physiologie hépatique

PHYSIOLOGIE HÉPATIQUE

Objectifs du cours

I. Connaître la structure générale du foie, l’organisation fonctionnelle des cellules qui le composent et la circulation afférente et efférente des liquides qui perfusent l’organe.

II. Être en mesure de décrire le rôle du foie dans le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines, en particulier l’unicité de certaines voies métaboliques hépatiques.

III. Comprendre les mécanismes de régulation de la sécrétion biliaire (composition de la bile, synthèse et réabsorption des sels biliaires, régulation du débit biliaire).

IV. Comprendre le rôle du foie en temps que site d’excrétion de certaines molécules (cholestérol, bilirubine).

V. Comprendre l’implication du foie dans la synthèse de certaines protéines plasmatiques, dans l’entreposage de vitamines et de minéraux, dans la synthèse et la transformation d’hormones et dans la détoxification de l’organisme.

VI. Savoir les notions de base sur les facteurs hormonaux et neuronaux qui modulent la fonction hépatique

STRUCTURE DU FOIE

Organisation anatomique de l’unité fonctionnelle du foie : l’acinus

L’acinus est une section de lobule perfusée par la même triade hépatique (veine porte

terminale, artériole hépatique terminale et ductule biliaire) et qui se draine dans une veinule

hépatique centrale. Le sang de la veine porte pénètre par la périphérie de l’acinus et se

déverse dans le sinusoïde (capillaire). Après avoir traversé les cellules endothéliales et

l’espace de Disse, le sérum atteint l’hépatocyte Celui-ci agit comme un filtre bidirectionnel

qui modifie la composition du sérum: l’hépatocyte capte et métabolise certaines substances

(e.g. glucose un phase postprandiale, toxines, hormones) et il en sécrète d’autres (e.g. glucose

en phase interprandiale, protéines sanguines, lipoprotéines) utiles à l’organisme dans la veine

centrale par l’intermédiaire des sinusoïdes (le sang circule donc de la périphérie vers le centre

du lobule et les sinusoïdes contiennent du sang dont la composition se modifie au fur et à

mesure de son passage dans le sinusoïde). L’hépatocyte sécrète aussi la bile qui, par un

système circulatoire qui lui est propre, suit le trajet inverse à la circulation sanguine porte, i.e.

de l’hépatocyte vers le tube digestif.

104 Système digestif

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Cours 8 / Images / Flot bi-directionnel

Notes personnelles :

Schéma 1

Cellules du foie

Hépatocytes : Ces cellules sont dites polarisées, i.e. qu’une même cellule effectue des

fonctions distinctes à chacun de ses pôles. Le pôle en contact avec le sang remplit des

fonctions d’absorption et de sécrétion, tandis que le pôle en contact avec le canalicule biliaire

remplit un rôle de sécrétion.

Cellules endothéliales: Ces cellules tapissent les sinusoïdes, les vaisseaux lymphatiques et

les canaux biliaires. La couche de cellules qui bordent les sinusoïdes est fenestrée, ce qui

signifie que les protéines plasmatiques peuvent entrer en contact avec les hépatocytes via

Physiologie hépatique

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105

l’espace de Disse. Cependant, ces fenestrations ne sont pas assez grandes pour que les cellules

sanguines ou les bactéries puissent pénétrer dans l’espace de Disse.

Cours 8 / Images / Cellules endothéliales

Notes personnelles : Cellules de Kupffer: Elles font partie du ‘système des macrophages tissulaires’ (autrefois

appelé système réticulo-endothélial), cellules dérivées de monocytes circulants ayant élu

résidence dans certains tissus et devenus macrophages spécialisés dans la phagocytose. Les

cellules de Kupffer sont fixées aux cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques par des

pseudopodes, et elles phagocytent les vieux globules rouges, les bactéries et les débris

cellulaires. Ces cellules sécrètent également des messagers (cytokines, prostaglandines et

leucotriènes) susceptibles de moduler l’activité métabolique des hépatocytes.

Cours 8 / Images / Cellules de Kupffer


Cellules de Ito: Ces cellules emmagasinent et sécrètent les rétinoïdes. De plus, elles

synthétisent et sécrètent des protéines la matrice extracellulaire. Elles peuvent également, en

réponse aux prostaglandines, contribuer à la contraction ou à la dilatation des sinusoïdes.


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FONCTIONS MÉTABOLIQUES

Métabolisme des glucides

Le foie joue un rôle central dans le maintien de la glycémie, que cela soit en période post-

prandiale ou lors du jeûne.

Schéma 2

En phase postprandiale, le foie capte le glucose en circulation lorsque la glycémie est de plus

de 6,7 mmol/L afin de prévenir l’hyperglycémie. Ce glucose est rapidement converti en

glucose-6-phosphate qui peut être soit transformé en glycogène, soit en lipides.

Cours 8 / Images / Granules de glycogène



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En période interprandiale, le rôle du foie est d’empêcher l’hypoglycémie. Pour ce faire, le foie

libère du glucose par l’intermédiaire de la glycogénolyse (site de régulation: glycogène

phosphorylase) et de la gluconéogenèse (déterminé par la disponibilité des précurseurs comme le lactate

(principalement), le pyruvate, les acides aminés, le glycérol et par modulation hormonale [rapport glucagon :

insuline]). Le foie est le seul organe (la contribution rénale est mineure) qui contient une

enzyme, la glucose-6-phosphatase, qui permet la formation de glucose à partir de G-6-P.

Il existe aussi des cycles d’échange de métabolites entre le foie et le muscle squelettique. Le

lactate et l’alanine ne sont pas des sources d’énergie utilisables par le muscle. Celui-ci les

envoie donc vers le foie qui possède les enzymes nécessaires à leur transformation en glucose.

Schéma 3

Métabolisme des lipides

Acides gras

Le foie tire son énergie de l’oxydation (β-oxydation) des lipides qui proviennent de la

circulation sanguine ou de ceux qui sont synthétisés sur place. L’absence d’insuline chez un

diabétique de type 1 influence le métabolisme des acides gras. En effet, l’acétyl-CoA formé

par la β-oxydation s’accumule dans l’hépatocyte et prend la voie de la cétogenèse (seul le foie


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possède l’enzyme nécessaire à la cétogenèse, la désacylase, qui produit des corps cétoniques

i.e acétoacétate, β-hydroxybutyrate, acétone en moindre quantité). Ces produits sont exportés

vers les tissus périphériques qui l’utilisent comme substrats énergétiques. L’acétone, quant à

elle, est éliminée par les poumons produisant ainsi une haleine fruitée pouvant être confondue

avec l’odeur de l’alcool.

En période postprandiale, le foie synthétise des lipides à partir du glucose, du fructose et des

acides aminés. Le foie emmagasine les lipides ou les exporte sous forme de triglycérides (TG)

vers le tissu adipeux.

Triglycérides (TG)

Les triglycérides sanguins proviennent de 2 sources :

• Alimentaire : Les TG alimentaires sont hydrolysés par la lipase pancréatique dans l’intestin. Les acides gras ainsi produits sont absorbés par l’entérocyte et réestérifiés en TG qui, avec du cholestérol, des phospholipides et des apolipoprotéines, sont sécrétés dans la circulation lymphatique sous forme de chylomicrons. Ceux-ci rejoignent la circulation sanguine par le canal thoracique. La majorité des TG d’origine alimentaire sont hydrolysés dans la circulation par la lipoprotéine lipase et les acides gras ainsi produits sont captés par les tissus extrahépatiques (surtout le tissu adipeux et le muscle squelettique).

• Endogène : Les hépatocytes forment des TG en estérifiant 3 acides gras à une molécule de glycérol.

Les TG des 2 sources sont sécrétés par le foie et forme le centre des VLDL.

Cholestérol

Le foie est la source principale de cholestérol d’origine endogène et la bile élaborée par les

hépatocytes constitue la voie d’élimination principale du cholestérol de l’organisme.


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Schéma 4

Métabolisme des acides aminés

La dégradation des acides aminés dans les tissus périphériques produit un métabolite toxique :

l’ammoniaque. Celui-ci se combine au glutamate pour former la glutamine qui véhicule

l’ammoniaque jusqu’au foie. Cela permet l’élimination de l’ammoniaque en le transformant

en urée, une molécule soluble et non toxique, qui sera excrétée dans l’urine.

De plus, le foie est le site majeur de l’oxydation des acides aminés essentiels. Il module la

quantité qui sera relâchée dans la circulation sanguine selon les besoins de l’organisme.

Le foie synthétise également plusieurs protéines sanguines, comme l’albumine, et certains

facteurs de coagulation.


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Schéma 5

Métabolisme de l’éthanol

La capacité d’élimination de l’éthanol par le foie est limitée à environ 0,1 g éthanol/kg/heure

(ou ~18 ml [2/3 oz] d’alcool à 40% chez un individu de 70 kg) avec des variations

individuelles de 0.06 à 0.2 g.

Le métabolisme hépatique de l’éthanol se fait en 2 étapes:

I. Éthanol→Acétaldéhyde

Pour ce faire, 3 voies sont possibles :

• Système enzymatique microsomal (SEM, impliquant les cytochromes P-450) • Alcool déshydrogénase (voie majeure) • Catalase

Truc : Si tu dépasses les capacités de ces voies, tu vas peut-être avoir besoin d’un S.A.C!

II. Acétaldéhyde → Acétate →Acétyl CoA →ATP, acides gras, triglycérides

Les effets toxiques de l’éthanol sur l’hépatocytes peuvent être causés par :

I. Augmentation du rapport NADH / NAD+, ce qui provoque:


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111

Une diminution de la gluconéogenèse = hypoglycémie à jeun Une augmentation de la synthèse des triglycérides = hypertriglycéridémie à

jeun (C’est pour cette raison qu’il faut être à jeun d’alcool depuis 72 heures pour les prises de sang d’un bilan lipidique complet, sauf chez les alcooliques…)

À long terme, le développement de stéatose (accumulation hépatique de triglycérides)

II. Formation d’acétaldéhyde: Contribution à l’hypertriglycéridémie et au développement de stéatose Dommages hépatocytaires dus à la toxicité de l’acétaldéhyde

III. Activité microsomale (cytochromes P-450): Les enzymes du SEM sont fortement sollicitées lors de la prise ponctuelle

d’une grande quantité d’alcool. Les enzymes sont donc monopolisées et elles ont de la difficulté à métaboliser les hormones endogènes et les médicaments dont l’élimination dépend de ces enzymes.

Si l’ingestion d’alcool devient chronique (alcoolique), le SEM augmente son activité afin de pouvoir éliminer adéquatement l’alcool et les autres substances. Ceci peut donc accélérer l’élimination de certaines hormones et de certains médicaments lors de l’arrêt de la consommation.

N.B. La valeur calorique de l’éthanol est de 7.1 kcal/g (intermédiaire entre glucides et

lipides). La notion de ‘calories vides’ de l’éthanol ne fait donc pas référence au fait que

l’éthanol ne constitue pas un substrat énergétique, mais plutôt au fait que les produits

alcoolisés ne contiennent habituellement pas une quantité importante de minéraux et de

vitamines.


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Spécificités du foie dans le métabolisme intermédiaire

Certaines étapes du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines sont effectuées

surtout, ou uniquement, dans le foie. En voici quelques exemples:

Synthèse et entreposage de glycogène (en phase postprandiale) Métabolisme Conversion du galactose et du fructose en glucose des Gluconéogenèse (à partir du pyruvate, lactate, acides aminés, glycérol) glucides Présence de l’enzyme glucose-6-phosphatase (glucose-6-phosphate

glucose exportation) Cycle glucose — lactate avec le muscle Cétogenèse Métabolisme Synthèse de la majorité des lipoprotéines des Synthèse importante de cholestérol et de phospholipides et régulation de

l’homéostasie du cholestérol lipides Conversion importante de glucides et de protéines en lipides (lipogenèse) Site quasi-exclusif d’excrétion du cholestérol via la bile Dégradation quasi-exclusive de plusieurs acides aminés Exportation d’acides aminés Métabolisme Biosynthèse de protéines hépatiques et plasmatiques des Cycle glucose — alanine avec le muscle protéines Élimination de l’ammoniaque via le cycle de l’urée Synthèse de nucléotides, porphyrines, hormones et autres molécules

azotées Transformation d’excès d’acides aminés en lipides et régulation de la

concentration de certains acides aminés relâchés dans la circulation


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FONCTIONS DIGESTIVES: LA SÉCRÉTION BILIAIRE

La bile élaborée dans l’hépatocyte consiste en une solution aqueuse (~97% d’eau) contenant

des molécules organiques (sels biliaires, pigments biliaires, anions organiques, cholestérol,

phospholipides) et inorganiques (électrolytes).

Schéma 6

Les sels biliaires sécrétés dans la bile peuvent provenir de 2 sources :

I. Synthèse de novo (Schéma 7): Cholestérol via 7-α-hydroxylase acides biliaires primaires cholique ou

chénodésoxycholique (étape limitante). Acides biliaires + Glycine ou taurine acides biliaires conjugués (↑

hydrosolubilté) Les acides biliaires sont sécrétés dans la bile sous forme de sels de sodium

ou de calcium II. Cycle entéro-hépatique (Schéma 8) :

Réabsorption iléale et colique de 90-95% des sels biliaires qui retournent ainsi au foie par la circulation porte.


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Schéma 7

Schéma 8

Les sels biliaires primaires non réabsorbés dans ce cycle sont transformés en sels biliaires

secondaires par les bactéries intestinales :

• Cholate (Sel biliaire primaire) Désoxycholate • Chénodésoxycholate Lithocholate ou 7-oxo-lithocholate

Par la suite, les sels secondaires peuvent être soit réabsorbés ou éliminés tels quels ou encore

transformés en sels tertiaires (au niveau du foie) et ensuite éliminés dans les selles.

• Désoxycholate : 50% est réabsorbé et sécrété dans la bile. Le reste est éliminé.


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• Lithocholate : La portion réabsorbée est sulfoconjuguée au foie en sel tertiaire le sulfolithocholate

• 7-oxo-lithocholate : Entièrement réabsorbé et transformé au foie en un sel tertiaire l’ursodésoxycholate. Celui-ci est réabsorbé en très grande partie dans le cycle entéro-hépatique.

Les sels biliaires circulant dans le cycle entéro-hépatique sont captés par l’hépatocyte. La

captation s’effectue par transport actif secondaire, c’est-à-dire un transport dont l’énergie

provient d’un premier transport actif (ici, la Na+-K+ ATPase)

Schéma 9

Par la suite, l’entrée des sels biliaires dans l’hépatocyte exerce un feedback négatif sur la

7-α-hydroxylase, ce qui amène une diminution de la synthèse de novo de sels biliaires. Cette

diminution est proportionnelle à la quantité de sels biliaires réabsorbés dans la circulation

entéro-hépatique.

Le transport des sels biliaires dans l’hépatocyte s’effectue de deux façons:

• Par des vésicules provenant du Golgi et du réticulum endoplasmique lisse; • Par des protéines de transport cytosoliques.


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Les sels biliaires sont sécrétés dans le canalicule via leur liaison à des transporteurs

transmembranaires. Les transporteurs de sels biliaires utilisent deux forces motrices: le

potentiel de membrane de l’hépatocyte et/ou l’ATP. On a identifié au moins 6 transporteurs

distincts de sels biliaires, dont la plupart sont ATP dépendants (transport actif). Cette

sécrétion canaliculaire des sels biliaires représente l’étape limitante de leur transport du sang

porte vers la bile.

Certains constituants de la bile ont une sécrétion dépendante des sels biliaires et d’autres ont

une sécrétion indépendante.

Sécrétion dépendante des sels biliaires

Les lipides (cholestérol libre et phospholipides) : Leur sécrétion dans la bile est stimulée par

la sécrétion des sels. (↑ [S.B.] dans la bile entraîne ↑[cholestérol et phospholipides]).

Cependant, d’autres facteurs peuvent également moduler cette sécrétion (hormones comme

les oestrogènes).

Les électrolytes : Les sels biliaires stimulent le transport actif de certains électrolytes (surtout

le Na+) dans la bile.

L’eau : Les différentes molécules sécrétées dans le canalicule créent un gradient osmotique

qui entraîne la sécrétion d’eau soit de l’hépatocyte soit de l’espace périsinusoïdal (filtration

paracellulaire)

Sécrétion indépendante des sels biliaires

La sécrétion canaliculaire d’une autre partie des électrolytes et d’eau est indépendante des

sels biliaires et peut être stimulée par certaines hormones (glucagon) ou des médicaments.


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Les électrolytes comprennent des ions Na+, le glutathion, d’autres anions organiques, des ions

bicarbonates (HCO3–) et leur sécrétion requiert un transport actif. Le glutathion et les autres

anions organiques sont sécrétés suite à leur liaison à des transporteurs, distincts des

transporteurs des sels biliaires, mais qui utilisent également comme forces motrices le

potentiel de membrane et/ou l’ATP. Le transporteur dépendant de l’ATP des anions

organiques est aussi appelé transporteur d’anion organique multispécifique (multispecific

organic anion transporter, MOAT). La sécrétion de ces électrolytes, indépendante des sels

biliaires, contribue à augmenter le gradient osmotique entre l’hépatocyte et le canalicule, et

stimule la sécrétion d’une quantité additionnelle d’eau.

Les sels biliaires, le cholestérol et les phospholipides forment, dans le canalicule biliaire, des

micelles mixtes. La proportion respective de ces différents éléments sécrétés dans la bile

détermine le degré de lithogénicité de la bile, i.e. la propension à former des calculs biliaires.

Schéma 10

L’épithélium des ductules biliaires peut réabsorber une partie de l’eau et des électrolytes

contenus dans la bile. D’autre part, cet épithélium sécrète des ions bicarbonates qui

contribueront, avec les sécrétions pancréatiques, à modifier le pH du contenu intestinal. Cette

sécrétion ductulaire, également considérée comme indépendante des sels biliaires, enrichit la

bile en ions bicarbonates et en eau.


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La sécrétion ductulaire est stimulée par la sécrétine, une hormone intestinale dont la sécrétion

est augmentée par l’acidité présente dans le duodénum au début du processus de digestion.

Au niveau du cholédoque, la bile peut aller se déverser dans le duodénum ou encore

s’emmagasiner dans la vésicule biliaire. C’est la pression dans les différents compartiments

(cholédoque et vésicule) qui déterminera la voie empruntée par la bile. Si le sphincter d’Oddi

est ouvert la bile s’écoule librement dans l’intestin. S’il est fermé, la bile reflue vers la

vésicule.

La vésicule remplit un double rôle : elle emmagasine et concentre la bile. Pour ce faire, les

ions Na+ sont réabsorbés par transport actif par l’épithélium vésiculaire, ce qui entraîne une

sortie d’eau et donc une élévation de la concentration de la bile.

Schéma 11

L’arrivée de lipides dans le duodénum stimule la sécrétion de cholécystokinine (CCK) par les

cellules duodénales. Cette hormone favorise l’écoulement de la bile en relâchant le sphincter

d’Oddi et en stimulant la contraction de la vésicule. Une fois dans l’intestin grêle, les sels

biliaires émulsifient les lipides alimentaires dans le but d’augmenter la surface de contact

entre ceux-ci et la lipase pancréatique, permettant ainsi leur digestion.


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119

La captation des sels biliaires par les cellules intestinales, première étape du cycle

entérohépatique, peut s’effectuer par des mécanismes de transport actif secondaire (iléon) et

passif (tout le long du tractus digestif).

La quantité totale de bile retrouvée dans l’organisme dépend de la fréquence du cycle

entérohépatique. En effet, chez un individu présentant une réabsorption importante et un cycle

entérohépatique rapide, on retrouve une forte inhibition de la synthèse de novo des sels

biliaires par l’hépatocyte. Ceci conduit à un pool de sels biliaires de petit volume (on n’a pas

besoin d’en avoir beaucoup, puisqu’ils circulent à grande vitesse…). L’effet contraire se

présente avec la prise de certains médicaments ou des fibres alimentaires qui ralentissent la

réabsorption des sels biliaires, diminuant par le fait même la fréquence du cycle

entérohépatique.


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Schéma 12


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Le tableau qui suit résume les mécanismes de modulation des différentes étapes de la formation et de la sécrétion de la bile.

Modulation des différentes étapes de la formation et de la sécrétion de la bile

CIBLE MODULATEUR SITE DE MODULATION Bile canaliculaire Sels biliaires de novo Sels biliaires entérohépatiques Rétroinhibition 7-α-hydroxylase totaux Sels biliaires entérohépatiques Absorption intestinale Électrolytes Dépendants des SB Sels biliaires Transport actif membranaire

(Na+, Ca++ sécrétés avec SB) Indépendants des SB

Hormones (glucagon) Médicaments (barbituriques)

Transport actif membranaire (Na+, HCO3-, glutathion)

Eau

Sels biliaires et électrolytes

Filtration osmotique - hépatocytaire - paracellulaire

Sécrétion ductulaire Sécrétine, (Insuline) Stimulation sécrétion d’une solution aqueuse d’électrolytes (HCO3-)

Remplissage de la vésicule biliaire

Sphincter d’Oddi Pression dans le cholédoque

Concentration de la bile vésiculaire

Réabsorption d’eau, Na+, Cl- Transport actif des ions Na+

Vidange de la vésicule biliaire

Cholécystokinine Cholinergiques (vague, entériques)

Contraction musculaire

Ouverture du sphincter d’Oddi

Contraction de la vésicule biliaireCholécystokinine

Pression dans le cholédoque Relaxation musculaire

Réabsorption intestinale des sels biliaires

Fibres alimentaires Médicaments (résines)

Trappage des sels biliaires

Volume total de bile Fréquence du cycle entérohépatique

Synthèse de novo d’acides biliaires


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FONCTIONS D’EXCRÉTION

Excrétion du cholestérol

La seule voie quantitativement importante d’excrétion du cholestérol de l’organisme est la

bile.

Schéma 13 : Excrétion du cholestérol parl’organisme

L’excrétion du cholestérol dans la bile canaliculaire peut se faire sous 2 formes :

• 90% après transformation en sels biliaires. • 10% sous forme de cholestérol libre, insoluble.

Transport du cholestérol libre dans la bile :

• Dans le canalicule biliaire, le cholestérol forme, avec les sels biliaires et les phospholipides, des micelles mixtes.

• Avec les phospholipides seuls, le cholestérol forme des vésicules.

Le cholestérol précipite, entraînant la formation de calculs biliaires, s’il y a:


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• Trop de cholestérol libre dans la bile (bile sursaturée) • Réabsorption trop importante de certains sels biliaires ou de phospholipides

(lécithine) au niveau des ductules biliaires (circulation cholé-hépatique). • Réabsorption trop importante d’eau dans la vésicule biliaire • Inflammation de l’épithélium de la vésicule biliaire (favorise la nucléation des

cristaux et la stase vésiculaire).

Schéma 14


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Cette section est un bref retour sur les notions déjà vues et oubliées du cours de biochimie;

elles ne seront donc pas à l’examen.

Implication du foie dans le métabolisme du cholestérol

Absorption du cholestérol

Le cholestérol alimentaire et celui provenant de la bile n’est absorbé qu’à 20-80% au niveau de l’intestin, car il

n’est pas hydrosoluble et il précipite dès qu’il est exclu des micelles mixtes. Une foie dans l’entérocyte, il est

intégré dans les chylomicrons avec les triglycérides (TG) et il prend le chemin des vaisseaux lymphatiques. Une

fois dans le compartiment vasculaire, les TG sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase. Les particules restantes

(résidus de chylomicrons) sont captées par le foie via des récepteurs qui reconnaissent les apolipoprotéines que

les chylomicrons présentent à leur surface.

Schéma 15

Le foie prend le cholestérol (synthétisé de novo et celui livré par les chylomicrons) et le sécrète dans la

circulation en compagnie des TG d’origine hépatique sous forme de VLDL. Une partie de leurs TG sont

hydrolysés par la lipoprotéine lipase (la même que tout à l’heure) ce qui augmente le contenu relatif des VLDL

en cholestérol. Lors du passage au foie, les TG encore présents dans ces résidus de VLDL sont hydrolysés, cette

fois-ci par la lipase hépatique. Les résidus de VLDL deviennent ainsi les LDL. Celles-ci livrent le cholestérol

aux tissus périphériques ou encore ils sont captés au foie après une balade inutile dans la circulation sanguine.


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N.B Les LDL ne contiennent qu’une apolipoprotéine B par lipoprotéine contrairement aux autres lipoprotéines.

Ceci sera important à la compréhension du syndrome métabolique décrit plus loin.

Les HDL sont synthétisés au niveau du foie et de l’intestin grêle. Ils captent le cholestérol des tissus

périphériques pour le retourner au foie soit par captation directe des HDL, soit indirectement via un échange de

cholestérol estérifié contre des triglycérides avec les lipoprotéines riches en triglycérides ( VLDL ou LDL). Le

foie excrète alors ce cholestérol dans la bile soit sous forme de sel biliaire ou encore sous forme libre.

LDL-cholestérol

Les LDL se lient à des récepteurs grâce à leur apolipoprotéine B au niveau de la majorité des

tissus, qui utilisent le cholestérol localement (production de membranes, de stéroïdes etc).

Cependant le foie demeure le principal site de captation des LDL. Une fois liés à leurs

récepteurs au niveau du foie, les LDL sont internalisées par endocytose. Les récepteurs se

séparent ensuite de la vésicule pour être recyclés vers la surface. La vésicule résiduelle se

fusionne à un lysosome qui dégrade les LDL en leurs éléments constitutifs dont le cholestérol.

Une élévation du cholestérol et des acides gras saturés dans l’hépatocyte a plusieurs

conséquences :

I. Diminution de la synthèse du cholestérol par rétroinhibition de la HMG-CoA réductase (cible des statines).

II. Augmentation de l’activité de l’acylCoA : cholestérol acyltransférase (ACAT) qui estérifie le cholestérol avec un acide gras pour le mettre en réserve dans des vésicules.

III. Diminution de l’expression du gène du récepteur des LDL ce qui fait augmenter le taux de LDL plasmatique


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Schéma 16

Traitement pharmacologique de l’hypercholestérolémie

Pour traiter l’hypercholestérolémie, les premières interventions consistent à changer les

habitudes alimentaires et à augmenter la part des activités physiques dans les habitudes de vie.

Si cela n’est pas suffisant ou lorsqu’une maladie génétique est à l’origine de

l’hypercholestérolémie, il faut intervenir pharmacologiquement.

Hypercholestérolémie familiale.

Au Québec, on retrouve certaines mutations des récepteurs des LDL qui les rendent moins

efficace ce qui fait augmenter le niveau de LDL en circulation. Le but du traitement est

d’augmenter la quantité de récepteurs à la surface des hépatocytes afin d’augmenter la

captation des LDL. On donne des résines (cholestyramine) qui séquestrent le cholestérol et les

sels biliaires dans l’intestin, ou encore des médicaments qui inhibent leur

réabsorption(ezetimibe) ce qui stimule la production de sels biliaires à partir du cholestérol.

En réponse à la diminution de la concentration intracellulaire de cholestérol causée par la

synthèse de sels biliaires, l’hépatocyte synthétise des récepteurs à LDL et il augmente

l’activité de l’HMG-CoA réductase. L’administration d’un inhibiteur de cet enzyme (comme

une statine) stimule encore davantage la production de récepteurs à LDL, car ils deviennent la

seule voie possible à l’augmentation du cholestérol intracellulaire


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La réduction du LDL-cholestérol contribue non seulement à diminuer un facteur de risque

important du développement à long terme de l’athérosclérose, mais semble également

diminuer le risque à court terme d’infarctus du myocarde, probablement en prévenant la

rupture de la plaque athéromateuse au niveau des artères coronaires, ce qui diminue le risque

de formation d’un thrombus.

Schéma 17

Triglycérides et HDL-cholestérol

Des TG élevés combinés à une faible concentration de HDL-cholestérol constitue un autre

profil lipidique à haut risque pour les maladies cardiovasculaires. Des causes génétiques, mais

aussi environnementales, peuvent conduire à ce profil. En effet, ce profil est souvent associé à

l’obésité abdominale. Le profil métabolique fréquemment associé à l’obésité viscérale est

appelé syndrome métabolique (le même syndrome que le syndrome X vu en cardiologie) et

est caractérisé par une intolérance au glucose, la présence d’hypertension, de triglycérides

élevés, de HDL-cholestérol faible, de LDL-cholestérol normal, mais transporté par des LDL

plus nombreuses (d’où l’hyperapobêtalipoprotéinémie), de petite taille et plus denses.


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Schéma 18

Cette dyslipidémie typique est provoquée par plusieurs anomalies métaboliques reliées à

l’obésité et à la résistance à l’insuline, dont certaines se situent au foie (Schéma 17):

I. ↑ des acides gras libres due à la perte de l’action inhibitrice de l’insuline sur la lipolyse à l’intérieur des adipocytes.

II. ↑ de la production des TG par le foie due à l’↑ de la livraison d’acides gras libres au foie par la circulation porte, qui draine le tissu adipeux viscéral.

III. ↑ du nombre de VLDL (et donc d’apolipoprotéine B) sécrétées par le foie due à l’augmentation de la synthèse de triglycérides et de la perte de sensibilité à l’action inhibitrice de l’insuline sur la sécrétion de VLDL.

IV. ↓ de l’enrichissement en cholestérol des HDL, dépendante des produits d’hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) par la lipoprotéine lipase, une enzyme dont l’activité est souvent diminuée.

V. Appauvrissement des LDL et des HDL en cholestérol, au profit des triglycérides, dû à un échange augmenté de lipides entre les lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) et celles riches en cholestérol (LDL et HDL). Cet échange est favorisé par une enzyme circulante, la protéine de transfert de lipides, et est proportionnel à la concentration et au temps de résidence des lipoprotéines riches en triglycérides.

VI. HDL avec une composition modifiée, due à l’hydrolyse des triglycérides qu’elles contiennent par une enzyme située dans le sinusoïde hépatique, la lipase hépatique. Ces modifications de la


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composition des HDL en augmentent la clearance plasmatique, contribuant à diminuer les concentrations sanguines de HDL.

VII. Production de LDL petites et denses due à l’hydrolyse des triglycérides qu’elles contiennent par la lipase hépatique.

Cette dyslipidémie est athérogène à cause de la grande concentration de résidus de VLDL,de

la présence de LDL petites et denses, plus susceptibles de se déposer dans la paroi artérielle,

et à cause de la diminution des HDL dont l’action antiathérogénique est ainsi partiellement

perdue.

Schéma 19


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Il va sans dire que le traitement doit s’attaquer aux causes primaires de la dyslipidémie

(obésité, résistance à l’insuline). Un régime alimentaire prudent fera diminuer le degré

d’obésité et de résistance à l’insuline, ainsi que la production hépatique de VLDL et

d’apolipoprotéine B. Les niveaux de HDL s’élèveront conséquemment, surtout si le régime

s’accompagne d’un programme d’activité physique. Dans certains cas, le traitement

pharmacologique de l’hypertriglycéridémie est indiqué. On utilise alors des médicaments

comme les fibrates, qui agissent à la fois en diminuant la synthèse hépatique de VLDL et en

augmentant l’activité de la lipoprotéine lipase, l’enzyme responsable de l’hydrolyse

intravasculaire des triglycérides transportés par les chylomicrons et les VLDL.

Métabolisme et excrétion de la bilirubine

La bilirubine est le produit de dégradation de l’hémoglobine dans le système des macrophages

tissulaires (y compris les cellules de Kupffer). La bilirubine libre, aussi appelée bilirubine

indirecte (ou non conjuguée) est liée (oui oui, vous avez bien lu!) à l’albumine lors de son

transport dans la circulation sanguine. Après dissociation puis captation par l’hépatocyte, elle

est conjuguée à l’acide glucuronique par l’enzyme UDP-glucuronyl transférase et excrétée

dans la bile. Une transformation bactérienne dans l’intestin produit l’urobilinogène qui est

partiellement réabsorbé (~10%). Il y a circulation entérohépatique d’urobilinogène (95%) et

excrétion dans l’urine (5%). L’urobilinogène non réabsorbé est transformé dans l’intestin en

stercobiline, un pigment brun, excrété dans les fèces. Dans le rein, l’oxydation de

l’urobilinogène produit l’urobiline, un pigment jaune, excrété dans l’urine.


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Schéma 20

Utilité diagnostique de la bilirubine

Le dosage de la bilirubine et de ses dérivés peut permettre de distinguer certains types

d’ictères.

Ictère (=Jaunisse): excès de bilirubine dans les liquides extracellulaires.


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Schéma 21

1. Ictère de type hémolytique :

Destruction accélérée des érythrocytes entraînant une formation accélérée de bilirubine libre,

dépassant la capacité d’excrétion hépatique et une augmentation de la formation et de la

réabsorption intestinales d’urobilinogène. Cette situation peut être causée entre autres par :

• Maladie hémolytique du nouveau-né (incompatibilité materno-fœtale des groupes sanguins ABO ou du facteur Rh)

• Anémie falciforme (hémoglobine anormale).

Cela entraîne une augmentation de bilirubine libre et d’urobilinogène dans le sang.

2. Ictère de type obstructif :

La synthèse de la bilirubine et sa conjugaison sont normales, mais son excrétion dans la bile

est diminuée. La bilirubine conjuguée passe donc dans le sang via la lymphe. Si l’obstruction

est totale il y aura absence d’urobilinogène dans l’urine et une petite quantité de bilirubine

conjuguée dans l’urine.


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133

Cette obstruction peut être causée entre autres par :

• Calcul ou tumeur; • Dommage hépatocytaire (hépatites).

Cela entraîne une augmentation de bilirubine conjuguée dans le sang.

AUTRES FONCTIONS DU FOIE

Synthèse de protéines plasmatiques

Outre les protéines nécessaires à ses propres fonctions, le foie synthétise plusieurs protéines

destinées à l’exportation vers la circulation sanguine.

• Albumine (la plus importante) • Protéines de phase aiguë (en réponse à l’infection) • Protéines liantes d’hormones stéroïdiennes (binding proteins) • Apolipoprotéines A, B, C, E (composantes protéiques des lipoprotéines sécrétées

par le foie) • Protéines de la coagulation : Facteur I, II, V, VII, VIII, IX, X* • Plasminogène (précurseur d’une substance antithrombique) • Certaines globulines (autres que gamma-immunoréactives)

* Les sels biliaires produits par le foie sont nécessaires à l’absorption intestinale de la

vitamine K, indispensable à la synthèse hépatique des facteurs II, VII, IX et X.

On comprendra qu’une altération de la fonction hépatique (e.g. cirrhose) menant à une

diminution de la synthèse de ces protéines pourra avoir des conséquences sur de multiples

systèmes (coagulation sanguine, métabolisme lipidique, transport de stéroïdes, etc.).

Entreposage

Le foie est un véritable « Centrum » endogène!


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Vitamines • Vitamine A (réserve de 10 mois; entreposage dans les hépatocytes, mais surtout

dans les cellules de Ito) • Vitamine D (réserve de 3 à 4 mois) • Vitamine B12 (réserve de 1 an ou plus)

Minéraux • Fer: Le foie constitue la deuxième réserve de fer en importance après

l’hémoglobine. Le métal est emmagasiné dans l’organe sous forme liée à des protéines (ferritine et hémosidérine). Lorsque les besoins de l’organisme en fer augmentent, le foie sécrète celui-ci, qui est transporté dans la circulation sous forme liée à une protéine (complexe transferrine). Une surabondance de fer dans les tissus, particulièrement le foie, entraîne une maladie appelée hémochromatose (sera vue dans un cours ultérieur)

• Cuivre: Le foie emmagasine également des réserves importantes de cuivre. Une suraccumulation de cuivre donne lieu à la maladie de Wilson.

Fonctions endocrines

• L’hormone de croissance (GH) stimule la synthèse hépatique de l’insulin-like growth factor 1 (IGF-1 ou somatomédine). L’IGF-1 est un facteur de croissance responsable des effets prolongés de l’hormone de croissance. Par exemple, les Pygmées présentent une GH normale, mais ne synthétisent pas d’IGF-1. D’autre part, l’IGF-1 a des effets semblables à ceux de l’insuline sur la captation cellulaire de glucose.

• T3-T4 : Le foie est un site important de transformation de thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). La T3 est une forme biologiquement plus active que son précurseur.

• Vitamine D : Cette vitamine liposoluble est présente dans l’alimentation ou est produite dans la peau, sous forme inactive, grâce aux rayons du soleil. Une première hydroxylation de la molécule par le foie produit un dérivé qui subira une seconde hydroxylation au niveau du rein, produisant ainsi la forme active de la vitamine.

• Angiotensinogène : Le précurseur de l’angiotensine est synthétisé au foie. Le foie est donc indirectement impliqué dans l’homéostasie du Na+ et la régulation de la pression artérielle.

• Certains stéroïdes sont convertis en stéroïdes plus actifs (biotransformation) au niveau du foie. Il est important de souligner que certains aspects du métabolisme hépatique des stéroïdes sont spécifiques au sexe. En effet, il existe des différences liées aux stéroïdes sexuels au niveau de la régulation hypothalamique de la sécrétion hypophysaire de l’hormone de croissance. Les caractéristiques de la sécrétion circadienne de cette hormone affectent la synthèse hépatique de certaines formes de cytochromes P450, enzymes impliquées entre autres dans la biotransformation des stéroïdes. Le profil de certains cytochromes P450 hépatiques est donc différent chez l’homme et la femme, ce qui affecte, de façon spécifique au sexe, le métabolisme hépatique des stéroïdes.


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Schéma 22

Fonctions de dégradation

Endocytose

Les cellules de Kupffer ont pour rôle la phagocytose des bactéries intestinales ayant atteint la

circulation porte ainsi que des débris cellulaires. Leur efficacité est de 99%.

Détoxification (biotransformation)

C’est le processus d’élimination par le foie des xéno biotiques (substances pouvant être

toxiques pour l’organisme). Ces substances, souvent liposolubles et difficilement excrétables

sous leur forme primitive, sont transformées chimiquement, puis conjuguées, pour être

finalement excrétées dans la bile ou dans l’urine.

Il existe deux phases principales de réactions effectuées par le système enzymatique

microsomal (SEM) pour métaboliser les xénobiotiques.


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Phase I Oxydation, réduction ou hydrolyse (dépend de la substance et de l’enzyme qui la

transforme).

• Rôle: formation ou exposition d’un site réactif pour la phase II. • La transformation, dont la plus commune est la mono-oxydation, est effectuée

par des complexes enzymatiques dont la partie active est le cytochrome P-450.

Phase II Conjugaison avec une variété d’agents (acide glucuronique, glutathion, etc.)

• Rôle: augmentation de l’hydrosolubilité du produit.

La biotransformation aboutit habituellement à une inactivation du xénobiotique et à son

élimination. Cependant, il peut survenir les phénomènes suivants:

I. L’induction (augmentation d’activité) du cytochrome P-450 par certains xénobiotiques peut augmenter le métabolisme des médicaments et en diminuer ainsi l’efficacité ou augmenter le métabolisme de substances naturelles dégradées par ce système (e.g. stéroïdes). La prise chronique d’alcool ou encore le phénobarbital peut causer ce phénomène.

II. La formation de métabolites stables ayant une activité biologique augmentée, réduite, nulle, ou modifiée, pouvant ainsi résulter en une modification de l’action de la substance originale.

III. La formation de métabolites avec réactivité chimique, responsables d’une hépatotoxicité, toxicité pulmonaire, carcinogénicité (e.g. produits de la cigarette), mutagénicité, ou tératogénicité. Plusieurs de ces métabolites réactifs sont d’abord liés dans l’hépatocyte par le glutathion, et sont ainsi inactivés. Cependant, la disponibilité du glutathion peut être diminuée, par exemple lorsqu’il y a induction du SEM et surproduction de métabolites. Le surplus de métabolites réactifs non liés par le glutathion pourra alors se fixer à des protéines ou acides nucléiques, entraînant éventuellement une nécrose hépatocytaire (Schéma 23).

IV. La formation de produits dont la rétention est favorisée, soit par conjugaison de ceux-ci avec des macromolécules tissulaires, soit à cause d’une augmentation de leur liposolubilité après conjugaison.


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Schéma 23

Élimination d’hormones

Plusieurs hormones sont excrétées dans la bile ou conjuguées dans le foie, réabsorbées dans

l’intestin, puis éliminées dans l’urine.

Les principales hormones qui sont excrétées ou transformées par le foie, puis réabsorbées et

éliminées par le rein sont:

I. Hormones stéroïdiennes: excrétion surtout par le rein après transformation hépatique.

Surrénaliennes: cortisol, corticostérone, aldostérone. Gonadiques: oestrogènes, progestérone, testostérone.

II. Hormones thyroïdiennes. III. Hormones pancréatiques (insuline, glucagon): transformation et excrétion surtout

par le foie. L’insuline est sécrétée par le pancréas dans la circulation porte, et dans des conditions normales, environ 50% de la quantité sécrétée est extraite et dégradée par le foie lors du premier passage dans la circulation porte.

IV. Hormone de croissance: 90% de sa dégradation s’effectue au foie. V. Leukotriènes et prostanoïdes: le foie est le site d’excrétion principal des

leukotriènes.


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Dans certaines pathologies hépatiques, les niveaux plasmatiques de certaines hormones

augmentent à cause d’une diminution de leur catabolisme, ce qui peut entraîner des

pathologies secondaires. Étant donné l’importance du foie dans l’élimination d’un grand

nombre d’hormones, il va sans dire qu’une altération de la fonction hépatique pourra

éventuellement avoir des conséquences variées et importantes au niveau de l’efficacité

fonctionnelle de plusieurs systèmes endocriniens.

Élimination d’hormones: exemple des conséquences d’une dysfonction hépatique.

Dans la cirrhose hépatique, il se produit souvent le phénomène de féminisation. La cause

probable de ceci est la diminution de l’extraction hépatique des androgènes. Ceux-ci sont

alors soumis de façon plus importante à la biotransformation en stéroïdes oestrogéniques en

périphérie puisque chez l’humain, il y a conversion d’une partie de la testostérone en

oestrogène dans certains tissus périphériques, dont le tissu adipeux. De plus, la diminution de

l’excrétion hépatique des oestrogènes contribue elle aussi à en augmenter les niveaux

circulants. L’augmentation des oestrogènes provoque à son tour une diminution de production

de testostérone par le testicule, vraisemblablement via une réduction de l’activité de l’axe

hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il en résulte une diminution importante du rapport

androgènes : oestrogènes dans la circulation, et l’apparition, chez l’homme, de gynécomastie,

d’atrophie testiculaire et d’impuissance sexuelle.


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Schéma 24

MODULATION DE LA FONCTION HÉPATIQUE

Modulation hormonale

La fonction hépatique est influencée par plusieurs facteurs. Le sang (porte et artériel) véhicule

des hormones pour lesquelles le foie possède des récepteurs. Ces hormones peuvent donc

moduler la fonction hépatique. En voici quelques exemples:

Insuline

• Le foie possède une sensibilité élevée à l’insuline. • Une augmentation du double de la concentration porte d’insuline inhibe la

production hépatique de glucose et augmente la synthèse de lipides dans le foie. • Il se produit des altérations majeures du métabolisme hépatique du glucose, des

lipides et des protéines dans le diabète de types 1 et 2.


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Glucagon

• Le rapport glucagon/insuline est le facteur hormonal le plus important dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique (influencée aussi par la disponibilité des précurseurs gluconéogéniques). Ce rapport augmente lors du jeûne et favorise la gluconéogenèse.

• Le glucagon stimule l’écoulement biliaire indépendant des sels biliaires.

Catécholamines

En général, ces hormones augmentent la synthèse hépatique de glucose via:

• Des effets directs: activation d’enzymes déjà présentes et inactivation d’autres enzymes;

• Des effets indirects: augmentation du glucagon et diminution de l’insuline.

Stéroïdes

Corticostéroïdes • Augmentation de la gluconéogenèse hépatique. • Augmentation de la lipogenèse et de la sécrétion hépatique de VLDL.

Oestrogènes • Augmentation du cholestérol dans la bile = lithogénique. • Modulation du métabolisme des lipoprotéines • Modulation de la cétogenèse. • Stimulation de la synthèse hépatique de protéines de la coagulation (facteurs II et

VII) et diminution de la synthèse de protéines fibrinolytiques (plasminogène, antithrombine III). C’est pour cette raison que les contraceptifs oraux peuvent occasionner des problèmes thrombotiques.

• Régulation de l’activité enzymatique des cytochromes P-450. Le profil d’activité de ces enzymes est spécifique au sexe. Les différences sexuelles sont dues, en partie, aux effets des stéroïdes sur l’hormone de croissance. Il existe en effet des différences sexuelles dans l’inductibilité par certains médicaments. De plus, la femme possède plus d’enzymes métabolisant les stéroïdes, convertit plus d’androgènes en oestrogènes, et possède plus d’enzymes de détoxification des carcinogènes (résistance accrue aux tumeurs hépatiques).

• Stimulation de la production et de la sécrétion de glycoprotéines de transport sanguin d’hormones stéroïdiennes.


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Modulation neuronale

Le foie possède une innervation efférente extrinsèque et intrinsèque dont le degré d’activation

modifie certaines des fonctions hépatiques. De plus, la présence de divers types de récepteurs

confère au foie des fonctions sensorielles afférentes qui peuvent modifier la fonction du foie

lui-même ou celle d’autres systèmes.

Innervation

I. Innervation extrinsèque (fibres afférentes et efférentes) Le foie reçoit des branches des nerfs vague, splanchnique et phrénique,

associées aux vaisseaux sanguins et aux canalicules biliaires. D’autres fibres sont associées aux hépatocytes.

Les branches sympathiques et parasympathiques forment deux plexus intercommuniquants: le plexus antérieur, qui encercle l’artère hépatique, et le plexus postérieur, situé derrière la veine porte et le canal biliaire.

II. Innervation intrinsèque Les fibres nerveuses sont surtout associées au système vasculaire (fonction

vasomotrice), bien que certaines fibres soient associées aux hépatocytes. L’innervation intrinsèque est surtout adrénergique et il y a peu de fibres

cholinergiques.

L’innervation efférente joue un rôle de modulation de plusieurs fonctions hépatiques. En voici

quelques-unes, accompagnées de quelques exemples d’effets modulateurs:

• Hémodynamique (rôle du foie comme réservoir de sang): La stimulation du plexus antérieur ou de l’innervation de l’artère coeliaque diminue le débit sanguin hépatique, un effet α-adrénergique. D’autre part, les catécholamines diminuent le volume sanguin hépatique, par exemple, en réponse à l’hémorragie. À l’opposé, une stimulation vagale a un effet dilatateur sur les sinusoïdes.

• Métabolisme du glucose: Le système sympathique hyperglycémie via les récepteurs α-

adrénergiques qui est indépendante des effets hémodynamiques et hormonaux d’une telle stimulation.

Le système parasympathique ↓ la captation hépatique de glucose, ↑ la synthèse du glycogène, ↓ la libération hépatique de glucose dans la circulation.

• Métabolisme des lipides: Sympathique ↑ la synthèse hépatique de cholestérol


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Parasympathique ↓ la synthèse hépatique de cholestérol • Vésicule biliaire: Le parasympathique contribue à la modulation de sa

contraction.

Récepteurs hépatiques

Le foie possède des fonctions afférentes (sensorielles) grâce à la présence de plusieurs types

de récepteurs (osmorécepteurs, récepteurs aux ions Na+, barorécepteurs, récepteurs

métaboliques sensibles au glucose, acides gras, L-arginine, etc.). La stimulation de l’un ou

l’autre de ces types de récepteurs suite à des changements dans la composition du sang de la

veine porte a pour effet de modifier, par voie réflexe, certaines fonctions d’autres systèmes

(e.g. excrétion rénale de Na+, sécrétions gastriques, etc.). Les mécanismes d’action de ces

récepteurs sont encore mal connus. Voici quelques exemples d’effets observés suite à la

sollicitation de certains de ces récepteurs:

Osmorécepteurs: Une diminution de l’osmolarité du sang de la veine porte stimule des

afférences vagales qui, par une voie réflexe non identifiée du système nerveux central, résulte

en une diminution de l’hormone antidiurétique, favorisant ainsi la diurèse.

Récepteurs aux ions Na+: L’augmentation des ions Na+ dans la circulation porte est perçue

par des récepteurs à Na+. Ces récepteurs convertissent la concentration porte d’ions Na+ en

activité du nerf afférent vagal. Le signal rejoint le noyau du faisceau solitaire dans le tronc

cérébral, dont les signaux efférents augmentent l’excrétion rénale de Na+ via le nerf

sympathique rénal (réflexe hépato-rénal). Les signaux efférents diminuent également

l’absorption intestinale de Na+ via le nerf vague (réflexe hépato-intestinal) (Schéma 25).


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Schéma 25

Barorécepteurs: Une augmentation de la pression de perfusion de la veine porte modifie la

diurèse par voie réflexe, impliquant des efférences sympathiques rénales.

Récepteurs métaboliques: Plusieurs types de récepteurs métaboliques sensibles soit au

glucose, soit aux acides gras, soit à la L-arginine, etc. ont été identifiés dans la veine porte.

Par exemple, une injection intraportale de glucose résulte en une diminution de l’activité

afférente de la branche hépatique du nerf vague qui, par altération indirecte des efférents de

plusieurs organes (pancréas, surrénales, estomac, foie lui-même), amène entre autres une

augmentation de la sécrétion d’insuline et une diminution de la sécrétion et de la vidange

gastriques. On pense que certains de ces récepteurs métaboliques pourraient influencer le

comportement alimentaire et la quantité d’énergie ingérée.

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