
unsuccessful or in other specific clinical circumstances (see Modules 7 and 9). In a similar way,
evidence-based guidelines for the management of osteoarthritis recommends acetaminophen
and NSAIDs as the first-line drugs though the latter may present higher risks in the elderly and
patients with higher risk of cardiovascular disease, nephrotoxicity, and gastrointestinal toxicity
(see Modules 5 and 8)
Terjemahannya
Contoh lain adalah disediakan oleh pedoman berbasis bukti untuk pengobatan neuropati
rasa sakit, yang dikembangkan oleh panel pakar internasional.
18
Berbeda dengan model WHO,
yang menunjukkan bahwa opioid adalah pendekatan lini pertama untuk semua pasien dengan persisten sedang sampai
sakit parah, pedoman ini menunjukkan bahwa opioid dapat digunakan secara sementara dalam upaya untuk mendapatkan
kontrol atas rasa sakit yang sangat parah, namun tidak lini pertama untuk pengelolaan jangka panjang. Sebaliknya, trisiklik
antidepresan, inhibitor reuptake serotonin ganda dan norepinefrin, gabapentinoids (yang
memblokir saluran kalsium), dan lidokain topikal memainkan peran ini; analgesik opioid dan tramadol atau
tapentadol dianggap setelah ini dan pendekatan lain yang wajar telah terbukti
berhasil atau dalam keadaan klinis tertentu lainnya (lihat Modul 7 dan 9). Dengan cara yang sama,
pedoman berbasis bukti untuk pengelolaan osteoartritis merekomendasikan acetaminophen
dan NSAID sebagai obat lini pertama meskipun yang terakhir dapat menimbulkan risiko yang lebih tinggi pada orang tua dan
pasien dengan risiko tinggi penyakit jantung, nefrotoksisitas, dan toksisitas gastrointestinal
(Lihat Modul 5 dan 8)
Pharmacologic Strategies: Nonopioid Analgesics
Acetaminophen, aspirin and other salicylates, and NSAIDs (Table: Nonopioid Analgesics)
provide effective relief of many types of acute and persistent pain, including somatic pain from
metastatic bone cancer or arthritis, as well as trauma-related pain, and dental and postoperative pain. Prescribed alone, these agents can relieve many types of mild to moderate pain.
Alternatively, for moderate to severe pain, they can be used in combination with opioid drugs to
enhance pain relief. These agents differ from opioid analgesics in several ways: (1) they have a
ceiling effect to analgesia; (2) they do not produce tolerance or physical dependence and are not
associated with abuse or addiction; (3) they are antipyretic and all except acetaminophen are
anti-inflammatory; and (4) their primary mechanism of action is inhibition of prostaglandin
formation..23
terjemahannya
Strategi Farmakologi: Non Opioid analgesik
Acetaminophen, aspirin dan lainnya salisilat, dan NSAID (Tabel: nonopioid Analgesik)
memberikan bantuan yang efektif dari berbagai jenis nyeri akut dan persisten, termasuk nyeri somatik dari
kanker metastatik tulang atau arthritis, serta nyeri berhubungan dengan trauma, dan sakit gigi dan pasca operasi. Ditetapkan saja, obat ini dapat meringankan berbagai jenis nyeri ringan sampai sedang.
Atau, untuk nyeri sedang sampai berat, mereka dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat opioid untuk
meningkatkan nyeri. Agen ini berbeda dari analgesik opioid dalam beberapa cara: (1) mereka memiliki
Efek langit-langit untuk analgesia; (2) mereka tidak menghasilkan toleransi atau ketergantungan fisik dan tidak
terkait dengan penyalahgunaan atau kecanduan; (3) mereka antipiretik dan semua kecuali asetaminofen adalah
anti-inflamasi; dan (4) mekanisme utama aksi mereka adalah penghambatan prostaglandin
formasi. 23
Nonopioid Analgesics & Prostaglandin Inhibition
Some classes of drugs, most notably the NSAIDs, owe their principal therapeutic (and adverse)
effects to blockade of the formation of prostaglandins.
24
Prostaglandins are necessary for many
physiological processes and both local and systemic response to injury. These compounds
contribute to pain and inflammation, febrile responses, hemostasis, thrombosis, gastrointestinal
secretion, renal function, joint metabolism, smooth muscle tone, parturition, and other processes.
Terjemahannya
Non Opioid Analgesik & Prostaglandin Penghambatan
Beberapa golongan obat, terutama NSAID, berutang mereka terapi utama (dan merugikan)
efek blokade pembentukan prostaglandin.
24
Prostaglandin diperlukan bagi banyak
proses fisiologis dan kedua respon lokal dan sistemik terhadap cedera. senyawa ini
berkontribusi terhadap rasa sakit dan peradangan, respon demam, hemostasis, trombosis, gastrointestinal
sekresi, fungsi ginjal, metabolisme bersama, tonus otot polos, partus, dan proses lainnya.
Membrane lipids, principally arachidonic acid, supply the substrate for the synthesis of
prostaglandins, leukotrienes, and related compounds. Prostaglandins are generated by the
actions of an enzyme complex that includes cyclooxygenase (COX), which catalyzes the
oxygenation of arachidonic acid and is the target for the majority of pharmacologic inhibitors. Two
major isoforms of this enzyme complex exist and are commonly referred to as COX-1 and
COX-2. The oxygenation of arachidonic acid leads to the unstable intermediate prostaglandin H2
(PGH
2
), which is ultimately converted to the various prostaglandins, thromboxane, and
prostacyclin in cells and tissues. The conversion of arachidonic acid to PGH
2
involves free radical
generation and hydroperoxide intermediates which alter the oxidation state of the COX enzyme.
Terjemahannya:
Membran lipid, asam arakidonat terutama, menyediakan substrat untuk sintesis
prostaglandin, leukotrien, dan senyawa terkait. Prostaglandin dihasilkan oleh
tindakan kompleks enzim siklooksigenase yang mencakup (COX), yang mengkatalisis
oksigenasi asam arakidonat dan merupakan target bagi mayoritas inhibitor farmakologis. dua
isoform utama kompleks enzim ini eksis dan sering disebut sebagai COX-1 dan
COX-2. Oksigenasi asam arakidonat mengarah ke tidak stabil antara prostaglandin H2
(PGH
2
), Yang pada akhirnya dikonversi ke berbagai prostaglandin, tromboksan, dan
prostasiklin dalam sel dan jaringan. Konversi asam arakidonat menjadi PGH
2
melibatkan radikal bebas
generasi dan hidroperoksida intermediet yang mengubah keadaan oksidasi enzim COX.
COX-1 is the primary constitutive form of cyclooxygenase found in most normal cells and tissues.
A splice variant of COX-1 (termed COX-3 by some investigators) exists in low concentrations in
the central nervous system.
25
COX-2 is constitutively expressed in kidney and brain and is
induced in endothelial cells by shear laminar forces, in the brain by pyrogens and at other sites by
factors associated with inflammation, including cytokines, growth factors, and endotoxin. In
mature platelets, the dominant end-product is thromboxane A2 (TxA
2
) formed by COX-1, which
contributes to vasoconstriction and platelet aggregation. Prostaglandin I2 (PGI
2
, or prostacyclin),
formed primarily by COX-2 in endothelial cells, opposes and modulates the effects of TxA
2
on
vascular tone and platelet function in vivo.
Terjemahannya:
COX-1 adalah bentuk konstitutif utama siklooksigenase ditemukan di sebagian besar sel-sel normal dan jaringan.
Varian sambatan COX-1 (disebut COX-3 oleh beberapa peneliti) ada dalam konsentrasi rendah di
sistem saraf pusat.
25
COX-2 adalah konstitutif dinyatakan dalam ginjal dan otak dan
diinduksi dalam sel endotel oleh pasukan laminar geser, di otak oleh pirogen dan di situs lain dengan
faktor yang terkait dengan peradangan, termasuk sitokin, faktor pertumbuhan, dan endotoksin. di
trombosit dewasa, dominan produk akhir adalah tromboksan A2 (TXA
2
) Dibentuk oleh COX-1, yang
kontribusi untuk vasokonstriksi dan agregasi platelet. Prostaglandin I2 (PGI
2
, Atau prostasiklin),
dibentuk terutama oleh COX-2 pada sel endotel, menentang dan memodulasi efek TXA
2
di
tonus pembuluh darah dan fungsi trombosit in vivo.
The non-inducible COX-1 isozyme functions to produce prostaglandins involved in homeostasis
(gastric cytoprotection, renal function). The inhibition of COX-2 is thought to mediate, at least in
part, the antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory action of NSAIDs. The therapeutic effects of
the NSAIDs are presumably largely mediated by their inhibition of COX-2; the simultaneous
inhibition of COX-1 results in certain unwanted side effects, particularly those that lead to gastric
ulcers.
NSAIDs include aspirin, which irreversibly acetylates COX 1 & 2, and several other classes of
organic acids which compete with arachidonic acid at the active site of cyclooxygenase. Most
available NSAIDs inhibit both COX-1 and COX-2, but the selectivity at COX-1 and COX-2, (i.e.,
the balance between these actions), varies by drug. In recent years, drugs that are relatively
highly selective for COX-2 have been labeled COX-2 selective NSAIDs and distinguished from
the larger group of drugs labeled as non-selective COX-1/COX-2 inhibitors. The COX-2 selective
drugs have relatively less risk of gastrointestinal (GI) toxicities.
Terjemahan:
Non-diinduksi COX-1 fungsi isozim untuk menghasilkan prostaglandin yang terlibat dalam homeostasis
(Sitoproteksi lambung, fungsi ginjal). Penghambatan COX-2 diperkirakan memediasi, setidaknya dalam
bagian, yang antipiretik, analgesik, dan tindakan anti-inflamasi dari NSAID. Efek terapeutik
NSAID yang mungkin sebagian besar dimediasi oleh penghambatan mereka COX-2; simultan
penghambatan COX-1 menghasilkan efek samping yang tidak diinginkan tertentu, terutama mereka yang menyebabkan lambung
bisul.
NSAID termasuk aspirin, yang ireversibel acetylates COX 1 & 2, dan beberapa kelas lain
asam organik yang bersaing dengan asam arakidonat pada situs aktif siklooksigenase. Paling
NSAID tersedia menghambat COX-baik 1 dan COX-2, tetapi selektivitas di COX-1 dan COX-2, (yaitu,
keseimbangan antara tindakan ini), bervariasi menurut obat. Dalam beberapa tahun terakhir, obat yang relatif
sangat selektif untuk COX-2 telah diberi label COX-2 NSAID selektif dan dibedakan dari
kelompok yang lebih besar dari obat berlabel non-selektif COX-1 / COX-2 inhibitor. COX-2 selektif
obat memiliki risiko yang relatif lebih sedikit gastrointestinal (GI) toksisitas.
All NSAIDs have the ability to promote prothrombotic effects, increasing the risk of adverse
cardiovascular toxicity. This ability is primarily related to COX-2 inhibition. Because all NSAIDs
inhibit COX-2, all such drugs possess this risk (see Module 5). Presumably, the risk is relatively
higher among those drugs that are COX-2 selective. Concern about cardiovascular toxicity has
led to the withdrawal from the market of rofecoxib and contributed to the withdrawal of valdecoxib,
both of which were labeled selective COX-2 inhibitors. The only labeled COX-2 inhibitor now marketed in the U.S. is celecoxib (Celebrex®). The U.S. Food and Drug Administration requires a
boxed warning for all NSAIDs reminding clinicians of both cardiovascular and gastrointestinal risk.
Acetaminophen inhibits COX in a cell-specific manner, including the central nervous system. It is
relatively inactive as an anti-inflammatory agent, but is an effective antipyretic and analgesic
agent. In contrast to the NSAIDs, acetaminophen does not cause gastric ulceration or inhibit
platelet aggregation. Acetaminophen does not act as a competitive COX inhibitor, but rather
appears to interfere with the oxidative state of COX, an action that itself is reversed or prevented
by the tissue “peroxide tone” and which explains acetaminophen’s relative lack of anti-
inflammatory effects.
Clinical Use: Aspirin
25-27
Aspirin (acetylsalicylic acid) is as effective as other nonopioid analgesics in relieving pain. Today,
the use of aspirin is largely limited to low dose cardioprotection for patients at risk of MI or stroke.
It is uniquely effective for this indication because aspirin irreversibly inhibits platelet aggregation,
thus providing reliable protection against unwanted clotting. Aspirin is contraindicated in children
under the age of 12 who have viral illness (particularly varicella) due to the risk of Reyes
syndrome. Some patients exhibit hypersensitivity to aspirin and in a cross-sensitive manner other
NSAIDs.
Aspirin competes with some other NSAIDs for the binding site of the COX enzyme. If aspirin is
given soon after a dose of ibuprofen or naproxen, it is possible that it will not be able to effectively
acetylate enough COX in platelets to have favorable anti-aggregation effects. For this reason, it is
prudent to inform patients to take low dose aspirin at least several hours before a dose of one of
these other NSAIDs.
Terjemahan:
Semua NSAID memiliki kemampuan untuk mempromosikan efek prothrombotic, meningkatkan risiko merugikan
toksisitas kardiovaskular. Kemampuan ini terutama berkaitan dengan COX-2 penghambatan. Karena semua NSAID
menghambat COX-2, semua obat tersebut memiliki risiko ini (lihat Modul 5). Agaknya, risiko relatif
lebih tinggi di antara mereka obat yang COX-2 selektif. Kekhawatiran tentang toksisitas kardiovaskular memiliki
menyebabkan penarikan dari pasar rofecoxib dan memberikan kontribusi bagi penarikan valdecoxib,
yang keduanya berlabel selektif COX-2 inhibitor. Satu-satunya berlabel COX-2 inhibitor sekarang dipasarkan di AS adalah celecoxib (Celebrex®). AS Food and Drug Administration memerlukan
Peringatan kemas untuk semua NSAID mengingatkan dokter dari kedua risiko kardiovaskular dan gastrointestinal.
Acetaminophen menghambat COX secara-sel tertentu, termasuk sistem saraf pusat. Ini
relatif tidak aktif sebagai agen anti-inflamasi, tetapi analgesik antipiretik dan efektif
agen. Berbeda dengan NSAID, acetaminophen tidak menyebabkan ulserasi lambung atau menghambat
agregasi platelet. Acetaminophen tidak bertindak sebagai inhibitor COX kompetitif, melainkan
tampaknya mengganggu keadaan oksidatif COX, tindakan itu sendiri dibalik atau dicegah
oleh jaringan "peroksida nada" dan yang menjelaskan relatif kurangnya acetaminophen tentang anti
efek inflamasi.
Klinis Penggunaan: Aspirin
25-27
Aspirin (asam asetilsalisilat) seefektif analgesik nonopioid lainnya dalam menghilangkan rasa sakit. Hari ini,
penggunaan aspirin sebagian besar terbatas pada cardioprotection dosis rendah untuk pasien berisiko MI atau stroke.
Hal ini unik efektif untuk indikasi ini karena aspirin menghambat agregasi platelet ireversibel,
sehingga memberikan perlindungan yang handal terhadap pembekuan yang tidak diinginkan. Aspirin merupakan kontraindikasi pada anak-anak
di bawah usia 12 yang memiliki penyakit virus (terutama varicella) karena risiko Reyes
sindrom. Beberapa pasien menunjukkan hipersensitivitas terhadap aspirin dan dengan cara cross-sensitif lainnya
NSAID.
Aspirin bersaing dengan beberapa NSAID lainnya untuk situs pengikatan enzim COX. Jika aspirin
diberikan segera setelah dosis ibuprofen atau naproxen, ada kemungkinan bahwa hal itu tidak akan dapat secara efektif
acetylate cukup COX trombosit memiliki efek anti-agregasi menguntungkan. Untuk alasan ini,
bijaksana untuk menginformasikan pasien untuk mengambil aspirin dosis rendah setidaknya beberapa jam sebelum dosis satu
ini NSAID lainnya.
Clinical Uses: Acetaminophen
Acetaminophen is similar to aspirin in its analgesic and antipyretic potency. Like NSAIDS,
acetaminophen exhibits a ceiling effect beyond which larger doses do not provide greater pain
relief. The combination of acetaminophen and NSAIDs is unlikely to provide greater analgesia
than either drug alone. However, unlike aspirin, acetaminophen lacks antiplatelet activity, exhibits
little or no anti-inflammatory effect and does not damage the gastric mucosa. Acetaminophen is
commonly used to treat mild-to-moderate pain and is the recommended first-line analgesic
therapy for the treatment of osteoarthritic pain.
17
Acetaminophen is available in various OTC
combinations with other compounds, including aspirin, caffeine, antihistamines, and
decongestants and combined with a variety of opioids in prescription drug products (e.g., Vicodin,
Tylox, Percocet, Roxicet, Roxilox). Intravenous acetaminophen is now available in the United
States. It has been studied in both children and adults and offers an option for parenteral
treatment in the postoperative and other settings where patients are unable to take oral
medications.28
Adverse Effects of Acetaminophen
Acetaminophen is a well-tolerated drug and is considered relatively nontoxic in therapeutic doses.
However, acetaminophen is the leading cause of acute liver failure in the United States, with
nearly half of acetaminophen-related cases being associated with unintentional overdose.
It is
estimated that acetaminophen overuse is associated with approximately 56,000 emergency
department visits, 26,000 hospitalizations, and more than 450 deaths annually. A hepatotoxic
metabolite generated by oxidative metabolism of acetaminophen by cytochrome P450 in the liver
mediates this.
Although the conventional safe maximum daily dose of acetaminophen for chronic use has been
considered to be 4000 mg/day from all sources in patients who have no serious liver disease or
history of heavy alcohol use, the amount that is potentially hepatotoxic may be significantly less in
those with risk factors for hepatic damage. Significant liver disease or heavy drinking should be
considered relative contraindications to the use of acetaminophen. In order to reduce the potential
for unintentional overdose and liver toxicity, the FDA has advocated adoption of a lower usual maximum dose (3000 mg per day) and has asked manufacturers of prescription
combination products to limit the amount of acetaminophen to 325 mg. Patients should be
warned about the risk of unintentional overdose and told to avoid consumption of acetaminophen
from various sources unless they clearly understand the recommended limits from all sources.
Although it does not affect platelet activity, acetaminophen has been reported to potentiate anti-
coagulation when administered to patients taking warfarin.
30
Chronic excessive use of
acetaminophen may impair renal function, although markedly less than NSAIDs.
Terjemahan:
Penggunaan klinis: Acetaminophen
Acetaminophen mirip dengan aspirin dalam analgesik dan antipiretik potensi. Seperti NSAIDS,
acetaminophen menunjukkan efek langit-langit di luar yang dosis yang lebih besar tidak memberikan rasa sakit yang lebih besar
lega. Kombinasi acetaminophen dan NSAID tidak mungkin untuk memberikan analgesia yang lebih besar
dari salah obat saja. Namun, tidak seperti aspirin, acetaminophen tidak memiliki aktivitas antiplatelet, pameran
sedikit atau tidak ada efek anti-inflamasi dan tidak merusak mukosa lambung. Acetaminophen adalah
biasanya digunakan untuk mengobati nyeri ringan sampai sedang dan direkomendasikan lini pertama analgesik
Terapi untuk pengobatan nyeri osteoarthritis.
17
Acetaminophen tersedia dalam berbagai OTC
kombinasi dengan senyawa lain, termasuk aspirin, kafein, antihistamin, dan
dekongestan dan dikombinasikan dengan berbagai opioid dalam produk obat resep (misalnya, Vicodin,
Tylox, Percocet, Roxicet, Roxilox). Acetaminophen intravena sekarang tersedia di Amerika
Amerika. Telah dipelajari pada anak-anak dan orang dewasa dan menawarkan pilihan untuk parenteral
pengobatan di pasca operasi dan lain pengaturan di mana pasien tidak dapat mengambil lisan
medications.28
Efek samping dari Acetaminophen
Acetaminophen adalah obat ditoleransi dengan baik dan dianggap relatif tidak beracun dalam dosis terapi.
Namun, acetaminophen adalah penyebab utama kegagalan hati akut di Amerika Serikat, dengan
hampir setengah dari kasus-acetaminophen terkait dikaitkan dengan overdosis tidak disengaja.
Ini
Diperkirakan bahwa acetaminophen berlebihan dikaitkan dengan sekitar 56.000 darurat
kunjungan departemen, 26.000 rawat inap, dan lebih dari 450 kematian setiap tahunnya. Sebuah hepatotoksik
metabolit yang dihasilkan oleh metabolisme oksidatif acetaminophen oleh sitokrom P450 di hati
menengahi ini.
Meskipun aman dosis harian maksimum konvensional acetaminophen untuk penggunaan kronis telah
dianggap 4000 mg / hari dari semua sumber pada pasien yang tidak memiliki penyakit hati serius atau
riwayat penggunaan alkohol berat, jumlah yang berpotensi hepatotoksik mungkin kurang signifikan dalam
mereka yang memiliki faktor risiko kerusakan hati. Penyakit hati yang signifikan atau minum berat harus
dianggap kontraindikasi relatif terhadap penggunaan acetaminophen. Untuk mengurangi potensi
untuk overdosis tidak disengaja dan toksisitas hati, FDA telah menganjurkan adopsi dosis maksimum yang lebih rendah biasa (3000 mg per hari) dan telah meminta produsen resep
produk kombinasi untuk membatasi jumlah acetaminophen untuk 325 mg. Pasien harus
memperingatkan tentang risiko overdosis tidak disengaja dan diberitahu untuk menghindari konsumsi acetaminophen
dari berbagai sumber kecuali mereka mengerti dengan jelas batas yang direkomendasikan dari semua sumber.
Meskipun tidak mempengaruhi aktivitas platelet, acetaminophen telah dilaporkan mempotensiasi anti
koagulasi bila diberikan kepada pasien yang memakai warfarin.
30
Penggunaan yang berlebihan kronis
acetaminophen dapat mengganggu fungsi ginjal, meskipun nyata kurang dari NSAID.
Clinical Uses: NSAIDS
All NSAIDs share the ability to inhibit the synthesis of prostaglandins through their inhibition of
COX enzymes in peripheral tissues and in the central nervous system. NSAIDs are widely used
to treat common musculoskeletal and inflammatory pain problems, dental pain, and mild-to
moderate cancer pain. Most NSAIDs are relatively nonselective, inhibiting both COX-1 and 2
enzymes in a ratio that varies from drug to drug. The coxib class of NSAIDs includes drugs that
are more selective inhibitors of the COX-2 enzyme (celecoxib). Analgesic effects between the two
classes of inhibitors are comparable.
NSAIDs are predominantly administered orally. There is little difference in the effectiveness of
NSAIDs among different patient populations, but there are very large interindividual and
intraindividual differences in the effectiveness and side effects produced by the various drugs.
The failure of one NSAID does not predict failure of all NSAIDs. Combination therapy with two
NSAIDs provides no known benefit because NSAID toxicity is additive. Recently, intravenous
ibuprofen was introduced in the U.S. Although further study will be needed to clarify the benefits
and risks associated with the use of this agent, including the postoperative period, it has a better
safety profile than ketorolac and offers an alternative when the latter drug would be considered.
Clinical Uses: Adverse Effects of NSAIDs
The relationship between the risk of serious GI side effects and the use of nonselective NSAIDs
is well-established.
31,32
Because COX-1 is constitutive in the stomach and is involved in the
production of gastroprotective prostaglandins, COX-1 inhibition is the primary factor in
gastrointestinal (GI) adverse effects associated with NSAIDs. Gastric prostaglandins inhibit acid
secretion, and promote mucus secretion, local blood flow and epithelial cell integrity.
The gastrointestinal toxicity from use of NSAIDs can range from distress related to epigastric
pain, pyrosis, bloating or nausea, to frank ulceration, potentially with significant hemorrhage that
can lead to death. COX-2 selective inhibitors have a lower risk of gastroduodenopathy and may
be preferred in populations at increased risk of GI toxicity, including the elderly.
Dosage limits have been considered to be 4000 mg/ day but the
FDA is now recommending 3,000 mg/day
Use cautiously in patients who have chronic alcoholism and liver
disease, or who consume more that 2-3 alcoholic drinks per day
May increase effects of warfarin
However,
protection from gastrointestinal toxicity is not complete with celecoxib and other NSAID-related
toxicities are comparable. 37
While nonselective NSAIDs increase the risk of GI erosion or bleeding more than the COX-2selective agents, some may be less likely than others to produce GI toxicity. Ibuprofen is thewell established and others that are sometimes considered include diclofenac, meloxicam, nabumetone, and nonacetylated salicylates (e.g.,choline magnesium trisalicylate,
salsalate).
21,31,39
A variety of factors predispose to the development of GI toxicity, most importantly high dose and
prolonged use, advanced age, prior peptic ulcer disease or NSAID-induced gastroduodenopathy,
concurrent corticosteroid, aspirin or clopidrogel use, and certai n comorbidities (e.g. rheumatoid
arthritis).
40
Infection with Helicobacter pylori is an additive risk factor.
41
Concurrent therapy with a
proton pump inhibitor (PPI), misoprostol, or in some studies, an H
2
blocker, reduces the GI risk. In
patients with an increased risk of GI complications, the use of a nonselective NSAID with a PPI
may not be as effective as the use of a COX-2 selective inhibitor alone.
41
When NSAID therapy is
absolutely necessary in patients at relatively higher GI risk,
32
most experts recommend adding a
PPI.
40,41
All NSAIDs, including both the nonselective and selective COX-2 inhibitors, may cause renal
toxicity. This is because the COX-2 enzyme is present in renal tissue and may be important in
maintaining renal perfusion, particularly under dehydrating conditions or in the face of
vasoconstrictor influences. NSAIDs decrease renal blood flow and glomerular filtration rate in
patients with congestive heart failure, liver disease (ascites), chronic renal disease, or
hypovolemia. NSAIDs also promote salt and water retention by reducing prostaglandin-induced
inhibition of chloride reabsorption and the action of antidiuretic hormone. The latter effect may
cause edema in some patients, reduce the effectiveness of antihypertensive regimens, or
promote hyperkalemia.These effects on the kidney can lead to a variety of negative outcomes,
including acute or chronic renal insufficiency, proteinuria, fluid overload with edema, and
exacerbation of existing cardiovascular disease.
All NSAIDSincluding nonprescription productshave prothrombotic effects that could increase
risk of stroke, transient ischemic attack, symptomatic coronary artery disease, myocardial
infarction (MI) or symptomatic peripheral vascular disease.
42
The use of NSAIDs is associated
with persistently increased coronary risk regardless of time elapsed after a first-time MI.
NSAIDs
also can exacerbate hypertension, which in turn increases the risks associated with these
outcomes, as well as congestive heart failure.
44
Blood pressure should be monitored in patients
who receive these drugs.
The existing data indicate that the prothrombotic effect of NSAIDs is associated with COX-2
inhibition, whether this occurs with a selective COX-2 inhibitor or a nonselective inhibitor.
Thus,
some risk exists with all NSAIDs, providing a rationale for the boxed warning carried by all
NSAIDs in the U.S. Whether COX-2 inhibitors as a class carry a substantially higher risk is not
certain. Some of these drugs do appear to have relatively high risk, and it was this consideration
that led to the withdrawal of rofecoxiib from the US market by its manufacturer. Although the
overall risk of these adverse events is relatively low, the potential for toxicity should be
considered before any of these drugs are prescribed on a chronic basis. It is reasonable to
assume that the risk of cardiovascular toxicity starts when dosing begins and increases with the
cumulative time on the drug. Presumably, patients with pre-existing atherosclerotic disease would
be at increased risk, but the extent and clinical implications are as yet uncertain. Drug-selective
differences in cardiovascular risk may exist among nonselective COX inhibitors and most experts
believe that naproxen is the safest NSAID from the cardiovascular perspective (see Module 5).
It also is uncertain whether co-administration of low-dose aspirin or other antiplatelet agents
protects against adverse cardiovascular events. Co-administration of aspirin with celecoxib
eliminates the latter drug’s advantage in terms of GI toxicity.
Other side effects associated with the NSAIDs include rashes, hypersensitivity and
bronchospasm in patients with asthma and nasal polyps, blood dyscrasias (which are rare but
can be fatal), liver abnormalities, and CNS effects, such as headache, drowsiness, and dizziness.
Celecoxib is contraindicated in patients with sulfonamide allergy or sensitivity.
Terjemahan :
Penggunaan klinis: OAINS
Semua NSAID berbagi kemampuan untuk menghambat sintesis prostaglandin melalui penghambatan mereka
COX enzim pada jaringan perifer dan sistem saraf pusat. NSAID secara luas digunakan
untuk mengobati muskuloskeletal umum dan masalah nyeri inflamasi, sakit gigi, dan ringan hingga
nyeri kanker moderat. Kebanyakan NSAID relatif selektif, menghambat baik COX-1 dan 2
enzim dalam rasio yang bervariasi dari obat obat. Kelas coxib NSAID termasuk obat-obatan yang
adalah inhibitor lebih selektif dari COX-2 enzim (celecoxib). Efek analgesik antara kedua
kelas inhibitor sebanding.
NSAID yang didominasi diberikan secara oral. Ada sedikit perbedaan dalam efektivitas
NSAID antara populasi pasien yang berbeda, tetapi ada antarindividu sangat besar dan
Perbedaan intraindividual dalam efektifitas maupun efek sampingnya yang dihasilkan oleh berbagai obat-obatan.
Kegagalan satu NSAID tidak memprediksi kegagalan semua NSAID. Terapi kombinasi dengan dua
NSAID tidak memberikan manfaat yang dikenal karena toksisitas NSAID adalah aditif. Baru-baru ini, intravena
ibuprofen diperkenalkan di Amerika Serikat Meskipun penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk memperjelas manfaat
dan risiko yang terkait dengan penggunaan agen ini, termasuk periode pasca operasi, ia memiliki lebih baik
profil keamanan dari ketorolac dan menawarkan alternatif ketika obat terakhir akan dipertimbangkan.
Penggunaan klinis: Efek samping dari NSAID
Hubungan antara risiko efek samping GI yang serius dan penggunaan NSAID nonselektif
mapan.
31,32
Karena COX-1 adalah konstitutif di perut dan terlibat dalam
produksi prostaglandin gastroprotektif, COX-1 penghambatan adalah faktor utama dalam
gastrointestinal (GI) efek samping yang berhubungan dengan NSAID. Prostaglandin lambung menghambat asam
sekresi, dan mempromosikan sekresi lendir, aliran darah lokal dan integritas sel epitel.
Toksisitas gastrointestinal dari penggunaan NSAID dapat berkisar dari tekanan yang berkaitan dengan epigastrium
nyeri, pyrosis, kembung atau mual, ulserasi jujur, berpotensi dengan perdarahan yang signifikan yang
dapat menyebabkan kematian. COX-2 inhibitor selektif memiliki risiko lebih rendah dari gastroduodenopathy dan mungkin
lebih disukai dalam populasi pada peningkatan risiko toksisitas GI, termasuk orang tua.
batas Dosis telah dianggap 4000 mg / hari tetapi
FDA kini merekomendasikan 3.000 mg / hari
Gunakan hati-hati pada pasien yang memiliki alkoholisme kronis dan hati
penyakit, atau yang mengkonsumsi lebih dari 2-3 minuman beralkohol per hari
Dapat meningkatkan efek warfarin
Namun,
perlindungan dari toksisitas gastrointestinal tidak lengkap dengan celecoxib dan NSAID-terkait lainnya
toksisitas sebanding. 37
Sementara OAINS nonselektif meningkatkan risiko erosi GI atau perdarahan lebih dari agen COX-2selective, beberapa mungkin kurang mungkin dibandingkan orang lain untuk menghasilkan toksisitas GI. Ibuprofen adalah thewell didirikan dan lain-lain yang kadang-kadang dianggap termasuk diklofenak, meloxicam, nabumeton, dan salisilat nonacetylated (misalnya, kolin magnesium trisalicylate,
salsalat).
21,31,39
Berbagai faktor predisposisi perkembangan toksisitas GI, dosis yang paling penting tinggi dan
penggunaan jangka panjang, usia lanjut, penyakit ulkus peptikum sebelumnya atau NSAID-induced gastroduodenopathy,
kortikosteroid bersamaan, aspirin atau penggunaan clopidrogel, dan certai n komorbiditas (misalnya arthritis
arthritis).
40
Infeksi Helicobacter pylori merupakan faktor risiko aditif.
41
Terapi bersamaan dengan
proton pump inhibitor (PPI), misoprostol, atau dalam beberapa studi, H
2
blocker, mengurangi risiko GI. Di
pasien dengan peningkatan risiko komplikasi GI, penggunaan NSAID nonselektif dengan PPI
mungkin tidak seefektif penggunaan COX-2 inhibitor selektif saja.
41
Ketika terapi NSAID adalah
mutlak diperlukan pada pasien dengan risiko yang relatif lebih tinggi GI,
32
kebanyakan ahli merekomendasikan menambahkan
PPI.
40,41
Semua NSAID, termasuk kedua nonselektif dan selektif COX-2 inhibitor, dapat menyebabkan ginjal
toksisitas. Hal ini karena enzim COX-2 hadir dalam jaringan ginjal dan mungkin penting dalam
mempertahankan perfusi ginjal, terutama dalam kondisi dehidrasi atau dalam menghadapi
pengaruh vasokonstriktor. NSAID menurunkan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus di
pasien dengan gagal jantung kongestif, penyakit hati (ascites), penyakit ginjal kronis, atau
hipovolemia. NSAID juga mempromosikan retensi garam dan air dengan mengurangi prostaglandin diinduksi
penghambatan reabsorpsi klorida dan aksi hormon antidiuretik. Yang terakhir Efek mungkin
menyebabkan edema pada beberapa pasien, mengurangi efektivitas regimen antihipertensi, atau
mempromosikan efek hyperkalemia.These pada ginjal dapat menyebabkan berbagai hasil negatif,
termasuk insufisiensi ginjal akut atau kronis, proteinuria, kelebihan cairan dengan edema, dan
eksaserbasi penyakit kardiovaskular yang ada.
Semua NSAIDSincluding nonprescription productshave efek prothrombotic yang dapat meningkatkan
risiko stroke, serangan iskemik transien, penyakit arteri koroner gejala, miokard
infark (MI) atau penyakit pembuluh darah perifer bergejala.
42
Penggunaan NSAID dikaitkan
dengan terus-menerus meningkatkan risiko koroner terlepas dari waktu yang telah berlalu setelah pertama kali MI.
NSAID
juga dapat memperburuk hipertensi, yang pada gilirannya meningkatkan risiko yang terkait dengan ini
hasil, serta gagal jantung kongestif.
44
Tekanan darah harus dipantau pada pasien
yang menerima obat ini.
Data yang ada menunjukkan bahwa efek prothrombotic NSAID dikaitkan dengan COX-2
penghambatan, apakah ini terjadi dengan selektif COX-2 inhibitor atau penghambat selektif.
Dengan demikian,
beberapa risiko ada dengan semua NSAID, memberikan alasan untuk peringatan kotak yang dibawa oleh semua
NSAID di AS Apakah COX-2 inhibitor sebagai kelas membawa risiko jauh lebih tinggi tidak
tertentu. Beberapa obat ini tampaknya memiliki risiko yang relatif tinggi, dan itu pertimbangan ini
yang menyebabkan penarikan rofecoxiib dari pasar AS oleh produsen. Meskipun
risiko secara keseluruhan ini efek samping yang relatif rendah, potensi toksisitas harus
dipertimbangkan sebelum obat ini diresepkan secara kronis. Hal ini masuk akal untuk
berasumsi bahwa risiko toksisitas kardiovaskular dimulai ketika dosis dimulai dan meningkat dengan
waktu kumulatif pada obat. Agaknya, pasien dengan penyakit aterosklerosis yang sudah ada akan
berada pada peningkatan risiko, tetapi luas dan implikasi klinis belum pasti. Obat-selektif
perbedaan dalam risiko kardiovaskular mungkin ada di antara inhibitor COX nonselektif dan sebagian besar ahli
percaya naproxen yang merupakan NSAID paling aman dari perspektif kardiovaskular (lihat Modul 5).
Hal ini juga pasti apakah co-administrasi aspirin dosis rendah atau agen antiplatelet lainnya
melindungi terhadap kejadian kardiovaskular yang merugikan. Co-administrasi aspirin dengan celecoxib
menghilangkan keuntungan yang terakhir obat dalam hal toksisitas GI.
Efek samping lain yang terkait dengan NSAID termasuk ruam, hipersensitivitas dan
bronkospasme pada pasien dengan asma dan hidung polip, diskrasia darah (yang jarang terjadi namun
bisa berakibat fatal), kelainan hati, dan efek SSP, seperti sakit kepala, mengantuk, dan pusing.
Celecoxib merupakan kontraindikasi pada pasien dengan alergi sulfonamide atau sensitivitas.
Drug-Drug Interactions
As a class, most NSAIDs bind tightly to plasma proteins, and thus, drug-drug interactions can
occur when there is competition for binding sites. Because many patients with persistent pain are
elderly and receiving other drug therapy, the potential for drug interactions is significant. The most
common drug interactions of NSAIDs and other medications are listed in the Table, Potential
Drug Interactions with NSAID Analgesics.
45
As described previously, recent studies also have
demonstrated an important pharmacodynamic action between specific NSAIDs, including
ibuprofen and naproxen, and aspirin.
45
Specifically, these and probably other NSAIDs, have the
potential to block aspirin’s effect on platelets. As a result, there is a theoretical concern that
regular NSAID use may compromise the therapeutic effects of low-dose aspirin on the prevention
of cerebrovascular and heart disease. The extent of this risk, in terms of cardiovascular events, is
not known and drug-specific effects are uncertain.
46
Because these data are limited, the proper
advice to give patients is not clear. The role of naproxen, for example, is especially uncertain, as
the data suggesting a lower risk of NSAID-induced cardiovascular toxicity would appear to conflict
with data suggesting inhibition of the aspirin protective effect. Accordingly, the most prudent
approach at this time would be to consider aspirin prophylaxis as another relative contraindication
to the long-term use of a NSAID, to perhaps avoid ibuprofen (the best studied and clearest
offender) if aspirin-treated patients would benefit from an NSAID, and encourage patients to take
their daily dose of aspirin several hours before their daily dose of the NSAID on the assumption
that the interaction would have the least impact with this timing.
Given these toxicities, the decision to undertake NSAID therapy must first consider the overall
risk: benefit ratio. The inclination to prescribe is generally higher with inflammatory pain or bone
pain. Concern about risk should be relatively high in patients with factors that predispose to GI
toxicity or cardiovascular toxicity, or who have renal insufficiency or a bleeding diathesis. If the
decision is made to use an NSAID, it is reasonable to consider a COX-2 selective drug in those
predisposed to GI toxicity, or to consider co-administration of a gastroprotective agent,
specifically a proton pump inhibitor or misoprostol. In those predisposed to atherothrombotic
cardiovascular toxicity, it may be reasonable to consider naproxen. In all cases, it is reasonable to
consider choosing NSAIDs with relatively good safety profiles, such as celecoxib, naproxen or
naproxen sodium, or ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, etodolac, nabumetone, meloxicam, or one
of the nonacetylated salicylates, and to use the lowest effective dose for the shortest duration of
therapy.
Terjemahannya:
Interaksi obat-obat
Sebagai kelas, kebanyakan NSAID mengikat erat dengan protein plasma, dan dengan demikian, interaksi obat-obat dapat
terjadi ketika ada persaingan untuk situs mengikat. Karena banyak pasien dengan nyeri persisten adalah
lansia dan menerima terapi obat lainnya, potensi interaksi obat yang signifikan. Paling
interaksi obat umum NSAID dan obat lain yang tercantum dalam Tabel, Potensi
Interaksi obat dengan NSAID Analgesik.
45
Seperti dijelaskan sebelumnya, studi terbaru juga memiliki
menunjukkan tindakan farmakodinamik penting antara NSAID tertentu, termasuk
ibuprofen dan naproxen, dan aspirin.
45
Secara khusus, ini dan mungkin NSAID lainnya, memiliki
potensial untuk memblokir efek aspirin terhadap trombosit. Akibatnya, ada kekhawatiran teoritis yang
Penggunaan NSAID biasa dapat mengganggu efek terapi aspirin dosis rendah pada pencegahan
dari serebrovaskular dan penyakit jantung. Tingkat risiko ini, dalam hal kejadian kardiovaskular, adalah
tidak diketahui dan efek obat-spesifik tidak pasti.
46
Karena data ini terbatas, tepat
saran untuk memberikan pasien tidak jelas. Peran naproxen, misalnya, sangat tidak pasti, karena
menunjukkan risiko yang lebih rendah dari toksisitas jantung NSAID-induced data akan muncul konflik
dengan data yang menunjukkan penghambatan aspirin efek perlindungan. Oleh karena itu, yang paling bijaksana
Pendekatan saat ini akan mempertimbangkan profilaksis aspirin sebagai kontraindikasi relatif lain
dengan penggunaan jangka panjang NSAID, untuk mungkin menghindari ibuprofen (yang terbaik dipelajari dan jelas
pelaku) jika pasien aspirin-diobati akan mendapat manfaat dari NSAID, dan mendorong pasien untuk mengambil
dosis harian mereka aspirin beberapa jam sebelum dosis harian mereka dari NSAID pada asumsi
bahwa interaksi akan memiliki dampak paling dengan waktu ini.
Mengingat toksisitas ini, keputusan untuk melakukan terapi NSAID harus terlebih dahulu mempertimbangkan keseluruhan
Risiko: Rasio manfaat. Kecenderungan untuk meresepkan umumnya lebih tinggi dengan nyeri inflamasi atau tulang
nyeri. Kekhawatiran tentang risiko harus relatif tinggi pada pasien dengan faktor-faktor yang mempengaruhi GI
racun atau toksisitas kardiovaskular, atau yang memiliki insufisiensi ginjal atau diatesis perdarahan. Jika
Keputusan dibuat menggunakan NSAID, adalah wajar untuk mempertimbangkan COX-2 selektif obat pada mereka
cenderung untuk toksisitas GI, atau untuk mempertimbangkan tugas pembantuan dari agen gastroprotektif,
khususnya inhibitor pompa proton atau misoprostol. Pada cenderung untuk atherothrombotis
toksisitas jantung, mungkin masuk akal untuk mempertimbangkan naproxen. Dalam semua kasus, adalah wajar untuk
mempertimbangkan memilih NSAID dengan profil keamanan relatif baik, seperti celecoxib, naproxen atau
natrium naproxen, atau ibuprofen, ketoprofen, diklofenak, etodolac, nabumeton, meloxicam, atau satu
dari salisilat nonacetylated, dan menggunakan dosis efektif terendah untuk durasi terpendek
Terapi.
Pharmacologic Strategies: Opioid Analgesics
Opioids produce analgesia by acting on both central and peripheral mu, kappa and delta opioid
receptors to inhibit the transmission and perception of nociceptive input. Opioids can be classified
by their action (full agonist, partial agonist, mixed agonist-antagonist, antagonist) at various opioid
receptors. Most of the opioids used in clinical practice are full mu receptor agonists (Table:
Opioid Analgesic — Classification by Receptor Activity). Partial agonists (e.g.,
buprenorphine) have lower intrinsic activity at the mu opioid receptor and the mixed agonist-
antagonists (e.g., butorphanol, nalbuphine) have different effects at the various opioid receptors.
The partial agonists and mixed agonist-antagonists have a ceiling effect for analgesia. Agonist drugs may be further divided into immediate-release short-acting preparations and long-
acting drugs, based on their time-action properties.
13
For example, morphine is a short-acting
opioid and, as such, requires frequent dosing to maintain analgesia. Extended-release oral (e.g.,
morphine, oxycodone, oxymorphone, hydromorphone,) and transdermal (e.g., fentanyl,
buprenorphine) formulations, and oral opioids with long half-lives (e.g., methadone, levorphanol)
are alternatives to short-acting opioids. They typically are used when around-the-clock dosing is
required and in patients who are opioid tolerant.
Long-acting preparations are not indicated for the management of acute or intermittent pain, post-
operative pain, or in patients who require opioid analgesics for only a short period of time. Some
extended release/long-acting opioids (ER/LA) are labeled for use only in opioid tolerant patients
and others are not recommended as initial opioid therapy. A few ER/LA products carry FDA-
approved product labeling indicating they could be used in opioid naive patients starting with the
lowest dose recommended for initial dose titration (Table Long Acting/Extended Release
Opioids). However, most pain experts avoid initial use of these products in such patients. Each product has specific features that govern safe use including dosing instructions, titration
intervals, drug interactions or other concerns. The ER/LA opioids are now associated with anFDA
class-wide risk evaluation and mitigations strategies (REMS) program, which stresses voluntary
education about risks. Importantly, long acting and extended-release products are the opioid analgesics that have been
most commonly implicated in unintentional overdoses, poisonings, and deaths in recent years.
Tramadol and tapentadol are centrally-acting analgesics that activate the mu opioid receptor and
also inhibit the neuronal reuptake of monoamines. Tramadol is unscheduled and considered for moderate to moderately severe pain. Tapentadol is a schedule II substance considered for
moderate to severe pain. Dose escalation to treat persistent severe pain may be precluded by
dose-related toxicity; tramadol doses greater than 400 mg/d are associated with an increased risk
of seizures. Daily dosage of tapentadol is limited to <600 mg.
Tramadol and tapentadol should not be considered to be identical agents. In terms of
mechanism, tramadol increases the concentration of both norepinephrine and serotonin at
synapses; tapentadol blocks the reuptake of norepinephrine only.
47
Although both are opioid
agonists, as noted above tapentadol is a schedule II controlled substance because of concerns
about risk for abuse, whereas tramadol is unscheduled (although some states place tramadol in
Schedule IV). Tramadol is metabolized by CYP2D6 to form the active metabolite, O-desmethyl
tramadol (M1). Formation of M1 is dependent on CYP2D6 and as such is subject to inhibition and
polymorphism, which may affect the therapeutic response. Tramadol is also metabolized by
CYP3A4. Administration of CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole and erythromycin with
tramadol may affect the metabolism of tramadol leading to altered tramadol exposure.
Concomitant administration of CYP2D6 and/or CYP3A4 inhibitors, such as quinidine, fluoxetine,
paroxetine and amitriptyline (CYP2D6 inhibitors), and ketoconazole and erythromycin (CYP3A4
inhibitors), may reduce metabolic clearance of tramadol, increasing the risk for serious adverse
events including seizures and serotonin syndrome. Neither tramadol nor tapentadol should be
administered in conjunction with a monoamine oxidase inhibitor. Concomitant use with selective
serotonin reuptake inhibitors, selective norepinephrine/serotonin reuptake inhibitors, or triptan
derivatives used for migraine headaches increases the risk of serotonin syndrome with both
drugs. Concomitant use of reuptake inhibitors increase the seizure risk with tramadol.
For the management of common moderate to severe pain in opioid-naïve patients who can use
oral medications, such as those with acute trauma or those who have undergone ambulatory
surgery, the usual opioids are one of a group of immediate-release, short-acting full agonist drugs
conventionally selected for pain of this type.
13
These drugs include codeine, hydrocodone and
oxycodone, which in this context (patients who are relatively opioid-naïve), usually are selected in
a formulation combined with acetaminophen, aspirin or ibuprofen. As previously noted, the daily
dosage of such combination products is limited by the nonopioid constituent. Tramadol is another
option.
Full mu agonists that are administered as a single entity oral or transdermal formulations,
including morphine, hydromorphone, oxycodone, oxymorphone, methadone, levorphanol, and
fentanyl, do not exhibit a ceiling effect with increasing dose or carry the limitation in dosing
imposed by the nonopioid constituent. In practice, the “ceiling” for these sin gle entity drugs is
determined by the occurrence of opioid-related side effects as the dose is increased. One
exception is the sustained-release formulation of morphine sulfate that contains the excipient,
fumaric acid (Avinza®); the daily dose of this drug is limited to 1600 mg based on the risk of renal
toxicity from the excipient. ER/LA products are not indicated for the management of acute
pain.
Codeine is a commonly used mu agonist in outpatients, but may be a poor choice as an
analgesic. Some experts believe that codeine is more likely to produce constipation than other
opioids, particularly at higher doses. Perhaps more important, codeine is a pro-drug which must
be converted to morphine in the body. The 2D6 isozyme of the hepatic CYP450 complex
(CYP2D6) is responsible for this conversion. The efficiency of this isozyme varies widely in the
population and 5-10% of Caucasians are slow metabolizers, potentially unable to convert enough
morphine from codeine to produce analgesia. Conversely, the risk of morphine toxicity is higher in
ultrarapid metabolizers.
48
Guidance has been developed for codeine dosing based on
interpretation of CYP2D6 genotype test results.
49
The concern about variation in effects related to
the function of the 2D6 isozyme is obviated if another opioid is used.
Meperidine (Demerol, others) is a mu agonist that is metabolized to a neurotoxic metabolite
(normeperidine), which is associated with tremulousness, delirium and seizures. Normeperidine has a far longer half-life than meperidine and can accumulate during repeated doses. The
concentration of the metabolite compared to the parent compound is relatively greater in the
elderly and in those with renal impairment, two populations that are at particular risk from
normeperidine toxicity. Meperidine is not favored by pain experts in the U.S. and it generally
should not be used for more than a few days.
The use of transmucosal immediate-release fentanyl products (TIRF) is limited to the
management of breakthrough pain in adults with cancer who are routinely taking other opioid pain
medicines around-the-clock for pain. Breakthrough pain is pain that comes on suddenly for short
periods of time and is not alleviated by a patient’s normal pain management plan. TIRF products
are intended for use only in patients who are opioid tolerant based on the concurrent regular use
of another opioid medication. The FDA definition of patients considered opioid tolerant are those
who are taking at least 60 mg oral morphine daily, 25 mcg transdermal fentanyl/hr, 30 mg oral
oxycodone or 8 mg oral oxymorphone daily, or an equianalgesic dose of another opioid for one
week. All TIRF products are subject to a class-wide REMS program (Table – Transmucosal
Immediate Release Fentanyl Products).
Choice of Opioid and Route of Administration
Opioids can be administered by a wide variety of routes, including oral, sublingual, intravenous,
subcutaneous, rectal, parenteral, transdermal, transmucosal, intrathecal, and epidural. One of the
longstanding myths regarding opioid therapy is that intravenous administration is more effective
than oral administration. In practice, the same analgesic effect can be achieved with any route,
and both the oral or transdermal routes are easy, effective, and relatively inexpensive.
Intravenous administration is indicated for postoperative pain relief or other circumstances when
GI absorption is restricted, patients cannot swallow, or rapid (or closely tailored) effects are
desirable. Patient-controlled analgesia is one of the most effective means of providing parenteral
analgesia. Neuraxial administration is reserved for a small subset of patients and is delivered
intrathecally or epidurally. The benefits and risks of the various administration routes are listed in
the Table: Benefits/Risks of Various Routes of Administration.
Terjemahan:
Strategi farmakologis: Analgesik opioid
Opioid menghasilkan analgesia dengan bertindak pada kedua mu pusat dan perifer, kappa dan delta opioid
reseptor untuk menghambat transmisi dan persepsi masukan nociceptive. Opioid dapat diklasifikasikan
dengan tindakan mereka (agonis penuh, agonis parsial, campuran agonis-antagonis, antagonis) di berbagai opioid
reseptor. Sebagian besar opioid yang digunakan dalam praktek klinis agonis reseptor mu penuh (Tabel:
Opioid analgesik - Klasifikasi oleh Receptor Activity). Agonis parsial (misalnya,
buprenorfin) memiliki aktivitas intrinsik yang lebih rendah pada reseptor opioid mu dan agonist- campuran
antagonis (misalnya, butorphanol, nalbuphine) memiliki efek yang berbeda pada berbagai reseptor opioid.
Agonis parsial dan campuran agonis-antagonis memiliki efek langit-langit untuk analgesia. Obat agonis dapat dibagi lagi menjadi segera-release persiapan short-acting dan panjang
bertindak obat, berdasarkan sifat waktu-aksi mereka.
13
Sebagai contoh, morfin adalah short-acting
opioid dan, dengan demikian, sering memerlukan dosis untuk mempertahankan analgesia. Extended-release oral (misalnya,
morfin, oxycodone, oxymorphone, hidromorfon,) dan transdermal (misalnya, fentanyl,
buprenorfin) formulasi, dan mulut opioid dengan paruh yang panjang (misalnya, metadon, Antalgin)
alternatif untuk opioid short-acting. Mereka biasanya digunakan ketika sekitar-the-clock dosis adalah
diperlukan dan pada pasien yang toleran opioid.
Persiapan long-acting yang tidak diindikasikan untuk pengelolaan nyeri akut atau intermiten, pasca
nyeri operasi, atau pada pasien yang membutuhkan analgesik opioid hanya untuk waktu singkat. Beberapa
rilis diperpanjang / long-acting opioid (ER / LA) diberi label untuk digunakan hanya pada pasien toleran opioid
dan lain-lain tidak direkomendasikan sebagai terapi opioid awal. Beberapa ER / produk LA membawa FDA
disetujui label produk menunjukkan bahwa mereka dapat digunakan pada pasien yang naif opioid dimulai dengan
dosis terendah dianjurkan untuk titrasi dosis awal (Tabel Panjang Akting / diperpanjang Rilis
Opioid). Namun, sebagian besar ahli nyeri menghindari penggunaan awal produk ini pada pasien tersebut. Setiap produk memiliki fitur khusus yang mengatur penggunaan yang aman termasuk instruksi dosis, titrasi
interval, interaksi obat atau masalah lainnya. ER / LA opioid sekarang dikaitkan dengan anFDA
Evaluasi risiko dan mitigasi strategi kelas-lebar Program (REMS), yang menekankan sukarela
pendidikan tentang risiko. Yang penting, akting dan extended-release produk lama adalah analgesik opioid yang telah
paling sering terlibat dalam overdosis yang tidak disengaja, keracunan, dan kematian dalam beberapa tahun terakhir.
Tramadol dan tapentadol yang analgesik yang mengaktifkan reseptor opioid mu terpusat bertindak dan
juga menghambat reuptake neuronal dari monoamina. Tramadol terjadwal dan dipertimbangkan untuk nyeri sedang sampai cukup parah. Tapentadol adalah jadwal zat II dipertimbangkan untuk
nyeri sedang sampai berat. Dosis eskalasi untuk mengobati nyeri persisten berat dapat dihindari dengan
berhubungan dengan dosis toksisitas; dosis tramadol lebih dari 400 mg / d berhubungan dengan peningkatan risiko
kejang. Dosis harian tapentadol terbatas pada <600 mg.
Tramadol dan tapentadol tidak boleh dianggap sebagai agen yang identik. Dalam hal
Mekanisme, tramadol meningkatkan konsentrasi baik norepinefrin dan serotonin di
sinapsis; tapentadol blok reuptake norepinefrin saja.
47
Meskipun keduanya opioid
agonis, seperti disebutkan di atas tapentadol adalah zat yang dikendalikan jadwal II karena kekhawatiran
tentang risiko karena melanggar, sedangkan tramadol terjadwal (meskipun beberapa negara menempatkan tramadol di
Jadwal IV). Tramadol dimetabolisme oleh CYP2D6 untuk membentuk metabolit aktif, O-desmethyl
tramadol (M1). Pembentukan M1 tergantung pada CYP2D6 dan dengan demikian tunduk pada hambatan dan
polimorfisme, yang dapat mempengaruhi respon terapi. Tramadol juga dimetabolisme oleh
CYP3A4. Administrasi inhibitor CYP3A4, seperti ketoconazole dan eritromisin dengan
tramadol dapat mempengaruhi metabolisme tramadol menyebabkan paparan tramadol diubah.
Administrasi seiring CYP2D6 dan / atau inhibitor CYP3A4, seperti quinidine, fluoxetine,
paroxetine dan amitriptyline (inhibitor CYP2D6), dan ketokonazol dan eritromisin (CYP3A4
inhibitor), dapat mengurangi pembukaan metabolisme tramadol, meningkatkan risiko serius yang merugikan
Peristiwa termasuk kejang dan sindrom serotonin. Baik tramadol atau tapentadol harus
diberikan dalam hubungannya dengan inhibitor monoamine oxidase. Penggunaan bersamaan dengan selektif
serotonin reuptake inhibitor, norepinefrin selektif / serotonin reuptake inhibitor, atau triptan
derivatif yang digunakan untuk sakit kepala migrain meningkatkan risiko sindrom serotonin dengan baik
obat. Seiring penggunaan inhibitor reuptake meningkatkan risiko kejang dengan tramadol.
Untuk pengelolaan umum nyeri sedang sampai berat pada pasien opioid-naif yang dapat menggunakan
obat-obatan oral, seperti yang dengan trauma akut atau orang-orang yang telah menjalani rawat jalan
operasi, opioid yang biasa adalah salah satu kelompok segera-release, short-acting obat agonis penuh
konvensional yang dipilih untuk nyeri jenis ini.
13
Obat ini termasuk kodein, hydrocodone dan
oxycodone, yang dalam konteks ini (pasien yang relatif opioid-naif), biasanya dipilih dalam
formulasi yang dikombinasikan dengan acetaminophen, aspirin atau ibuprofen. Sebagaimana dicatat sebelumnya, harian
dosis produk kombinasi tersebut dibatasi oleh konstituen nonopioid. Tramadol lain
option.
Agonis mu penuh yang diberikan sebagai satu kesatuan lisan atau formulasi transdermal,
termasuk morfin, hidromorfon, oxycodone, oxymorphone, metadon, Antalgin, dan
fentanyl, tidak menunjukkan efek langit-langit dengan peningkatan dosis atau membawa keterbatasan dalam dosis
dikenakan oleh konstituen nonopioid. Dalam prakteknya, "langit-langit" untuk obat entitas dosa gle ini adalah
ditentukan oleh terjadinya efek samping opioid terkait sebagai dosis meningkat. Satu
pengecualian adalah formulasi lepas lambat morfin sulfat yang berisi eksipien,
asam fumarat (Avinza®); dosis harian obat ini terbatas pada 1.600 mg berdasarkan risiko ginjal
toksisitas dari eksipien. ER / produk LA tidak diindikasikan untuk pengelolaan akut
nyeri.
Kodein adalah mu agonis umum digunakan pada pasien rawat jalan, tapi mungkin menjadi pilihan yang buruk sebagai
analgesik. Beberapa ahli percaya bahwa kodein lebih mungkin untuk menghasilkan sembelit daripada lainnya
opioid, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Mungkin yang lebih penting, codeine adalah pro-obat yang harus
dikonversi menjadi morfin dalam tubuh. The 2D6 isozim kompleks CYP450 hati
(CYP2D6) bertanggung jawab untuk konversi ini. Efisiensi isozim ini bervariasi di
populasi dan 5-10% dari Kaukasia adalah metabolisme lambat, berpotensi dapat mengkonversi cukup
morfin dari kodein untuk menghasilkan analgesia. Sebaliknya, risiko toksisitas morfin lebih tinggi pada
metabolisme ultrarapid.
48
Bimbingan telah dikembangkan untuk kodein dosis berdasarkan
interpretasi CYP2D6 hasil tes genotipe.
49
Kekhawatiran tentang variasi efek yang berkaitan dengan
fungsi isozim 2D6 ditiadakan jika opioid lain digunakan.
Meperidine (Demerol, orang lain) adalah agonis mu yang dimetabolisme menjadi metabolit neurotoksik
(Normeperidine), yang berhubungan dengan tremulousness, delirium dan kejang. Normeperidine memiliki jauh lebih lama paruh daripada meperidin dan dapat terakumulasi selama dosis berulang. Itu
konsentrasi metabolit dibandingkan dengan senyawa induk relatif lebih besar dalam
lansia dan orang-orang dengan gangguan ginjal, dua populasi yang beresiko khususnya dari
toksisitas normeperidine. Meperidine tidak disukai oleh para ahli nyeri di AS dan umumnya
tidak boleh digunakan untuk lebih dari beberapa hari.
Penggunaan produk transmucosal segera-release fentanil (TIRF) terbatas pada
manajemen nyeri terobosan pada orang dewasa dengan kanker yang secara rutin mengambil nyeri opioid lainnya
obat-obatan sekitar-the-clock untuk rasa sakit. Nyeri terobosan adalah nyeri yang datang tiba-tiba untuk pendek
periode waktu dan tidak diatasi dengan rencana manajemen nyeri yang normal pasien. Produk TIRF
dimaksudkan untuk digunakan hanya pada pasien yang toleran opioid berdasarkan penggunaan rutin bersamaan
obat opioid lain. FDA definisi pasien dianggap toleran opioid adalah mereka
yang mengambil setidaknya 60 mg morfin oral setiap hari, 25 mcg transdermal fentanyl / jam, 30 mg lisan
oksikodon atau 8 mg oxymorphone oral setiap hari, atau dosis equianalgesic dari opioid lain untuk satu
minggu. Semua produk TIRF tunduk program Rems kelas-wide (Tabel - Transmucosal
Segera Rilis Fentanyl Produk).
Pilihan opioid dan Route Administrasi
Opioid dapat diberikan oleh berbagai rute, termasuk mulut, sublingual, intravena,
subkutan, dubur, parenteral, transdermal, transmucosal, intratekal, dan epidural. Salah satu
mitos lama mengenai terapi opioid adalah bahwa pemberian intravena lebih efektif
dari pemberian oral. Dalam prakteknya, efek analgesik yang sama dapat dicapai dengan rute,
dan kedua lisan atau transdermal rute yang mudah, efektif, dan relatif murah.
Pemberian intravena diindikasikan untuk menghilangkan rasa sakit pasca operasi atau keadaan lain ketika
Penyerapan GI dibatasi, pasien tidak bisa menelan, atau cepat (atau erat disesuaikan) efeknya
diinginkan. Pasien yang dikendalikan analgesia adalah salah satu cara yang paling efektif untuk memberikan parenteral
analgesia. Administrasi neuraksial disediakan untuk subset kecil pasien dan disampaikan
intrathecal atau epidurally. Manfaat dan risiko dari berbagai rute administrasi yang tercantum dalam
Tabel: Manfaat / Risiko Berbagai Rute Administrasi.
Pharmacologic Strategies: Opioid Analgesics
Opioids produce analgesia by acting on both central and peripheral mu, kappa and delta opioid
receptors to inhibit the transmission and perception of nociceptive input. Opioids can be classified
by their action (full agonist, partial agonist, mixed agonist-antagonist, antagonist) at various opioid
receptors. Most of the opioids used in clinical practice are full mu receptor agonists (Table:
Opioid Analgesic — Classification by Receptor Activity). Partial agonists (e.g.,
buprenorphine) have lower intrinsic activity at the mu opioid receptor and the mixed agonist-
antagonists (e.g., butorphanol, nalbuphine) have different effects at the various opioid receptors.
The partial agonists and mixed agonist-antagonists have a ceiling effect for analgesia. Agonist drugs may be further divided into immediate-release short-acting preparations and long-
acting drugs, based on their time-action properties.
13
For example, morphine is a short-acting
opioid and, as such, requires frequent dosing to maintain analgesia. Extended-release oral (e.g.,
morphine, oxycodone, oxymorphone, hydromorphone,) and transdermal (e.g., fentanyl,
buprenorphine) formulations, and oral opioids with long half-lives (e.g., methadone, levorphanol)
are alternatives to short-acting opioids. They typically are used when around-the-clock dosing is
required and in patients who are opioid tolerant.
Long-acting preparations are not indicated for the management of acute or intermittent pain, post-
operative pain, or in patients who require opioid analgesics for only a short period of time. Some
extended release/long-acting opioids (ER/LA) are labeled for use only in opioid tolerant patients
and others are not recommended as initial opioid therapy. A few ER/LA products carry FDA-
approved product labeling indicating they could be used in opioid naive patients starting with the
lowest dose recommended for initial dose titration (Table Long Acting/Extended Release
Opioids). However, most pain experts avoid initial use of these products in such patients. Each product has specific features that govern safe use including dosing instructions, titration
intervals, drug interactions or other concerns. The ER/LA opioids are now associated with anFDA
class-wide risk evaluation and mitigations strategies (REMS) program, which stresses voluntary
education about risks. Importantly, long acting and extended-release products are the opioid analgesics that have been
most commonly implicated in unintentional overdoses, poisonings, and deaths in recent years.
Tramadol and tapentadol are centrally-acting analgesics that activate the mu opioid receptor and
also inhibit the neuronal reuptake of monoamines. Tramadol is unscheduled and considered for moderate to moderately severe pain. Tapentadol is a schedule II substance considered for
moderate to severe pain. Dose escalation to treat persistent severe pain may be precluded by
dose-related toxicity; tramadol doses greater than 400 mg/d are associated with an increased risk
of seizures. Daily dosage of tapentadol is limited to <600 mg.
Tramadol and tapentadol should not be considered to be identical agents. In terms of
mechanism, tramadol increases the concentration of both norepinephrine and serotonin at
synapses; tapentadol blocks the reuptake of norepinephrine only.
47
Although both are opioid
agonists, as noted above tapentadol is a schedule II controlled substance because of concerns
about risk for abuse, whereas tramadol is unscheduled (although some states place tramadol in
Schedule IV). Tramadol is metabolized by CYP2D6 to form the active metabolite, O-desmethyl
tramadol (M1). Formation of M1 is dependent on CYP2D6 and as such is subject to inhibition and
polymorphism, which may affect the therapeutic response. Tramadol is also metabolized by
CYP3A4. Administration of CYP3A4 inhibitors, such as ketoconazole and erythromycin with
tramadol may affect the metabolism of tramadol leading to altered tramadol exposure.
Concomitant administration of CYP2D6 and/or CYP3A4 inhibitors, such as quinidine, fluoxetine,
paroxetine and amitriptyline (CYP2D6 inhibitors), and ketoconazole and erythromycin (CYP3A4
inhibitors), may reduce metabolic clearance of tramadol, increasing the risk for serious adverse
events including seizures and serotonin syndrome. Neither tramadol nor tapentadol should be
administered in conjunction with a monoamine oxidase inhibitor. Concomitant use with selective
serotonin reuptake inhibitors, selective norepinephrine/serotonin reuptake inhibitors, or triptan
derivatives used for migraine headaches increases the risk of serotonin syndrome with both
drugs. Concomitant use of reuptake inhibitors increase the seizure risk with tramadol.
For the management of common moderate to severe pain in opioid-naïve patients who can use
oral medications, such as those with acute trauma or those who have undergone ambulatory
surgery, the usual opioids are one of a group of immediate-release, short-acting full agonist drugs
conventionally selected for pain of this type.
13
These drugs include codeine, hydrocodone and
oxycodone, which in this context (patients who are relatively opioid-naïve), usually are selected in
a formulation combined with acetaminophen, aspirin or ibuprofen. As previously noted, the daily
dosage of such combination products is limited by the nonopioid constituent. Tramadol is another
option.
Full mu agonists that are administered as a single entity oral or transdermal formulations,
including morphine, hydromorphone, oxycodone, oxymorphone, methadone, levorphanol, and
fentanyl, do not exhibit a ceiling effect with increasing dose or carry the limitation in dosing
imposed by the nonopioid constituent. In practice, the “ceiling” for these sin gle entity drugs is
determined by the occurrence of opioid-related side effects as the dose is increased. One
exception is the sustained-release formulation of morphine sulfate that contains the excipient,
fumaric acid (Avinza®); the daily dose of this drug is limited to 1600 mg based on the risk of renal
toxicity from the excipient. ER/LA products are not indicated for the management of acute
pain.
Codeine is a commonly used mu agonist in outpatients, but may be a poor choice as an
analgesic. Some experts believe that codeine is more likely to produce constipation than other
opioids, particularly at higher doses. Perhaps more important, codeine is a pro-drug which must
be converted to morphine in the body. The 2D6 isozyme of the hepatic CYP450 complex
(CYP2D6) is responsible for this conversion. The efficiency of this isozyme varies widely in the
population and 5-10% of Caucasians are slow metabolizers, potentially unable to convert enough
morphine from codeine to produce analgesia. Conversely, the risk of morphine toxicity is higher in
ultrarapid metabolizers.
48
Guidance has been developed for codeine dosing based on
interpretation of CYP2D6 genotype test results.
49
The concern about variation in effects related to
the function of the 2D6 isozyme is obviated if another opioid is used.
Meperidine (Demerol, others) is a mu agonist that is metabolized to a neurotoxic metabolite
(normeperidine), which is associated with tremulousness, delirium and seizures. Normeperidine has a far longer half-life than meperidine and can accumulate during repeated doses. The
concentration of the metabolite compared to the parent compound is relatively greater in the
elderly and in those with renal impairment, two populations that are at particular risk from
normeperidine toxicity. Meperidine is not favored by pain experts in the U.S. and it generally
should not be used for more than a few days.
The use of transmucosal immediate-release fentanyl products (TIRF) is limited to the
management of breakthrough pain in adults with cancer who are routinely taking other opioid pain
medicines around-the-clock for pain. Breakthrough pain is pain that comes on suddenly for short
periods of time and is not alleviated by a patient’s normal pain management plan. TIRF products
are intended for use only in patients who are opioid tolerant based on the concurrent regular use
of another opioid medication. The FDA definition of patients considered opioid tolerant are those
who are taking at least 60 mg oral morphine daily, 25 mcg transdermal fentanyl/hr, 30 mg oral
oxycodone or 8 mg oral oxymorphone daily, or an equianalgesic dose of another opioid for one
week. All TIRF products are subject to a class-wide REMS program (Table – Transmucosal
Immediate Release Fentanyl Products).
Choice of Opioid and Route of Administration
Opioids can be administered by a wide variety of routes, including oral, sublingual, intravenous,
subcutaneous, rectal, parenteral, transdermal, transmucosal, intrathecal, and epidural. One of the
longstanding myths regarding opioid therapy is that intravenous administration is more effective
than oral administration. In practice, the same analgesic effect can be achieved with any route,
and both the oral or transdermal routes are easy, effective, and relatively inexpensive.
Intravenous administration is indicated for postoperative pain relief or other circumstances when
GI absorption is restricted, patients cannot swallow, or rapid (or closely tailored) effects are
desirable. Patient-controlled analgesia is one of the most effective means of providing parenteral
analgesia. Neuraxial administration is reserved for a small subset of patients and is delivered
intrathecally or epidurally. The benefits and risks of the various administration routes are listed in
the Table: Benefits/Risks of Various Routes of Administration.
Opioids are absorbed from the GI tract after oral or rectal administration. Orally-administered
opioids are subject to the first-pass metabolism in the liver; thus, larger doses would be required
compared to parenteral routes to produce the same analgesia. Most immediate-release oral
opioids require 20 to 40 minutes for onset of action, with peak analgesia reached within 45 to 60
minutes. Intravenous administration yields peak analgesia in a range of almost immediately to as
long as 20 minutes depending on the characteristics of the specific drug. Intramuscular
administration is not generally recommended due to its multiple disadvantages: painful
administration, unpredictable absorption, and complications involving tissue fibrosis and
abscesses. Subcutaneous (SC) administration, which has kinetics similar to the IM route, is not
associated with these problems and is preferred.
Risk Assessment
Opioid medications are the mainstay therapies for acute severe pain and moderate to severe
persistent pain due to active cancer or other advanced illnesses. During the last few decades,
growing numbers of patients with other types of persistent pain also have been offered long-term
opioid therapy (see Module 7). Increased access to these drugs has been paralleled by a large
increase in adverse consequences, including drug abuse, addiction, diversion and
overdose/mortality.
The statistics demonstrate a serious public health concern: During the past decade, the number
of patients seeking substance abuse treatment for the primary abuse of prescription pain relievers
has increased six-fold. Drug overdoses deaths in the United States also have increased steadily
and now exceed 38,000 annually.
50
Prescription drugs are involved in more than 57% of such
deaths (~22,000) with opioids involved in 75% of the prescription drug overdose deaths reported
in 2010 or about 43% of drug overdose deaths overall.
50
The estimated number of emergency department (ED) visits related to the nonmedical use of
opioid analgesics increased 79% from 201,280 in 2006 to 359,921 in 2010, according to the most
recent data from the Drug Abuse Warning Network (DAWN).
51
The greatest increases were seen
in buprenorphine, hydromorphone, and oxycodone-related ED visits. With respect to the broader
public health impact, the proportion of individuals 12 and older who are using prescription pain
relievers in a nonmedical fashion is substantially larger.
52
For each ED visit, 15 others use
prescription pain relievers nonmedically some time in their lifetime. These trends have continued
to increase for prescription opioids except for methadone which has shown a decrease in
unintentional overdoses since 2007.
53
Among patients on chronic opioid therapy, the relative risk of an overdose increases with the
average daily dose and use of multiple prescribers
.54-56
Demographic variables (e.g., Caucasian,
male sex, age 30-54, state and residence in a non-metro county, lower income) and personal
characteristics (e.g., history of nonmedical use or substance abuse, other mental health
diagnosis, route of administration) also are markers for overdose risk.
54-58
The medical community must be a partner in a multi-pronged effort to reduce the adverse
consequences related to prescription drug abuse. Numerous federal and state actions have
begun, such as the FDA REMS for long-acting opioids, state-based initiatives designed to more
tightly regulate opioid use, and federal support for requiring mandatory education for DEA
registration. Given the likelihood that part of the problem relates to poor patient selection for
treatment, inappropriate drug selection or dosing, inadequate monitoring, or failure to address
clinical problems when they occur, clinician education is essential.
The assessment of risks related to prescription drug abuse, addiction, diversion and unintentional
overdose must be considered whenever opioid drugs are considered for use. Clinicians must
have a working knowledge of these outcomes, an understanding of medically-relevant definitions,
and basic skills in the elements of risk assessment and management that constitute a “universal
precautions” approach. Risk assessment and management must be viewed as a necessary part of all opioid prescribing. At the same time, clinicians must not conclude that opioids should be
avoided even when there is a generally accepted indication (e.g., acute pain or chronic pain
related to active cancer or other serious illness) or never used when there is a more controversial
indication (selected patients with so-called chronic non-cancer pain).
The goal from the clinical perspective is a balanced approach by which clinicians neither reject
the use of opioids nor use them without due regard for the risks associated with abuse, addiction,
diversion and unintentional overdose.
terjemahan:
Strategi farmakologis: Analgesik opioid
Opioid menghasilkan analgesia dengan bertindak pada kedua mu pusat dan perifer, kappa dan delta opioid
reseptor untuk menghambat transmisi dan persepsi masukan nociceptive. Opioid dapat diklasifikasikan
dengan tindakan mereka (agonis penuh, agonis parsial, campuran agonis-antagonis, antagonis) di berbagai opioid
reseptor. Sebagian besar opioid yang digunakan dalam praktek klinis agonis reseptor mu penuh (Tabel:
Opioid analgesik - Klasifikasi oleh Receptor Activity). Agonis parsial (misalnya,
buprenorfin) memiliki aktivitas intrinsik yang lebih rendah pada reseptor opioid mu dan agonist- campuran
antagonis (misalnya, butorphanol, nalbuphine) memiliki efek yang berbeda pada berbagai reseptor opioid.
Agonis parsial dan campuran agonis-antagonis memiliki efek langit-langit untuk analgesia. Obat agonis dapat dibagi lagi menjadi segera-release persiapan short-acting dan panjang
bertindak obat, berdasarkan sifat waktu-aksi mereka.
13
Sebagai contoh, morfin adalah short-acting
opioid dan, dengan demikian, sering memerlukan dosis untuk mempertahankan analgesia. Extended-release oral (misalnya,
morfin, oxycodone, oxymorphone, hidromorfon,) dan transdermal (misalnya, fentanyl,
buprenorfin) formulasi, dan mulut opioid dengan paruh yang panjang (misalnya, metadon, Antalgin)
alternatif untuk opioid short-acting. Mereka biasanya digunakan ketika sekitar-the-clock dosis adalah
diperlukan dan pada pasien yang toleran opioid.
Persiapan long-acting yang tidak diindikasikan untuk pengelolaan nyeri akut atau intermiten, pasca
nyeri operasi, atau pada pasien yang membutuhkan analgesik opioid hanya untuk waktu singkat. Beberapa
rilis diperpanjang / long-acting opioid (ER / LA) diberi label untuk digunakan hanya pada pasien toleran opioid
dan lain-lain tidak direkomendasikan sebagai terapi opioid awal. Beberapa ER / produk LA membawa FDA
disetujui label produk menunjukkan bahwa mereka dapat digunakan pada pasien yang naif opioid dimulai dengan
dosis terendah dianjurkan untuk titrasi dosis awal (Tabel Panjang Akting / diperpanjang Rilis
Opioid). Namun, sebagian besar ahli nyeri menghindari penggunaan awal produk ini pada pasien tersebut. Setiap produk memiliki fitur khusus yang mengatur penggunaan yang aman termasuk instruksi dosis, titrasi
interval, interaksi obat atau masalah lainnya. ER / LA opioid sekarang dikaitkan dengan anFDA
Evaluasi risiko dan mitigasi strategi kelas-lebar Program (REMS), yang menekankan sukarela
pendidikan tentang risiko. Yang penting, akting dan extended-release produk lama adalah analgesik opioid yang telah
paling sering terlibat dalam overdosis yang tidak disengaja, keracunan, dan kematian dalam beberapa tahun terakhir.
Tramadol dan tapentadol yang analgesik yang mengaktifkan reseptor opioid mu terpusat bertindak dan
juga menghambat reuptake neuronal dari monoamina. Tramadol terjadwal dan dipertimbangkan untuk nyeri sedang sampai cukup parah. Tapentadol adalah jadwal zat II dipertimbangkan untuk
nyeri sedang sampai berat. Dosis eskalasi untuk mengobati nyeri persisten berat dapat dihindari dengan
berhubungan dengan dosis toksisitas; dosis tramadol lebih dari 400 mg / d berhubungan dengan peningkatan risiko
kejang. Dosis harian tapentadol terbatas pada <600 mg.
Tramadol dan tapentadol tidak boleh dianggap sebagai agen yang identik. Dalam hal
Mekanisme, tramadol meningkatkan konsentrasi baik norepinefrin dan serotonin di
sinapsis; tapentadol blok reuptake norepinefrin saja.
47
Meskipun keduanya opioid
agonis, seperti disebutkan di atas tapentadol adalah zat yang dikendalikan jadwal II karena kekhawatiran
tentang risiko karena melanggar, sedangkan tramadol terjadwal (meskipun beberapa negara menempatkan tramadol di
Jadwal IV). Tramadol dimetabolisme oleh CYP2D6 untuk membentuk metabolit aktif, O-desmethyl
tramadol (M1). Pembentukan M1 tergantung pada CYP2D6 dan dengan demikian tunduk pada hambatan dan
polimorfisme, yang dapat mempengaruhi respon terapi. Tramadol juga dimetabolisme oleh
CYP3A4. Administrasi inhibitor CYP3A4, seperti ketoconazole dan eritromisin dengan
tramadol dapat mempengaruhi metabolisme tramadol menyebabkan paparan tramadol diubah.
Administrasi seiring CYP2D6 dan / atau inhibitor CYP3A4, seperti quinidine, fluoxetine,
paroxetine dan amitriptyline (inhibitor CYP2D6), dan ketokonazol dan eritromisin (CYP3A4
inhibitor), dapat mengurangi pembukaan metabolisme tramadol, meningkatkan risiko serius yang merugikan
Peristiwa termasuk kejang dan sindrom serotonin. Baik tramadol atau tapentadol harus
diberikan dalam hubungannya dengan inhibitor monoamine oxidase. Penggunaan bersamaan dengan selektif
serotonin reuptake inhibitor, norepinefrin selektif / serotonin reuptake inhibitor, atau triptan
derivatif yang digunakan untuk sakit kepala migrain meningkatkan risiko sindrom serotonin dengan baik
obat. Seiring penggunaan inhibitor reuptake meningkatkan risiko kejang dengan tramadol.
Untuk pengelolaan umum nyeri sedang sampai berat pada pasien opioid-naif yang dapat menggunakan
obat-obatan oral, seperti yang dengan trauma akut atau orang-orang yang telah menjalani rawat jalan
operasi, opioid yang biasa adalah salah satu kelompok segera-release, short-acting obat agonis penuh
konvensional yang dipilih untuk nyeri jenis ini.
13
Obat ini termasuk kodein, hydrocodone dan
oxycodone, yang dalam konteks ini (pasien yang relatif opioid-naif), biasanya dipilih dalam
formulasi yang dikombinasikan dengan acetaminophen, aspirin atau ibuprofen. Sebagaimana dicatat sebelumnya, harian
dosis produk kombinasi tersebut dibatasi oleh konstituen nonopioid. Tramadol lain
option.
Agonis mu penuh yang diberikan sebagai satu kesatuan lisan atau formulasi transdermal,
termasuk morfin, hidromorfon, oxycodone, oxymorphone, metadon, Antalgin, dan
fentanyl, tidak menunjukkan efek langit-langit dengan peningkatan dosis atau membawa keterbatasan dalam dosis
dikenakan oleh konstituen nonopioid. Dalam prakteknya, "langit-langit" untuk obat entitas dosa gle ini adalah
ditentukan oleh terjadinya efek samping opioid terkait sebagai dosis meningkat. Satu
pengecualian adalah formulasi lepas lambat morfin sulfat yang berisi eksipien,
asam fumarat (Avinza®); dosis harian obat ini terbatas pada 1.600 mg berdasarkan risiko ginjal
toksisitas dari eksipien. ER / produk LA tidak diindikasikan untuk pengelolaan akut
nyeri.
Kodein adalah mu agonis umum digunakan pada pasien rawat jalan, tapi mungkin menjadi pilihan yang buruk sebagai
analgesik. Beberapa ahli percaya bahwa kodein lebih mungkin untuk menghasilkan sembelit daripada lainnya
opioid, terutama pada dosis yang lebih tinggi. Mungkin yang lebih penting, codeine adalah pro-obat yang harus
dikonversi menjadi morfin dalam tubuh. The 2D6 isozim kompleks CYP450 hati
(CYP2D6) bertanggung jawab untuk konversi ini. Efisiensi isozim ini bervariasi di
populasi dan 5-10% dari Kaukasia adalah metabolisme lambat, berpotensi dapat mengkonversi cukup
morfin dari kodein untuk menghasilkan analgesia. Sebaliknya, risiko toksisitas morfin lebih tinggi pada
metabolisme ultrarapid.
48
Bimbingan telah dikembangkan untuk kodein dosis berdasarkan
interpretasi CYP2D6 hasil tes genotipe.
49
Kekhawatiran tentang variasi efek yang berkaitan dengan
fungsi isozim 2D6 ditiadakan jika opioid lain digunakan.
Meperidine (Demerol, orang lain) adalah agonis mu yang dimetabolisme menjadi metabolit neurotoksik
(Normeperidine), yang berhubungan dengan tremulousness, delirium dan kejang. Normeperidine memiliki jauh lebih lama paruh daripada meperidin dan dapat terakumulasi selama dosis berulang. Itu
konsentrasi metabolit dibandingkan dengan senyawa induk relatif lebih besar dalam
lansia dan orang-orang dengan gangguan ginjal, dua populasi yang beresiko khususnya dari
toksisitas normeperidine. Meperidine tidak disukai oleh para ahli nyeri di AS dan umumnya
tidak boleh digunakan untuk lebih dari beberapa hari.
Penggunaan produk transmucosal segera-release fentanil (TIRF) terbatas pada
manajemen nyeri terobosan pada orang dewasa dengan kanker yang secara rutin mengambil nyeri opioid lainnya
obat-obatan sekitar-the-clock untuk rasa sakit. Nyeri terobosan adalah nyeri yang datang tiba-tiba untuk pendek
periode waktu dan tidak diatasi dengan rencana manajemen nyeri yang normal pasien. Produk TIRF
dimaksudkan untuk digunakan hanya pada pasien yang toleran opioid berdasarkan penggunaan rutin bersamaan
obat opioid lain. FDA definisi pasien dianggap toleran opioid adalah mereka
yang mengambil setidaknya 60 mg morfin oral setiap hari, 25 mcg transdermal fentanyl / jam, 30 mg lisan
oksikodon atau 8 mg oxymorphone oral setiap hari, atau dosis equianalgesic dari opioid lain untuk satu
minggu. Semua produk TIRF tunduk program Rems kelas-wide (Tabel - Transmucosal
Segera Rilis Fentanyl Produk).
Pilihan opioid dan Route Administrasi
Opioid dapat diberikan oleh berbagai rute, termasuk mulut, sublingual, intravena,
subkutan, dubur, parenteral, transdermal, transmucosal, intratekal, dan epidural. Salah satu
mitos lama mengenai terapi opioid adalah bahwa pemberian intravena lebih efektif
dari pemberian oral. Dalam prakteknya, efek analgesik yang sama dapat dicapai dengan rute,
dan kedua lisan atau transdermal rute yang mudah, efektif, dan relatif murah.
Pemberian intravena diindikasikan untuk menghilangkan rasa sakit pasca operasi atau keadaan lain ketika
Penyerapan GI dibatasi, pasien tidak bisa menelan, atau cepat (atau erat disesuaikan) efeknya
diinginkan. Pasien yang dikendalikan analgesia adalah salah satu cara yang paling efektif untuk memberikan parenteral
analgesia. Administrasi neuraksial disediakan untuk subset kecil pasien dan disampaikan
intrathecal atau epidurally. Manfaat dan risiko dari berbagai rute administrasi yang tercantum dalam
Tabel: Manfaat / Risiko Berbagai Rute Administrasi.
Opioid diserap dari saluran pencernaan setelah pemberian oral atau rektal. Secara lisan dikelola
opioid tunduk pada metabolisme lintas pertama di hati; dengan demikian, dosis yang lebih besar akan diperlukan
dibandingkan dengan parenteral rute untuk menghasilkan analgesia yang sama. Paling cepat-release lisan
opioid membutuhkan 20 sampai 40 menit untuk permulaan aksi, dengan puncak analgesia dicapai dalam 45 sampai 60
menit. Pemberian intravena menghasilkan analgesia puncak dalam berbagai segera sebagai
Selama 20 menit, tergantung pada karakteristik dari obat tertentu. Intramuskular
administrasi umumnya tidak dianjurkan karena beberapa kelemahan: menyakitkan
administrasi, penyerapan tak terduga, dan komplikasi yang melibatkan fibrosis jaringan dan
abses. Subkutan (SC) administrasi, yang memiliki kinetika mirip dengan IM rute, tidak
terkait dengan masalah ini dan lebih disukai.
Penilaian Risiko
Obat-obatan opioid adalah terapi andalan untuk nyeri akut dan sedang sampai parah
nyeri persisten akibat kanker aktif atau penyakit canggih lainnya. Selama beberapa dekade terakhir,
tumbuh jumlah pasien dengan jenis nyeri persisten juga telah ditawarkan jangka panjang
Terapi opioid (lihat Modul 7). Peningkatan akses terhadap obat ini telah disejajarkan dengan besar
peningkatan konsekuensi yang merugikan, termasuk penyalahgunaan narkoba, kecanduan, pengalihan dan
overdosis / kematian.
Statistik menunjukkan masalah kesehatan masyarakat yang serius: Selama dekade terakhir, jumlah
pasien yang mencari pengobatan untuk penyalahgunaan zat penyalahgunaan utama resep penghilang rasa sakit
telah meningkat enam kali lipat. Overdosis narkoba kematian di Amerika Serikat juga telah terus meningkat
dan sekarang melebihi 38.000 per tahun.
50
Obat resep yang terlibat dalam lebih dari 57% seperti
Kematian (~ 22.000) dengan opioid yang terlibat dalam 75% dari kematian resep obat overdosis dilaporkan
pada tahun 2010 atau sekitar 43% dari kematian overdosis obat secara keseluruhan.
50
Perkiraan jumlah gawat darurat (ED) dilihat terkait dengan penggunaan nonmedis dari
analgesik opioid meningkat 79% dari 201.280 pada tahun 2006 menjadi 359.921 pada tahun 2010, menurut sebagian besar
Data terbaru dari Peringatan Penyalahgunaan Narkoba Jaringan (FAJAR).
51
Peningkatan terbesar terlihat
di buprenorfin, hidromorfon, dan kunjungan ED-oksikodon terkait. Sehubungan dengan luas
Dampak kesehatan masyarakat, proporsi individu 12 dan lebih tua yang menggunakan nyeri resep
penghilang secara nonmedis secara substansial lebih besar.
52
Untuk setiap kunjungan ED, 15 lainnya menggunakan
penghilang rasa sakit resep nonmedically beberapa waktu dalam hidup mereka. Tren ini terus
untuk meningkatkan untuk opioid resep kecuali untuk metadon yang telah menunjukkan penurunan
overdosis tidak disengaja sejak tahun 2007.
53
Di antara pasien yang memakai opioid kronis, risiko relatif overdosis meningkat dengan
Rata-rata dosis harian dan penggunaan beberapa resep
0,54-56
Variabel demografis (misalnya, Kaukasia,
kelamin laki-laki, usia 30-54, negara dan tinggal di daerah non-metro, pendapatan yang lebih rendah) dan pribadi
karakteristik (misalnya, riwayat penggunaan nonmedis atau penyalahgunaan zat, kesehatan mental lainnya
diagnosis, rute pemberian) juga merupakan penanda risiko overdosis.
54-58
Komunitas medis harus menjadi mitra dalam upaya multi-cabang untuk mengurangi merugikan
konsekuensi yang berkaitan dengan penyalahgunaan obat resep. Banyak tindakan federal dan negara bagian memiliki
dimulai, seperti FDA Rems untuk opioid long-acting, inisiatif berbasis negara yang dirancang untuk lebih
erat mengatur penggunaan opioid, dan dukungan federal untuk pendidikan memerlukan wajib untuk DEA
pendaftaran. Mengingat kemungkinan bahwa bagian dari masalah berkaitan dengan pemilihan pasien miskin
pengobatan, tidak pantas pemilihan obat atau dosis, pemantauan yang tidak memadai, atau kegagalan untuk alamat
masalah klinis ketika mereka terjadi, pendidikan dokter sangat penting.
Penilaian risiko yang berkaitan dengan penyalahgunaan obat resep, kecanduan, pengalihan dan tidak disengaja
overdosis harus dipertimbangkan bila obat opioid yang dipertimbangkan untuk digunakan. Dokter harus
memiliki pengetahuan tentang hasil ini, pemahaman tentang definisi medis yang relevan,
dan keterampilan dasar dalam unsur penilaian risiko dan manajemen yang merupakan "universal
tindakan pencegahan "pendekatan. Penilaian risiko dan manajemen harus dilihat sebagai bagian penting semua opioid resep. Pada saat yang sama, dokter tidak boleh menyimpulkan bahwa opioid harus
dihindari bahkan ketika ada indikasi yang berlaku umum (misalnya, nyeri akut atau nyeri kronis
terkait dengan kanker aktif atau penyakit serius lainnya) atau tidak pernah digunakan ketika ada lebih kontroversial
indikasi (yang dipilih pasien dengan apa yang disebut nyeri non-kanker kronis).
Tujuan dari perspektif klinis adalah pendekatan yang seimbang dimana dokter tidak menolak
penggunaan opioid atau menggunakannya tanpa memperhatikan untuk risiko yang terkait dengan penyalahgunaan, kecanduan,
pengalihan dan overdosis tidak disengaja.
Positioning Opioid Therapy
As previously noted, opioid analgesics are conventionally considered the first-line therapy for
severe acute pain and moderate to severe persistent pain due to active cancer or advanced
illnesses of other types, such HIV/AIDS. The role of long-term opioid therapy for common types of
persistent pain, such as back pain or other musculoskeletal pains, continues to be controversial
(see Module 7). Chronic pain is a heterogenous set of conditions and it is important that pain
care be tailored to the individual patient. Some patients with chronic pain and good coping and
functioning may be best managed with one or more treatments specifically intended to enhance
comfort. Others, whose pain may be associated with functional impairment, mood disorder, or
global disability, may do best if multimodality care is provided by an interdisciplinary care team.
For pain that is complicated by negative effects on function or mood, a treatment strategy the
targets both pain and disability, that empowers the patient to use self-care and techniques to
improve coping and adaptation, usually offers the best foundation for treatment. In these cases,
medications and procedures must be used judiciously. Unless the patient has a serious illness,
opioids are not conventionally considered first-line treatment. However, opioids may be an
appropriate intervention to try when other treatments are not effective or pose relatively greater
risk.
Long-term opioid therapy should always be initiated as a trial, even if treatment with a
short-acting opioid drug has been ongoing. If the therapeutic intent is to evaluate opioid
therapy as a long-term treatment strategy, the patient should be educated about the approach—
usually a switch to a long-acting drug with dose titration and side effect management,
accompanied by careful observation of benefits on pain and function, side effects, and
adherence—and the goals. He or she should understand clearly that the therapy will be stopped if
benefits are not demonstrated or adverse consequences occur, including any nonadherence.
Opioids can be continued when they serve the goals of treatment for reduced pain and enhanced
function and quality of life, but discontinued when they are ineffective or risk harm to the patient
or the public health (see Module 7).
Pain Assessment
Pain is usually considered persistent if it continues more than 3 to 6 months or if it meets one of
the following criteria: 1) persisting for at least one month beyond the usual course of an acute
illness or the time required for an injury to heal, 2) associated with a chronic pathologic process,
or 3) recurring at relatively short intervals (days, weeks, or several months). The management of
persistent pain depends on a comprehensive assessment. Competent initial assessment and
reassessment is particularly essential when the pain is complicated by disability, and when the
treatment strategies considered have the potential for risk or monitoring over the long-term, such
as opioid therapy. The complexity of the assessment may increase if the pain has not responded
well to prior treatments, or occurs in a biomedical or psychosocial context that complicates the
understanding of the pain or poses challenges in management.
59
Cultural factors also may
complicate the clinical understanding of the pain.
Pain assessment should be individualized, and documented so that all involved in the patient’s
care have a clear understanding of the pain problem. One key competency is assessment based
on detailed evaluation of the patient’s self-report, combined with other information. As a result of
the pain assessment, the clinician should understand the nature of the pain in terms of its
etiology, pathophysiology and syndrome, its impact on many domains of life; and relevant pre-
morbid conditions and comorbidities that will influence treatment decisions. This understanding
requires detailed questions about the pain characteristics, an assessment of the impact of the
pain in multiple domains, and an evaluation of related concerns and comorbidities. Based on this
information, the findings on a physical examination and review of records and existing laboratory
and imaging data, a working diagnosis can be developed that includes an understanding of the
pain’s etiology, pathophysiology and syndrome. From this formulation, a plan of care can be
developed that may include the need for additional evaluation and an initial set of therapies to
address the pain and other concerns. See Module 1 for further discussion on Pain
Assessment.
Terjemahan:
Positioning Opioid Terapi
Seperti disebutkan sebelumnya, analgesik opioid secara konvensional dianggap sebagai terapi lini pertama untuk
nyeri akut parah dan moderat untuk nyeri persisten berat akibat kanker aktif atau lanjut
penyakit jenis lain, seperti HIV / AIDS. Peran terapi opioid jangka panjang untuk jenis umum
nyeri persisten, seperti sakit punggung atau sakit muskuloskeletal lainnya, terus menjadi kontroversial
(Lihat Modul 7). Nyeri kronis adalah seperangkat heterogen kondisi dan penting rasa sakit yang
perawatan disesuaikan dengan masing-masing pasien. Beberapa pasien dengan nyeri kronis dan mengatasi baik dan
fungsi dapat dikelola dengan terbaik satu atau lebih perawatan khusus ditujukan untuk meningkatkan
kenyamanan. Lainnya, yang nyeri dapat berhubungan dengan gangguan fungsional, gangguan mood, atau
kecacatan global, mungkin melakukan yang terbaik jika perawatan multimodality disediakan oleh tim perawatan interdisipliner.
Untuk nyeri yang rumit oleh efek negatif pada fungsi atau suasana hati, strategi pengobatan
target baik rasa sakit dan cacat, yang memberdayakan pasien untuk menggunakan perawatan diri dan teknik untuk
meningkatkan koping dan adaptasi, biasanya menawarkan landasan terbaik untuk pengobatan. Dalam kasus ini,
obat-obatan dan prosedur harus digunakan dengan bijaksana. Kecuali pasien memiliki penyakit serius,
opioid tidak konvensional dianggap pengobatan lini pertama. Namun, opioid bisa menjadi
intervensi yang tepat untuk mencoba bila pengobatan lain tidak efektif atau menimbulkan relatif lebih besar
risiko.
Terapi opioid jangka panjang harus selalu dimulai sebagai percobaan, bahkan jika pengobatan dengan
short-acting obat opioid telah berlangsung. Jika maksud terapi adalah untuk mengevaluasi opioid
Terapi sebagai strategi pengobatan jangka panjang, pasien harus dididik tentang pendekatan-orang
biasanya beralih ke obat long-acting dengan titrasi dosis dan efek samping manajemen,
disertai dengan observasi yang cermat manfaat pada nyeri dan fungsi, efek samping, dan
kepatuhan-dan tujuan. Dia harus memahami dengan jelas bahwa terapi akan dihentikan jika
manfaat tidak menunjukkan atau konsekuensi yang merugikan terjadi, termasuk ketidakpatuhan apapun.
Opioid dapat berlanjut ketika mereka melayani tujuan pengobatan untuk mengurangi rasa sakit dan ditingkatkan
fungsi dan kualitas hidup, namun dihentikan ketika mereka tidak efektif atau risiko membahayakan pasien
atau kesehatan masyarakat (lihat Modul 7).
Penilaian nyeri
Nyeri biasanya dianggap persisten jika terus lebih dari 3 sampai 6 bulan atau jika memenuhi salah satu dari
kriteria sebagai berikut: 1) bertahan untuk setidaknya satu bulan setelah kursus biasa akut
sakit atau waktu yang diperlukan untuk cedera untuk menyembuhkan, 2) terkait dengan proses patologis kronis,
atau 3) berulang pada interval yang relatif singkat (hari, minggu, atau beberapa bulan). Manajemen
nyeri persisten tergantung pada penilaian yang komprehensif. Penilaian awal yang kompeten dan
ulang sangat penting ketika rasa sakit rumit oleh kecacatan, dan ketika
strategi pengobatan dianggap memiliki potensi untuk risiko atau pemantauan dalam jangka panjang, seperti
sebagai terapi opioid. Kompleksitas penilaian dapat meningkat jika rasa sakit tidak merespon
dengan baik untuk perawatan sebelumnya, atau terjadi dalam konteks biomedis atau psikososial yang mempersulit
pemahaman rasa sakit atau menimbulkan tantangan dalam manajemen.
59
Faktor budaya juga dapat
mempersulit pemahaman klinis rasa sakit.
Penilaian nyeri harus individual, dan didokumentasikan agar semua yang terlibat dalam pasien
perawatan memiliki pemahaman yang jelas tentang masalah nyeri. Salah satu kompetensi utama didasarkan penilaian
evaluasi rinci laporan diri pasien, digabungkan dengan informasi lainnya. Sebagai hasil dari
penilaian nyeri, dokter harus memahami sifat rasa sakit dalam hal yang
etiologi, patofisiologi dan sindrom, dampaknya terhadap berbagai domain kehidupan; dan pra relevan
kondisi sehat dan komorbiditas yang akan mempengaruhi keputusan pengobatan. Pemahaman ini
membutuhkan pertanyaan rinci tentang karakteristik nyeri, penilaian terhadap dampak
nyeri pada beberapa domain, dan evaluasi keprihatinan terkait dan komorbiditas. Berdasarkan ini
informasi, temuan pada pemeriksaan fisik dan meninjau catatan dan laboratorium yang ada
dan data pencitraan, diagnosis kerja dapat dikembangkan yang mencakup pemahaman tentang
Nyeri ini etiologi, patofisiologi dan sindrom. Dari rumusan ini, rencana perawatan dapat
dikembangkan yang mungkin termasuk kebutuhan untuk evaluasi tambahan dan set awal terapi untuk
mengatasi rasa sakit dan masalah lainnya. Lihat Modul 1 untuk diskusi lebih lanjut mengenai Nyeri
Penilaian.
Summary
Safe and effective use of opioid analgesics requires proper patient selection and risk assessment
including the use of universal precautions, development of a patient-centered treatment plan,
periodic review using the 4 A’s, and reassessment of underlying disease if symptoms or response
to treatment changes. Ongoing monitoring for compliance and evaluation of drug-related behavior
is essential. Opioid analgesics are but one component of a comprehensive treatment plan. When
contemplating use in patients with persistent pain, opioids should only be prescribed on a trial
basis. Each visit requires reassessment of continuing need and safety. Opioid therapy is
modifiable through dose titration, rotation and conversion, or discontinuation based on individual
variability and response.
Adjuvant Analgesics
Adjuvant analgesics (Table: Examples of Adjuvant Analgesic Use) were historically defined as
drugs that are used primarily for treating conditions other than pain, but may be analgesic in
selected circumstances.
92
They now include some drugs (selected antidepressants and
antiepileptic drugs) that are primarily approved for specific types of pain). Adjuvant analgesics
include agents useful in all types of pain (such as antidepressants), analgesics for neuropathic
pain (such as the antidepressants, and selected antiepileptic drugs (AEDs), and analgesics
typically used for musculoskeletal pain (such as so-called muscle relaxants).
Antidepressants have been used for decades as primary analgesics. They may be considered
multipurpose analgesics, appropriate for a trial in any persistent pain condition. The tricyclic
antidepressants have been well studied and are most likely to be effective. Their side effect
liability is higher than newer drugs. The selective serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitors (SNRIs) appear to be more effective analgesics than the selective serotonin reuptake
inhibitors (SSRIs). Duloxetine and minalcipran have FDA-approved labeling for treatment of
specific pain syndromes, including diabetic painful neuropathy and fibromyalgia. Drugs that are
predominantly noradrenergic, such as bupropion, also may be analgesic.
The secondary amine tricyclic antidepressants, such as desipramine and nortriptyline, have a
relatively favorable side effect profile and are generally preferred when an antidepressant of this
type is tried for pain. These drugs are well absorbed from the GI tract and have long half-lives,
making single daily doses effective. A low starting dose (e.g., 25 mg in adults and 10 mg in the
elderly) should be gradually titrated upward. The usual effective dose range is 50-150 mg per
day. Side effects include dry mouth, urinary retention, constipation, sedation, and orthostatic
hypotension. The most serious side effects are cardiac rhythm disturbances, and patients should
be carefully evaluated for cardiac abnormalities prior to initiating therapy. One of the SNRIs should be considered if the tricyclic is not tolerated or the risk of adverse effects is judged to be
too high for a trial.
Antiepileptic agents are commonly used to treat neuropathic pain.
32
Gabapentin and pregabalin
are currently the most commonly prescribed drugs for this indication. Gabapentin has FDA-
approved labeling for the treatment of postherpetic neuralgia (PHN) and pregabalin is FDA
approved for diabetic painful polyneuropathy (DPN), PHN, spinal cord injury pain, and
fibromyalgia. Pregabalin has more stable pharmacokinetics than gabapentin and should be more
simple to use. Other antiepileptics, such as phenytoin, carbamazepine, clonazepam and sodium
divalproex, and newer drugs, such as lamotrigine, topiramate, tiagabine, lacosamide, and
oxcarbazepine, also are used as analgesics for refractory neuropathic pain. All of these drugs
should be dosed and monitored in a manner similar to their use in seizure prevention. Although
all can cause sedation and mental clouding, other side effects vary and clinicians should become
familiar with their guidelines for use before adopting them in the treatment of persistent
neuropathic pain. Lidocaine (5%) and capsaicin (8%) patches are FDA-approved for PHN.
Many other drugs categorized broadly under the so-called “adjuvant analgesics” may be
considered for trials in patients with refractory neuropathic pain. These drugs, most of which are
approved for indications other than pain, include numerous agents in many classes, a large
number of which may be tried for neuropathic pain (see Table: Examples of Adjuvant
Analgesic Use). In addition to the analgesic antidepressants, gabapentinoids, other antiepileptic drugs and topical treatment noted previously, this category includes 1) alpha-2 adrenergic
agonists such as tizanidine and clonidine, 2) sodium channel blockers such as mexiletine (and
the novel lacosamide, which is a sodium channel modulator approved for the treatment of
epilepsy), 3) other GABA agonists such as baclofen, 4) N-methyl-D-aspartate antagonists such
as memantine, and 5) cannabinoids such as tetrahydrocannabinol and nabilone. See Module 9
for further information on the use of adjuvant analgesics.
Summary
Based on the comprehensive assessment, one or more than one treatment strategy should be
selected. Often, the goals of therapy are both pain relief and functional restoration. If
pharmacotherapy is used, clinicians should have an understanding of the approaches used to
optimize treatment with NSAIDs, adjuvant analgesics, and opioids.
Terjemahan:
Ringkasan
Penggunaan yang aman dan efektif analgesik opioid membutuhkan seleksi pasien yang tepat dan penilaian risiko
termasuk penggunaan kewaspadaan universal, pengembangan rencana perawatan berpusat pada pasien,
penelaahan berkala menggunakan 4 A, dan penilaian ulang penyakit yang mendasari jika gejala atau respons
perubahan pengobatan. Pemantauan kepatuhan dan evaluasi perilaku yang berhubungan dengan obat
sangat penting. Analgesik opioid hanyalah salah satu komponen dari rencana perawatan yang komprehensif. Kapan
merenungkan digunakan pada pasien dengan nyeri persisten, opioid hanya boleh diresepkan pada sidang
dasar. Setiap kunjungan memerlukan penilaian ulang terus kebutuhan dan keselamatan. Terapi opioid adalah
dimodifikasi melalui titrasi dosis, rotasi dan konversi, atau penghentian berdasarkan individu
variabilitas dan respon.
Analgesik adjuvant
Analgesik adjuvan (Tabel: Contoh Adjuvant Analgesik Pemakaian) secara historis didefinisikan sebagai
Obat yang digunakan terutama untuk mengobati kondisi selain rasa sakit, tetapi mungkin analgesik dalam
keadaan yang dipilih.
92
Mereka sekarang termasuk beberapa obat (antidepresan yang dipilih dan
obat antiepilepsi) yang terutama disetujui untuk tipe tertentu dari rasa sakit). Analgesik adjuvan
termasuk agen berguna dalam semua jenis nyeri (seperti antidepresan), analgesik untuk neuropatik
nyeri (seperti antidepresan, dan memilih obat antiepilepsi (AED), dan analgesik
biasanya digunakan untuk nyeri muskuloskeletal (seperti disebut relaksan otot).
Antidepresan telah digunakan selama beberapa dekade sebagai analgesik primer. Mereka dapat dianggap
analgesik serbaguna, sesuai untuk uji coba dalam kondisi sakit terus-menerus. Trisiklik yang
antidepresan telah dipelajari dengan baik dan yang paling mungkin untuk menjadi efektif. Efek samping mereka
kewajiban lebih tinggi dari obat-obat baru. Serotonin reuptake norepinefrin dan selektif
inhibitor (SNRIs) tampaknya analgesik lebih efektif dibandingkan dengan serotonin reuptake selektif
inhibitor (SSRI). Duloxetine dan minalcipran telah disetujui FDA pelabelan untuk pengobatan
sindrom nyeri tertentu, termasuk neuropati menyakitkan diabetes dan fibromyalgia. Obat yang
terutama noradrenergik, seperti bupropion, mungkin juga analgesik.
Antidepresan trisiklik amina sekunder, seperti desipramine dan nortriptyline, memiliki
relatif menguntungkan profil efek samping dan umumnya lebih disukai ketika antidepresan ini
Jenis dicoba untuk nyeri. Obat ini diserap dengan baik dari saluran pencernaan dan memiliki waktu paruh yang panjang,
membuat dosis harian tunggal yang efektif. Dosis awal yang rendah (misalnya, 25 mg pada orang dewasa dan 10 mg dalam
lansia) harus secara bertahap dititrasi ke atas. Biasa rentang dosis efektif adalah 50-150 mg per
hari. Efek samping termasuk mulut kering, retensi urin, konstipasi, sedasi, dan ortostatik
hipotensi. Efek samping yang paling serius adalah gangguan irama jantung, dan pasien harus
hati-hati dievaluasi untuk kelainan jantung sebelum memulai terapi. Salah satu SNRIs harus dipertimbangkan jika trisiklik tidak ditoleransi atau risiko efek samping yang dinilai tidak
terlalu tinggi untuk sidang.
Agen antiepilepsi biasanya digunakan untuk mengobati nyeri neuropatik.
32
Gabapentin dan pregabalin
Saat ini obat yang paling sering diresepkan untuk indikasi ini. Gabapentin memiliki FDA
label yang disetujui untuk pengobatan postherpetic neuralgia (PHN) dan pregabalin adalah FDA
disetujui untuk diabetes polineuropati menyakitkan (DPN), PHN, saraf tulang belakang cedera nyeri, dan
fibromyalgia. Pregabalin memiliki farmakokinetik lebih stabil daripada gabapentin dan harus lebih
mudah digunakan. Antiepileptics lainnya, seperti fenitoin, karbamazepin, clonazepam dan natrium
divalproex, dan obat-obat baru, seperti lamotrigin, topiramate, tiagabine, lacosamide, dan
oxcarbazepine, juga digunakan sebagai analgesik untuk nyeri neuropatik refraktori. Semua obat ini
harus tertutup dan dipantau dengan cara yang mirip dengan penggunaannya dalam pencegahan kejang. Meskipun
semua dapat menyebabkan sedasi dan berkabut mental, efek samping lainnya bervariasi dan dokter harus menjadi
akrab dengan pedoman mereka untuk digunakan sebelum mengadopsi mereka dalam pengobatan gigih
nyeri neuropatik. Lidokain (5%) dan capsaicin (8%) patch disetujui FDA untuk PHN.
Banyak obat lain dikategorikan secara luas di bawah disebut "analgesik adjuvan" mungkin
dipertimbangkan untuk percobaan pada pasien dengan nyeri neuropatik refraktori. Obat ini, yang sebagian besar adalah
disetujui untuk indikasi lain selain rasa sakit, termasuk banyak agen di banyak kelas, besar
jumlah yang dapat dicoba untuk nyeri neuropatik (lihat Tabel: Contoh Adjuvant
Analgesik Gunakan). Selain analgesik antidepresan, gabapentinoids, obat antiepilepsi lain dan pengobatan topikal disebutkan sebelumnya, kategori ini meliputi 1) alpha-2 adrenergik
agonis seperti Tizanidine dan clonidine, 2) saluran natrium blocker seperti mexiletine (dan
yang lacosamide baru, yang merupakan modulator saluran natrium disetujui untuk pengobatan
epilepsi), antagonis 3) agonis GABA lain seperti baclofen, 4) N-methyl-D-aspartat tersebut
sebagai memantine, dan 5) cannabinoids seperti tetrahydrocannabinol dan nabilone. Lihat Modul 9
untuk informasi lebih lanjut tentang penggunaan analgesik adjuvan.
Ringkasan
Berdasarkan penilaian yang komprehensif, satu atau lebih dari satu strategi pengobatan harus
dipilih. Seringkali, tujuan terapi keduanya nyeri dan pemulihan fungsional. Jika
farmakoterapi digunakan, dokter harus memiliki pemahaman tentang pendekatan yang digunakan untuk
mengoptimalkan pengobatan dengan NSAID, analgesik adjuvan, dan opioid.
