Pharmacologie et dosage des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH

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    03-Jul-2016

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  • Pharmacocin~tique des medicaments anfi-infectieux

    PHARMACOLOGIE ET DOSAGE DES INHIBITEURS NUCLI OSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE DU VlH

    Stanislas Grassin Delyle a, Christophe Bazin a, Clotilde Le Tiec ~, Anne-Marie Taburet a,,

    Rdsume

    Les dosages plasmatiques des inhibiteurs nucleosidiques de la

    transcriptase inverse du VIH sont realises par des methodes de

    chromatographie liquide haute performance avec detection dans

    I'uitraviolet. Les methodes permettant le dosage des metabolites

    intracellulaires triphosphoryles actifs ont et6 developpees dans des laboratoires specialises et disposant de ohromatographe liquide

    couple A un spectrometre de masse en tandem. Elles restent du

    domaine de la recherche. Le suivi therapeutique des inhibiteurs

    nucleosidiques de la transcriptase inverse n'est pas & I'heure

    actuelle recommande, puisque seuls les metabolites triphosphory-

    les dans la cellule sont actifs ; pour la majorite des nucleosides,

    aucune relation entre concentration plasmatique et concentrations

    intracellulaires du derive triphosphate n'a ete mise en evidence.

    Chromatographie liquide haute performance - analogues

    nucl~osidiques - inhibiteurs de la transcriptase inverse -VIH.

    Summary : Pharmacology and assay of nucleoside

    analogs, inhibitors of reverse transcriptase of HIV-I

    High performance liquid chromatographic methods with UV detec- tion were developped to assay nucleoside analogs inhibitors of HIV- 1 reverse transcriptase in plasma. Intracellular concentration of nucleoside triphosphate, the active metabolite, can be measured by specific and sensitive assays such as liquid chromatography connected to tandem mass spectrometer. Such difficult assays were developped in a few research laboratories. There is poor relationship between plasma concentrations and intracellular concentrations of the triphosphate derivative. Therapeutic drug monitoring of nucleo- side analogs are not recommanded in clinical practice.

    High performance liquid chromatographic methods -

    nucleoside analogs - reverse transcriptase inhibitors - HIV.

    a Service de pharmacie Hepita] de Bicetre, Assistance Publique - Hepitaux de Paris 78, rue du GeneraI-Leclerc 94270 Le Kremlin-Bic~tre

    * Correspondance anne-marie.taburet@bct.ap-hop-paris.fr

    article re~u et accepte le 7 juillet 2004.

    Elsevier SAS.

    1, Introduction

    L es medicaments antiretroviraux actuellement commercialises sont regroupes en quatre classes en fonction de leur mode d'ac-

    tion :les inhibiteurs nucleosidiques et nucleotidiques de la transcriptase inverse (INT0, les inhibiteurs non nucleosidiques (INNTI), les inhibi- teurs de la protease (IP) et les inhibiteurs de fusion. La prise en charge de I'infection par le VlH repose en premiere intention sur des trithe- rapies associant 2 INTI et un INNTI ou un IP. Les inhibiteurs nucleo- sidiques de la transcriptase inverse sont la premiere classe d'antire- troviraux apparue sur le marche, au milieu des annees 1980, avec la raise & disposition de la zidovudine.

    Ces composes sont constitues de derives dideoxynucleosidiques transformes, apres trois etapes de phosphorylation intracellulaire, en substances actives capables de bloquer la transcriptase inverse virale par competition avec les nucleosides naturels. IIs agissent en bloquant la traduction de I'ARN en ADN par la transcriptase inverse (figure 1). Cette classe constitue la base incontournable pour le developpement d'associations antiretrovirales. Apres avoir rappele les proprietes phar- macologiques de ces medicaments, nous presenterons les differentes methodes de dosages de ces molecules dans les liquides biologiques, puis nous evoquerons I'interet de ces dosages pour le suivi thera- peutique pharmacologique des patients ou en recherche clinique.

    2. Les medicaments

    Le suivi therapeutique s'applique aux medicaments & marge thera- peutique etroite pour lesquels des relations effet-concentration ont pu etre etablies et qui presentent une importante variabilit inter-indivi- duelle de leurs concentrations circulantes apres administration de posologies standards. II faut egalement que les contraintes techniques relatives & la determination des concentrations de ces medicaments nesoient pas trop importantes. Actuellement, tousles antiretroviraux

    ne repondent pas & ces criteres.

    2.1. Molecules disponibles [7, 8, 9, 17, 18, 19, 24]

    II existe #. I'heure actuelle sept inhibiteurs nucleosidiques de la trans- criptase inverse commercialises en France, ainsi qu'un inhibiteur nucleotidique (tenofovir). Les inhibiteurs nucleosidiques necessitent pour 6tre actifs trois phosphorylations successives par des kinases cellulaires, alors que le tenofovir n'en a besoin que de deux (figure 2). Les molecules disponibles sur le marche et leurs differentes presen- tations sont resumees clans le tableau I.

    2.2. Posologie et modalites de prise [8, 18, 24]

    Les posologies des differentes molecules et leurs modalites de prise sont resumees dans le tableau IL

    Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N 365 59

  • Pharmacocin~tique des medicaments anti-infectieux

    3. Pharmacologic des medicarnents antir6troviraux analogues nucleosidiques ou nucieotidiques de la transcriptase inverse du VIii

    3.1. Proprietes pharmacocinetiques et pharmacodynamiques [1,3, 5, 7, 17, lg, 22, 24]

    Les caracteristiques pharmacocinetiques sont resumees dans le tableau IlL Uabsorption et la biodisponibilite des medicaments de cette classe sont en general bonnes, et peu influencees par la prise de nourriture ; les deux exceptions sont la didanosine, qui se degrade en milieu acide et qui dolt etre ingeree & distance des repas, et le tenofovir dont la biodisponibilite est augmentee d'environ 40 % en presence d'un repas.

    La fixation aux proteines plasmatiques est faible. Uelimination est importante par vole renale sous forme inchangee pour la stavudine, la lamivudine, la zalcitabine et le tenofovir. Les metabolites de la zidovudine (environ 60 % de la dose), de la didanosine (environ 50 % de la dose) et de I'abacavir (95 % de la dose) n'impliquent pas les cytochromes P450 hepatiques.

    3.2. Interactions me, dicamenteuses [7, 8, 18, 24]

    Ce sont des interactions de type pharmacodynamiques, rarement pharmacocinetiques. Les associations entre deux analogues nucleosi- diques phosphoryles par les memes kinases est deconseillee : zidovudine et stavudine ou lamivudine et zalcitabine. Par ailleurs, I'utilisation concomitante de stavudine et de didanosine, ou de didanosine et de zalcitabine n'est pas recommandee, car elle augmente le risque d'effet indesirable de type neuropathie. II a ete montre recemment que le tenofovir entratne une augmentation des concentrations de didanosine, justifiant la diminution de la posologie de didanosine.

    3.3. Pathologies interferentes [17, 19, 24]

    La posologie des inhibiteurs nucleosidiques elimines par vole renale (stavudine, lamivudine, didanosine, zalcitabine, tenofovir) dolt etre diminuee chez les patients atteints d'insuffisance renale selon les recommandations des monographies. Le tenofovir ayant une toxicite renale, il est contre-indique chez les patients presentant une alteration de cette vole d'elimination. Chez les patients atteints d'insuffieance hepatique, il est a priori inutile de modifier la posologie des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse, sauf apparition de signes d'intolerance. En I'absence d'etude, la plupart de ces molecules sont contre-indiquees ou deconseillees en cas d'insuffisance hepatique severe.

    3.4. Relation concentration-effet

    Les mutations de la transcriptase inverse entratnent une resistance, parfois croisee a. plusieurs inhibiteurs nucleosidiques. C'est pourquoi les bi- ou tritherapies & base d'inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse ont une puissance antivirale insuffisante. Le suivi therapeutique des antiretroviraux est en general limite au dosage des inhibiteurs de la protease, et dans une moindre mesure, des inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse, car ces deux classes impliquent le cytochrome P450 entrafnant une forte variabilite inter- individuelle et des interactions medicamenteuses. Les indications de ces dosages sont limitees, & I'heure actuelle, & I'analyse precoce d'un echec therapeutique pour eliminer un sous-dosage, a la recherche d'un surdosage en cas d'effets indesirables ou & des adaptations posologiques en cas d'interactions medicamenteuses et/ou d'etats

    physiopathologiques particuliers (grossesse, poids faible, insuffisance hepatique...).

    Les analogues nucleosidiques sont des prodrogues, qui necessitent une triphosphorylation par des kinases intracellulaires aboutissant b. des derives 5' triphosphates actifs. La concentration plasmatique de la molecule mere est rarement correlee #. I'effet pharmacologique, et les variations inter-individuelles du metabolisme des molecules de cette classe ne permettent pas d'etablir un lien entre la concentration plasmatique, concentration intracellulaire du metabolite triphosphoryle actif et I'inhibition virale.

    Le dosage plasmatique des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse ne permet donc pas d'etudier I'efficacite du traitement, mais peut permettre d'explorer un surdosage. Le tenofovir augmente les concentrations plasmatiques de ddl, justifiant une diminution de posologie. Ces techniques ne sont effectuees que dans des laboratoires specialises, et de nombreux travaux sont effectues sur les dosages intracellulaires, afin de mettre en evidence une correlation entre les concentrations intracellulaires des metabolites actifs et I'activite antivirale. Cependant, ces dosages intracellulaires necessitent un equipement specifique (LC-MS/MS) en raison des faibles concentrations mesurees et I'interpretation des dosages est complexe (absence de standardisation des recueils et de la conser- vation des cellules, interferences des nucleotides endogenes...).

    4. ToUerance

    4.1. Contre-indications [7, 24]

    II existe peu de contre-indications formelles & la prescription des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse, si ce n'est la reintroduction d'un traitement par I'abacavir s'il a ete precedemment arrete du fait de I'apparition d'un syndrome d'hypersensibilite (fievre, eruption cutanee) et ce en raison du risque de deces. Uhypersensibilite connue b. Fun des medicaments contre-indique toujours sa poursuite ou sa reintroduction.

    4.2. Effets secondaires [8, 14, 18, 24]

    Les effets indesirables des antiretroviraux sont nombreux, mais de gravite variable. Certains sont d'apparition rapide (toxidermie due & I'abacavir), d'autres retardes (neuropathies peripheriques et lipodystrophies). Un bilan biologique (NFS, enzymes hepatiques) est necessaire pour mettre en evidence I'apparition d'une toxicite hematologique ou hepatique. Enfin, rappelons que les bi- ou tritherapies rendent I'imputabilite d'un effet indesirable a tel ou tel compose parfois difficile, comme par exemple les anomalies metaboliques qui surviennent chez plus de 50 % des patients traites par antiretroviraux. Les effets indesirables et la surveillance que necessitent les inhibiteurs nucl6osidiques de la transcriptase inverse sont resumes dans les monographies des medicaments. Notons qu'ils ont souvent pour origine la toxicite mitochondriale, qui peut expliquer un certain nombre des effets indesirables observes avec cette classe, tels que les neuropathies, les pancreatites ou les myopathies. La manifestation biologique de cette toxicite est I'apparition d'une acidose lactique.

    5. Methodes de dosage

    5.1. Generalites [3, 5]

    Les dosages plasmatiques sont le plus souvent realises par chro- matographie liquide haute performance avec detection dans I'ultra- violet, alors que la chromatographie liquide couplee #. la spectrometrie

    60 Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N 365

  • Pharmacocin@tique des m6dicaments antHnfectieux

    Zidovudine

    Stavudine

    Didanos ne !

    Zalcitabine

    LamivUdine

    A caVJ

    Em~riciiabine i

    Tenof0vir i

    AZT

    D4T

    DDI

    R6trovir

    Z6rit

    Videx

    G@lules 100 et 250 mg

    / d

    3

    A

    F

    Zidovudine

    R~trovir

    Stavudine

    Z6rit

    Didanosine

    Videx

    Zalcitabine

    Hivid

    Lamivudine

    Epivir

    Emtricitabine

    Abacavir

    Ziagen ~

    ~idovudine

    ~- lamivudine

    Combivir ~

    Zidovudine + lamivudine

    abacavir

    Trizivir

    T6nofovir

    Viread

    500 & 600 mg~

    60 A 80 mg/jour

    200 ~ 400 mg~

    2,25 mg/j

    300 mg/j

    200 mg8

    600 mg/j

    Zidovudine 600 mg/j

    Lamivudine 300 mg/j

    Zidovudine 600 mg/j

    Lamivudine 300 mg/j

    Abacavir 600 mg/j

    En 2 ou 3 prises/j

    1 gel b. 250 mg 2 fois/j ou ' cp. & 300 mg 2 fois/j ou 2 gel & 1 O0 mg 3 fois/j

    En 2 prises/j - Poids < 60 kg : 60 mg/j soJt 1 gel & 30 mg 2 fois/j

    - Poids _> 60 kg : 80 mg/j soit 1 gel & 40 mg 2 fois/j

    En 1 prise/j

    - Poids _> 60 kg : 400 mg/j

    - Poids < 60 kg : 250 mg/j

    En 3 prises/j

    1 cp, ~t 0,750 mg 3 fois/j

    En 2 prises/j ou 1 prise/j

    ] cp, & t50 mg 2 fois/j ou 1 cp. & 300 mg 1 fois/j

    ! cp. 1 fois/j

    En 2 prises/j

    1 cp. & 300 mg 2 fois/j

    En 2 prises/j

    ] cp. 2 fois/j

    En 2 prises/j

    1 co, 2 fois/j

    245 mg/j 1 cp. I fois/j

    Revue Fran(;aise des Laboratoires, septembre 2004, N o 365 61

  • Pharmacocin~tique des m~dicaments anti-infectieux

    =(%) 63_+10 I 82_+,~

    Effet de I'alimentation sur F _ - 24 % tnchan~c

    Tm~ (h) 0,5-0,8 0,5-1 ,(

    C~a ~ (ng/mL) - 30

    Fixation Drot6iaue (%) -- < 5

    Vd (L/kg) 1,2 - 1,7

    R LCR/Dlasma 0,15 - 0,8 - - ' , _

    R foeto-matemel 0.5 - 1

    T1/2 pl. (h)

    CI (mL/min) 1 000-1 200

    T1/2 ntracellulaire (h) 3 & 5

    M~tabolisme Glucurono- ND conjugaison

    15-25 40-5O i Fe (% dose) T 1/2 : demi vie ; pl : plasmatique Fe : fraction excret6e dans les urines, sous formes inchangee.

    15&20

    Di-d~oxyribose

    62 Revue Franoaise des Laboratoires, septembre 2004, N 365

  • Pharmacocin~tique des m#dicaments anti-infectieux

    Thymldlne ZDV analogs Thyrnidine kinee, e

    I and2 d4T

    ZDV M P Thymtdytate

    kinase d4TMP - -~

    ZDV DP - -~ 5"NDPK

    d4T DP - -~

    ZDV TP

    d4T TP

    Cytidine ddC analogs FTC

    3TC dCK

    ddC MP FTC MP ~MPK

    = 3TC MP

    ddC DP ---4,- FTC DP 5~oPK 3TO DP

    ddC TP FTC TP 3TC TP

    Adenosine ddi analogs

    Guanosine analogs

    5"NT AMPD

    -.~ ddl MP ~ ddA MP

    TDF ~ PMPA Ceflular esfet~,~t

    ABV 4.- ABV MP-~ CBV MP - -~ APT AMPD gK

    ddA DP A MPK 5;IVDPK

    PMPA MP

    CBV DP - -~ 5~DPK

    ddA TP

    PMPA DP

    CBV TP

    TDF : tenofovir ; ABC : abacavir ; CBV : cavibovir ; PMPA : t6nofovir diphosphate ; ddA : did6oxyadenosine. MP : monophosphate ; DP : diphosphate ; TP : triphosphate.

    de masse en tandem s'impose pour les dosages intracellulaires, encore reserv6s & un hombre restreint de laboratoires.

    5.2. Modal i tes de pr616vement

    Pour le dosage plasmatique, le pr~levement doit se faire juste avant la prise du medicament, sur tube heparine sans gelose, afin d'estimer la concentration residuelle. Un prelevement au pic peut aussi ~tre rea- lise, effectue 1 h aprs la prise. II s'impose pour la didanosine, car cette molecule & demi-vie courte etant administr6e une seule fois par jour, tes concentrations r6siduell...

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