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19.01.2015
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Analgetika
Pharmakologische Grundlagen der Behandlung von Schmerzzuständen
Prof. Dr. J. Klein, Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
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Gliederung Analgetika-Kurs
Physiologie der Schmerzentstehung Experimentelle Pharmakologie: Testung von Analgetika
Nicht-Opioid Analgetika „Saure“, „Kleine“ Analgetika
Nichtsaure Analgetika
Opioid-Analgetika Typische Wirkungen des Morphins
Charakteristika andere Opiate
Rheumatische Schmerzen, chronische und neuropathische Schmerzen, Migräne s. Krankheitslehre
Kopfschmerzen, Einsatz von OTC-Analgetika s. Klinische Pharmazie
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Definitionen- Schmerz
Sinneswahrnehmung die entsteht, wenn
mechanische, thermische, chemische oder
elektrische Reize einen Schwellenwert
überschreiten und es dadurch zu einer
Gewebeschädigung mit Freisetzung von
Schmerzmediatoren kommt
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Schmerzqualitäten I
• Somatische Schmerzen:
a) Oberflächenschmerz: Haut heller Charakter, gut
lokalisierbar, klingt nach Beendigung des Reizes schnell ab
Aδ-Fasern C-Fasern
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Schmerzqualitäten II
• viszeraler Tiefenschmerz: Muskeln, Gelenke, Knochen, Bindegewebe
dumpf, schwer lokalisierbar, strahlt meist in die Umgebung aus (Bsp.: Kopfschmerzen, Kolik)
• Beispiele: bei Überdehnung der Bauchorgane, Spasmen der glatten Muskulatur, Mangeldurch-blutung des Herzens (Ischämie), Entzündungen
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Schmerzqualitäten III
• Akuter nozizeptiver Schmerz: begrenzte Dauer, klingt nach Beseitigung der Noxe schnell ab, Warnfunktion
• Chronischer Schmerz:
• Entzündungsschmerz mit Sensibilisierung (Hyperalgesie, Allodynie)
• Dauerschmerz (Tumor, Arthrose) > 3 Monate
• ständig wiederkehrender Schmerz (Migräne)
• Neuropathischer Schmerz: Verletzungen von Nervenzellen oder –bahnen (Amputationen, Gürtelrose, diabetische Neuropathie, Cytostatika)
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Wahrnehmung des Schmerzes
akute Noxe
Nozizeptoren: Freie sensorische Nerven- endigungen von Aδ- und C-Fasern
Somatotopie („Rindenmännchen“)
praecentralis !
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Schmerzmediatoren und ihre Herkunft
9 Basbaum et al., Cell 2009
Ionenkanäle als Schmerzgeneratoren
10 Basbaum et al., Cell 2009
Capsaicin >43°
Menthol <25° (Oxaliplatin)
H+ (ASICs) pH 7.0 TRPA1: Senf, Tränengase, Nonenal
Nav1.7 (hochreguliert bei Entzündungen)
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Schmerzreaktionen
Schmerz ist von vielen vegetativen Reaktionen begleitet:
• Sympathikusaktiviereung
• Emotionale Komponente variiert individuell • Motorische Reaktionen: Fluchtreaktion
1. Ausschüttung von Catecholaminen 2. Herzfrequenz 3. Blutdruck 4. Pupillen erweitern sich
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Experimentelle Pharmakologie
Analgesietests Um Analgetika auf ihre Wirkung zu testen, werden die Reaktionszeit und die Reaktionsschwelle an Tieren und Menschen bestimmt. Wichtige Begriffe: Schmerzschwelle Schmerztoleranz
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Einfache Tierexperimente
Tail Flick Test
Haffner Test (Clips)
Tail Immersion Test
Hot plate Test
Foot-Withdrawal-Test
Randall-Selitto-Test
Versuch zur Schleimhautanästhesie
Elektrische Reizung der Kaninchenzahnpulpa
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Tail-Flick-Test
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Hot-Plate-Test
Fortgeschrittene Verfahren
Schmerz- und Analgetikaforschung beinhaltet immer in vivo-Verfahren
Chronische Schmerzen
Neuropathische Schmerzen
Elektrophysiologische Verfahren (meist im Rückenmark, Vorderhorn)
Konfokale Mikroskopie und Anfärbung von molekularen Markern
Transgene Tiere
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Gliederung Analgetika-Kurs
Physiologie der Schmerzentstehung Experimentelle Pharmakologie: Testung von Analgetika
Nicht-Opioid Analgetika „Saure“, „Kleine“ Analgetika
Nichtsaure Analgetika
Opioid-Analgetika Typische Wirkungen des Morphins
Charakteristika andere Opiate
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Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR, NSAID; COX-Hemmer)
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Analgetika 19
Eicosanoid-System
Schmerzmediatoren und ihre Herkunft
20 Basbaum et al., Cell 2009
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COX
COX
COX1 COX2
konstitutiv ständig aktiv induziert
von Entzündungsfaktoren in einwandernden
Leukozyten und Makrophagen
Anita Schuwald
Analgetika 22
Prostaglandine
Schmerz
Fieber
Entzündung
Magensäure
Magenschleim
Nierendurchblutung
Wehen
Prostacyclin
Dilatation von Gefäßen
Hemmung der Thrombozytenaggregation
Thromboxan
Konstriktion von Gefäßen
Förderung der Thrombozyten-aggregation
Leukotriene
allergische Reaktion (Asthma)
COX Lipoxygenase
NSAR
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Fieberregulation im Hypothalamus
Exogenes Pyrogen
Interleukin-1
Macro- phagen
Thermoregulatorisches Zentrum
Prostaglandine
cAMP
Wärmeproduktion
Fieber
Wärmeabgabe
Fieber= Temperaturregulation auf höherem Temperaturniveau Sollwertverstellung nach oben
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NW der unselektiven COX-Hemmer
GI-Störungen (Magen ! Duodenum !) mit Blutungen und Ulzerationen
Nierenfunktionsstörungen Na+-Retention (mögl. Folge: Hypertonie+Ödembildung)
Abnahme der Uterusmotilität
Kardiovask. Komplikationen: Schlaganfall, Myokardinfarkt
Auslösung eines Asthma-Anfalls (Leukotriene)
Thrombozytenaggregationshemmung
(oft gewollt)
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Saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika (COX-Hemmer)
Hauptsächlich zur Analgesie verwendet:
Acetylsalicylsäure
Ibuprofen
Naproxen
Diclofenac
Hauptsächlich zur Entzündungshemmung verwendet:
Indomethacin, Phenylbutazon, Piroxicam
(hier nicht besprochen)
Alle Substanzen: Anreicherung in entzündetem Gewebe
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Nicht-saure Analgetika
Paracetamol
Phenazon und Propyphenazon
Metamizol
Vermutlich auch COX-Hemmer
Mehr zentral wirksam ?
Nicht-Opioid-Analgetika: Nefopam, Flupirtin (keine COX-Hemmer)
Wirkung im Rückenmark
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Anita Schuwald
Analgetika 27
Saure antipyretische Analgetika (NSARs)
Nicht-opioide Analgetika
Metamizol Paracetamol Phenazon
(Antipyrin)
Propyphenazon
Acetylsalicylsäure Ibuprofen Diclofenac
Nicht-saure antipyretische Analgetika
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O
O
O OAcetylsalicylsäure
Irreversibler COX-Hemmer (Serin-Acetylierung) Thrombozytenaggregations-Hemmung (100mg tgl.) Analgetikum und Antipyretikum (ED:0,5-1g) Antiphlogistikum in hohen Dosen (nicht mehr gebräuchlich) Schneller Wirkeintritt, aber HWZ nur ca. 15 Minuten (!) Metabolit Salicylsäure auch analgetisch, aber nicht mehr wirksam an Thrombocyten (HWZ 3-6 h; Elim. 0. Ordnung). Hemmstoff von NF-kB.
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Acetylsalicylsäure-Bindung
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Acetylsalicylsäure: Grenzen der Therapie
UAW: Blutungen (lokal reizend, COX-Hemmer, Gerinnungshemmer). KI hohe Blutungsneigung ! UAW: Allergien (v.a. Atopiker, Haut, Asthma) UAW bei chronischem Gebrauch: Analgetikaniere UAW: erhöhte Harnsäurespiegel (in hoher Dosis urikosurisch) KI: virale Erkrankungen von Kindern < 14 J., wegen Reye-Syndrom KI ab 36. SW, Wehenhemmung, vorzeitiger Verschluss des Ductus Botalli IA: Ibuprofen mind. 2 Std. später einnehmen, da es sonst die COX-1 blockiert
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Amphiphile Säuren
Naproxen
Ibuprofen
Diclofenac
Gute antiphlogistische Wirkung
Länger wirksam (ca. 12 h), z.B. bei Regelschmerzen
Massive GI-Blutungen möglich bei Dauertherapie
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Amphiphile Säuren
Naproxen
Ibuprofen
Diclofenac
sehr gut analgetische (und auch antiphlogistische) Wirksamkeit
schwache Präferenz für COX-1
ED ab 200mg, max. TD 1.2-2.4 g
Hohe PEB (99%)
langsamerer Wirkungseintritt als ASS, aber schnelle Elimination (HWZ 2h), keine Kumulation, geringe Toxizität
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Amphiphile Säuren
Naproxen
Ibuprofen
Diclofenac
ist stark wirksam und wird in niedrigen Dosen zugeführt (50-150mg/d)
Hoher first pass effect. Variable Halbwertszeiten (1-3h)
Geringe Präferenz für COX-2
Hepatische Verstoffwechslung. Hepatotoxizität möglich.
Cave: 12% erleiden unter Dauertherapie GI-Beschwerden
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Paracetamol
NH C CH3
O
OH
wirkt gut analgetisch+antipyretisch, aber nicht antiphlogistisch. Keine Anreicherung in entzündetem Gewebe.
Wahrscheinlicher WM: zentrale COX-Inhibition ED: 0,5-1 g bis zu 4mal täglich. Ab ca. 6g
gefährlich !!! Dosierung bei Kindern nach Alter und Gewicht 1. Wahl bei Schwangeren
wird p.o. gut resorbiert und durch hepatische
Biotransformation mit HWZ von 2h eliminiert (Glucuronide, Sulfate)
UAW (selten) Überempfindlichkeitsreaktionen; Nierenschäden b. chronischer Einnahme
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Paracetamol-Vergiftung
N-Acetylcystein p-Chinonimin
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Pyrazolon Derivate
Metamizol
Stark analgetisch und antipyretisch, z.B. postoperativ
Sehr wirksam bei Koliken („spasmolytische“ Wirkung ?)
Zentrale Wirkung im PAG, WM unbekannt
Strenge Indikationsstellung, am besten orale Gabe (0.5-1g, wirkt ca. 6Std.)
UAW: Allergische Reaktionen, Agranulozytose (selten, 1:106), Rotfärbung des Urins (Rubazonsäure)
Schock möglich bei i.v. Gabe
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Nicht-Opioid-Analgetika
Flupirtin (Katadolon)
Mittelstark wirksames Analgetikum
Kaliumkanal-Öffner (GIRK), hemmt Schmerzleitung im Rückenmark
Muskelrelaxierende Zusatzwirkung
ED ab 100mg, HWZ 7h
UAW Müdigkeit, Schwindel, GI-Beschwerden, grüner Harn (!)
Nefopam
Mittelstark wirksames Analgetikum
Hemmt Aufnahme von Noradrenalin, Serotonin; anticholinerg,-histaminerg
ED ab 30mg, HWZ 5h
UAW nach WM, Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck; GI-Störungen; Miktionsstörungen, Mundtrockenheit etc.
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Fazit Nicht-Opioid-Analgetika
Gut wirksam bei akuten Schmerzen und zur Fiebersenkung
Saure Analgetika besonders wirksam bei Entzündungsschmerzen
Dauertherapie nicht empfehlneswert:
Magen- und Duodenalgeschwüre
Hohe Blutungsneigung bei ASS
Analgetika-Niere !
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5 min Pausenbilder
H. Vogeler (1896) „Sleeping beauty“
V. Kush (1999) „The Opium lovers“
E.S. Grasset (1897) „Morphinomanie“
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Gliederung Analgetika-Kurs
Physiologie der Schmerzentstehung Experimentelle Pharmakologie: Testung von Analgetika
Nicht-Opioid Analgetika „Saure“, „Kleine“ Analgetika
Nichtsaure Analgetika
Opioid-Analgetika Typische Wirkungen des Morphins
Charakteristika andere Opiate
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Opium
Papaver somniferum (Schlafmohn)
Nutzen für Analgesie
Schlaf (Morpheus)
Euphorie
Und Diarrhoe
...seit Tausenden von Jahren („Laudanum“)
Geschichtliche Aspekte
1806 Isolierung von Morphin (Sertürner, Paderborn)
1874 Synthese von Diacetylmorphin („Heroin“)
1883 erster Bericht über Morphinsucht
1939 Synthese von Pethidin; 1946 Methadon
1951 Erstes Opiatrezeptormodell vorgeschlagen
1957f. Charakterisierung der Opiatwirkungen in isolierten Organen
1970f. Experimentelle Beschreibung von Opiatrezeptor-Subtypen (Martin)
1975 Isolierung der endogenen Opioide mit Peptidstruktur (Hughes and Kosterlitz; Snyder)
1992 Klonierung des ersten Opiatrezeptors (-Subtyp; Edwards)
1996 -Rezeptor-Knockoutmaus (Uhl, Kieffer)
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Endogene Opioidpeptide
Opioidpeptide werden von drei verschiedenen Genen kodiert:
• Prepro-Opiomelanocortin ß-Endorphin, (ACTH), (MSH), in Hypophyse gebildet; HWZ 15-20 min • Prepro-Enkephalin met-Enkephalin, leu-Enkephalin (5:1); im Plasma HWZ nur 60 sec • Preprodynorphin Dynorphin
• Achtung: Nociceptin wirkt algetisch am ORL1-Rezeptor.
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Wirkort der Opioide
Opioide
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Synaptische Übertragung im Rückenmark
Opiatrezeptoren
Achtung: der sog. Sigma-Rezeptor ist kein Opiatrezeptor.
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Opioidrezeptor-vermittelte Wirkungen
Rezeptortyp und Vorkommen
Wirkung
μ Wichtigster Rezeptor:
Thalamus, Hirnstamm, Cortex u.a.
Analgesie
Euphorie
Miosis
Obstipation
Antitussive Wirkung
Erbrechen
Abhängigkeit
δ Limbisches System, Cortex
Analgesie
Atemdepression
Obstipation
κ Cortex, Rückenmark,
Periphere Zellen
Analgesie
Sedation
Dysphorie
µ-Rezeptor hat Splice-Varianten und Polymorphismen.
Opiatrezeptoren kommen als gemischte Dimere vor.
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Opium und Sertürner
Papaver somniferum
Adam Sertürner
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Structural similarities
Met-Enkephalin (mammalian)
Morphine (plant
product)
Morphin: Analgesie
Voller Agonist an allen Opiatrezeptor-Subtypen (höchste Affinität am -Subtyp)
Analgetische Wirkung Am wirksamsten bei schweren Schmerzen (Infarkt,
Tumor, Trauma, Koliken etc.)
Verringerung der Schmerzwahrnehmung und
Veränderung der Schmerzwahrnehmung (affektive Verarbeitung) sowie
Verringerte Angst und weniger Leidensgefühl; Sedation
Keine gute Wirkung bei Entzündungsschmerzen (Zahn-, Kopfschmerzen)
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Wirkweise inhibitorischer Opiatrezeptoren (hier: postsynaptisch)
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Morphin-induzierte Analgesie: Verringerung bei -Opiatrezeptor-defizienten Mäusen
Sora et al., PNAS 1997
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Weitere zentrale Wirkungen des Morphins
Sedation, (zufriedene) Schläfrigkeit
Euphorie, Toleranz, Entwicklung einer Abhängigkeit Selten beim Einsatz gegen chronische Schmerzen
Atemdepression
Verringerte Empfindlichkeit gg. CO2 in den Atemzentren im Hirnstamm
Haupttodesursache bei Überdosierung
Übelkeit und Erbrechen (Emesis)
Nach akuter Gabe; verschwindet bei Dauergabe
Miosis (keine Toleranz)
Periphere Wirkungen des Morphins
Verringerung der gastrointestinalen Motilität
Segmentale Konstriktion der glatten Muskeln im Darm (spastische Obstipation), vermittelt durch cholinerge Fasern im ANS/ENS.
Obstipation oft schwer und schmerzhaft – keine Toleranzentwicklung
Erregung glatter Muskeln: Harnverhalt, Sph. Oddi (Opiate nicht bei Gallenkolik verwenden)
Vgl. Loperamid (Imodium®)
Freisetzung von Histamin aus Mastzellen
„Pseudoallergische“ Reaktion (nur Morphin und Pethidin): Jucken und Bronchokonstriktion
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Anita Schuwald
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Naloxon i.v. (0,4-2mg)
Künstliche Beatmung
Akute Opioidvergiftung
Koma
Hyperventilation Atemdepression
Blutdruck fällt
Miosis
Therapie
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Kontraindikationen für Opiate
Atemwegserkrankungen mit verminderter Atemfunktion (Asthma bronchiale) oder Sekretstau
Darmträgheit: z.B. Ileus, Hypothyreose
Kolik der Harnwege oder der Gallenblase
(außer Pethidin)
Allergien der Haut, z.B. Urtikaria
Achtung: bei Leber-/Niereninsuffizienz Kumulationsgefahr!
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Pharmakokinetik von Morphin
Orale Gabe möglich aber starker first-pass effect (50-80%). Wegen schneller Glucuronidierung an C3 und C6.
Vorsichtige Dosierung bei Neugeborenen (!): hohe Empfindlichkeit gg. Morphin und
unreife Leberfunktion
I.m., i.v. und intrathekale Injektionen möglich
Patienten-kontrollierte Pumpen für Tumorpatienten.
Morphin hat eine Halbwertszeit von 3-4 Std. Hängt ab von Leber- und Nierenfunktion, entero-
hepatischem Kreislauf und der Kumulation des analgetisch wirksamen Morphin-6-glucuronid.
Retardformen sind erhältlich (12 h Wirkdauer)
Wirkungen von Morphin bei Dauergabe
Toleranz: (viel) höhere Dosen werden für gleiche Wirkung benötigt Ausgeprägt bei Morphin und Buprenorphin
Gilt für Analgesie, Euphorie, Atemdepression, Übelkeit
I.A. nicht vorhanden bei Miosis und Verstopfung
Schwere Entzugssymptomatik (Dysphorie, Hyperalgesie, Leibkrämpfe, Entzugs-„Grippe“); deutliche physische Abhängigkeit !
Psychologische Abhängigkeit („craving“) hängt von der Motivation der Einnahme ab !
Immunosuppressive Wirkungen Opiatrezeptoren auf Lymphocyten
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Strukturelle Variationen: Opiate
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Pharmakologische Klassifikation
Reine Agonisten
Partialagonisten
Gemischte Agonisten/ Antagonisten (an versch. Rez.)
Reine Antagonisten
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Reine Opioidagonisten
Morphin
Codein
Pethidin
Tramadol
Levomethadon
Fentanyl
Sufentanil
Remifentanil
Alfentanil
Antitussivum und Analgetikum (in Komb.)
Prodrug: analgetische Effekt nach
O-Demethylierung zu Morphin über CYP2D6
• „Ceiling effect“ reduziert Mißbrauch
bei „Poor Metabolizern“ (5-10% Kaukasier)
nur schwache/ ausbleibende Wirkung
Anita Schuwald
Analgetika 62
Reine Opioidagonisten
Morphin
Codein
Pethidin
Tramadol
Levomethadon
Fentanyl
Sufentanil
Remifentanil
Alfentanil
analgetische Wirkung 5- bis 10x schwächer als Morphin • anticholinerge Zusatzwirkung, nicht spasmogen wie Morphin, keine Miosis äquipotenter Metabolit Norpethidin prokonvulsiv (Tremor) (t1/2=20h) Gefahr bei Kumulation: Krampfanfälle, Erregungszustände keine Daueranwendung, meist im Rahmen der Geburtshilfe
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Reine Opioidagonisten
Morphin
Codein
Pethidin
Tramadol
Levomethadon
Fentanyl
Sufentanil
Remifentanil
Alfentanil
bis zu 100%ige orale Bioverfügbarkeit bei wiederholter Gabe extrem lange Plasma-t1/2 (8-75h, meist 24-36h) trotz hoher Lipophilie nur langsames Anfluten im Gehirn(keine suchtfördernde
Euphorie), da hohes Verteilungsvolumen und Verteilung im peripheren Gewebe Nach Absetzen später einsetzendes und milderes, aber längeres Entzugssyndrom (im Vgl. zu Morphin/Heroin) • Ähnlich: Piritramid
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Reine Opioidagonisten
Morphin
Codein
Pethidin
Tramadol
Levomethadon
Fentanyl
Sufentanil
Remifentanil
Alfentanil
Starke analgetische Wirkung (100x potenter als Morphin) kurze Wirkdauer (30-40min) bei chronischen Schmerzen als TTS (Durogesic®); langsam einsetzende Wirkung bei Schmerzdurchbrüchen als Lutscher (Actiq®) oder Nasenspray Goldstandard bei den Opioidnarkotika CAVE: hohe Gefahr für „silent death“, d.h. letaler Atemstillstand ohne Bewusstseins- verlust und ohne Schmerz
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Reine Opioidagonisten
Morphin
Codein
Pethidin
Tramadol
Levomethadon
Fentanyl
Sufentanil
Remifentanil
Alfentanil
Hochpotente Opiate, bis zu 1000mal potenter als Morphin. Rigor möglich. i.v.-Gabe notwendig, hauptsächlich in der Anästhesie eingesetzt Halbwertszeit steigt mit Dauer der Infusion (Kumulation) Beste Steuerbarkeit bei Remifentanil, wird von Plasmacholinesterase abgebaut
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Partielle Agonisten
Buprenorphin
(Temgesic®)
Partieller µ-Agonist aber κ- und δ-Antagonist Starkes Analgetikum mit „Ceiling effect“ Hoher first pass aber relativ lange HWZ. Sehr hohe Affinität an µ-Rezeptor (Antidot: Doxapram) Geeignet zur Substitution (Subutex®). Gabe sublingual oder per TTS möglich (weniger Obstipation)
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Anita Schuwald
Analgetika 67
Partielle Opioidagonisten
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Reine Opioidantagonisten
Naloxon (Narcanti®) • Antidot, antagonistische Eigenschaften an μ, δ, κ Rezeptoren • Wirkdauer 30 – 45 min; muss parenteral appliziert werden. Schnelle Konjugation mit Glucuronsäure in der Leber
Naltrexon (Nemexin®) • Oral applizierbarer, langwirksamer Opiatantagonist (Wirkdauer: 24–48h)
• Hauptverwendung zur Rückfallprophylaxe bei Heroin- und
Alkoholabhängigen. Täglich 50mg oder einmal wöchentlich i.m.-Injektion
Methylnaltrexon
• stark polares quartäres Amin nicht ZNS-gängig, nichtanalgetisch
• subkutane Applikation gegen opioid-bedingte periphere NW, v.a.
gegen Obstipation im Rahmen der Palliativtherapie
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Neue Analgetika
Epibatidin aus Fröschen (nikotinischer Agonist)
Calcium channel blocker (omega-Toxine aus Meeres-Schnecken)
Cannabinoids (CB1-, CB2-Agonisten)
P2X3/4 und SP-Antagonisten
Enkephalinase-Inhibitoren (Thiorphan)
Neuropeptide: Calcitonin, Somatostatin, CCK ???
Diabetische Neuropathie
Polyneuropathie: Störungen bzw. Tod der peripheren Nerven
Gründe: Entzündungen, Hormon- und Stoffwechsel-störungen
Beispiele: Alkoholabusus, Diabetes mellitus, Acrylamid, Hexan
Diabetische Neuropathie
Zu Beginn Schmerzen, Missempfindungen in Armen und Beinen
Herabgesetzte Muskelkraft in Armen und Beinen
Zum Ende vollkommener Verlust von Empfindungen
Diabetisches Fußsyndrom (chronisches Geschwür)
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Diabetische Neuropathie
Häufig: ein Drittel aller Diabetiker
Vorbeugung: glykämische Kontrolle nur bei Typ 1-Diabetes sehr effizient. Jährliche Kontrollen !
Diagnose: Nadeln, Vibrationen, Reflexe, Nervenleitung (große Fasern), Hautbiopsie
Empfohlene Behandlung (FDA): Duloxetin, Pregabalin, Tapentadol (NNT ca. 4 für 50%ige Schmerzreduktion), Opiate (!), α-Liponsäure (?)
Topische Behandlung wenig effektiv
TENS, Massagen ineffektiv. Akupunktur: keine EBM.
Bild: Blücher- Apotheke Frankfurt
Phantomschmerzen
Durchschnittene Axone sensorischer Fasern machen Kontakte und bilden spontan feuernde Herde
Großhirnrinde projiziert Schmerzen in amputiertes Gewebe
Therapie: Antiepileptika