Place de la biologie dans les démarches du diagnostic et du suivi thérapeutique des dysthyroïdies (cancérologie exclue)

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mmuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 82—103

TRATÉGIES D’EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE

lace de la biologie dans les démarches du diagnostict du suivi thérapeutique des dysthyroïdiescancérologie exclue)�

hyroid function tests for screening, diagnosing and following-uphyroid diseases

. Szymanowicza,∗, J. Watineb, A. Perrinc,

. Blanc-Bernard-Nourdinec, M. Perrinc

Service de biochimie, centre hospitalier, 28, rue de Charlieu, 42328 Roanne cedex, FranceLaboratoire de biologie polyvalente, hôpital Général, 12027 Rodez cedex 9, FranceService d’endocrinologie, centre hospitalier de Roanne, 28, rue de Charlieu, 42328 Roanne cedex, France

ecu le 1er octobre 2009 ; accepté le 15 decembre 2009isponible sur Internet le 24 fevrier 2010

KEYWORDSAlgorithm;TSH;Free T4;Thyroglobulin;Calcitonin;Anti-TPO antibodies

Summary The laboratory interpretation and validation of thyroid function tests are no obvioustasks. Thyroid function tests make it possible not only to screen for, to diagnose, and to quan-tify thyroid dysfunctions (hypo-, and hyperthyroidism), but also to investigate on the etiologiesof thyroid diseases and to establish their prognosis, thus allowing the best possible treatmentand/or follow-up. TSH measurements are generally sufficient for affirming euthyroidism in caseof patients with no or few symptoms, or in case of simple goiter, or in case of an isolated nodule,as well as for following-up patients under thyroxin replacement therapy. Other measurementsare necessary for the management and for the surveillance of patients with other thyroid dys-
functions, thyroiditis, or in situations at-risk of developing thyroid dysfunction among whichpregnancy is the most frequent one. Knowledge of the patient’s age, of their pregnant state,and of the inter-tests correlation, is not sufficient to interpret the various panels of resultsthat can be requested among TSH, free T4, free T3, thyroglobulin (Tg), anti-TPO antibodies,anti-Tg antibodies, anti-TSH receptors. In many cases, this has to be supplemented with clinical
� NDLR : le comité de rédaction de la revue IBS a souhaité diffuser une importante contribution à l’exploration fonctionnelle, auiagnostic et au suivi du traitement des affections thyroïdiennes. En dépit de critiques qui pourraient être formulées sures arbres décisionnels complexes et parfois surchargés, sur le fait qu’aucun algorithme ne vaut sans la clinique et ne doit pas être à’origine de prescriptions indues, ce travail est de nature à alimenter le dialogue nécessaire entre biologistes et cliniciens.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (A. Szymanowicz).

923-2532/$ – see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.immbio.2010.01.005

mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.immbio.2010.01.005

Place de la biologie dans les algorithmes de prise en charge des dysthyroïdies 83

data which may serve as a basis for a fruitful collaboration between physicians and laboratoryprofessionals. Such a collaboration is likely to be beneficial for the patients. In this article, wereview the main algorithms that can be used for the laboratory interpretation of thyroid functiontests. These algorithms take into account patient’s history, clinical data, scintigraphy, imaging,cytology and laboratory findings. The aim of our work is to help healthcare professionals inmaking decisions based on clinical practice guidelines that are currently available for patientswith thyroid illnesses.© 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

MOTS CLÉSAlgorithme ;TSH ;T4L ;Anticorpsantithyroïdiens ;Thyroglobuline ;Calcitonine

Résumé L’exploration biologique de la thyroïde, qui représente une part importante du tra-vail des laboratoires de biologie médicale, est indispensable à un bon diagnostic (positif etétiologique) et à une bonne évaluation pronostique des dysfonctions thyroïdiennes (hyper-et hypothyroïdies). Bon diagnostic et bonne évaluation pronostique étant les prérequis indis-pensables à une décision thérapeutique et à un suivi optimaux. Le dosage de la TSH estordinairement suffisant pour l’affirmation de l’euthyroïdie chez un patient peu ou pas sympto-matique ou en présence d’un goitre simple, d’un nodule thyroïdien isolé et pour l’adaptationdu traitement des hypothyroïdies substituées par les hormones thyroïdiennes. D’autres exa-mens sont indispensables pour la prise en charge des autres dysfonctions thyroïdiennes, desthyroïdites et la surveillance de certaines situations à risque de dysthyroïdies dont la plus fré-quente est la grossesse. La connaissance de l’âge du patient, d’une grossesse en cours et lacohérence inter-analyses ne sont pas suffisants pour l’interprétation des différents panels derésultats combinant, selon les circonstances cliniques : TSH, T4L, T3L, anticorps anti-TPO, anti-corps antithyroglobuline (anti-Tg), antirécepteur de la TSH. Dans de nombreux cas, l’obtentiondes renseignements cliniques par le biologiste, est indispensable. Nous proposons dans cetarticle une série de tableaux permettant d’avoir une vue synoptique relativement complète(hors cancérologie) des différents algorithmes utiles à la validation technique et biologiquedes bilans thyroïdiens. Ils prennent en compte l’ensemble des principaux éléments cliniques,anamnestiques, biologiques, scintigraphiques, cytologiques et de l’imagerie. L’objectif de cetravail est de favoriser une démarche pertinente et efficiente respectant les recommandationsnationales et internationales des bonnes pratiques professionnelles, applicables aux maladies

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thyroïdiennes.© 2010 Elsevier Masson SAS

Introduction

Les dosages biologiques des hormones thyroïdiennes etautres marqueurs de l’axe thyréotrope sont passés dansleur phase d’utilisation courante en médecine durant ces25 dernières années et sont largement prescrits. Tous lesmédecins, spécialistes ou généralistes, sont amenées à pres-crire des bilans biologiques thyroïdiens, quittent à faireappel si nécessaire aux avis de l’endocrinologue, voire duthyroïdologue pour les situations complexes. Le problèmepour le biologiste est de pouvoir valider les résultats de cesexamens qui peuvent être demandés pour des motifs extrê-mement variés. En effet, en complément de l’évaluationclinique, l’exploration biologique de la thyroïde a plusieursfinalités. Dans le cas le plus fréquent, il s’agit de confirmerla situation d’équilibre ou de déséquilibre de la fonctionthyroïdienne. Souvent c’est pour orienter l’enquête étio-logique pour préciser l’origine auto-immune, iatrogène ougénétique de l’affection [37]. Mais aussi très souvent, pourparticiper à la surveillance de la dysfonction de la glandethyroïde et/ou permettre l’adaptation du traitement. Ilexiste aussi des situations où les marqueurs thyroïdiens sontnécessaires pour prédire le risque d’apparition d’une mala-
die thyroïdienne ou de sa récidive.
Ces très diverses circonstances de prescription sont rare-ment connues du biologiste au moment où il signe sa sériequotidienne de bilans thyroïdiens. Malgré cela, le biologiste

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s droits réservés.

une obligation légale de vérifier la cohérence et la vraisem-lance des résultats des examens qu’il signe. Cette missionélicate n’étant pas aisément réalisable, nous avons vouluettre en perspective dans cet article, un certain nombre’éléments cliniques, physiopathologiques, biologiques etes principales recommandations des bonnes pratiques pro-essionnelles permettant de faciliter cette tache. Ce travailconsisté à rassembler, à partir d’une synthèse des recom-andations existantes, sous forme d’algorithme et de

ableaux, l’essentiel des informations utiles. En maîtrisantes diverses informations, il devient possible au biologiste,n concertation avec le prescripteur, d’ajouter des examensertinents à la prescription médicale ou au contraire deupprimer les examens faiblement discriminants, souventrescrits systématiquement par habitude tels que le couple3L/T4L ou anti-TPO/anti-Tg. Une telle aide à la prescrip-ion peut améliorer le coût total de la prise en charge eturtout diminuer le temps nécessaire pour parvenir au boniagnostic et donc aux bons traitement et/ou suivi.

Depuis 25 ans environ, divers outils susceptibles deontribuer à ces objectifs ont été mis à la disposition de’ensemble des cliniciens et des biologistes. Le problèmessentiel est d’en cerner les limites et les indications [37].
ivers organismes de par le monde se sont attachés, depuislusieurs années, à publier des recommandations consen-uelles [3,4,17,24]. Ces consensus, d’intérêt incontestable,ont encore trop souvent méconnus des cliniciens et des bio-

84 A. Szymanowicz et al.

Tableau 1 Principaux paramètres biologiques utiles (les valeurs de références sont données à titre indicatifs et doivent êtreadaptées selon les techniques mises en œuvre dans chaque laboratoire).

Paramètres Unités Valeurs deréférence

CV (%) recommandés Variations cliniquementsignificatives

TSH mU/L 0,4—4,0 10,3 0,75T4L pmol/L 9—23 4,8 6T3L pmol/L 3—7 4 1,5Anti-TPO kU/L < 70Anti-Tg kU/L < 70Anti-RTSH U/L < 10Iodurie nmol/24 h

�g/24 hnmol/mmolde créatinine

800—2400100—30050—300

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Delta TSH (test TRH) mU/L 4—20

ogistes, ce qui conduit à leur sous-application. Nous pensonsu’un article plus condensé et généraliste tel que le nôtreeut aider à la diffusion de ces recommandations. Les prin-ipales recommandations dont nous avons fait la synthèseans notre article émanent de la Haute Autorité de SantéHAS), ex-agence nationale d’accréditation et d’évaluationn santé (Anaes), elle même ex-agence nationale pour leéveloppement de l’évaluation médicale (Andem), de laociété francaise de biologie clinique (SFBC), de la Sociétérancaise d’endocrinologie (SFE) et de son émanation leroupe de recherche sur la thyroïde (GRT), ainsi que de’American Thyroid Association (ATA), de la National Aca-emy of Clinical Biochemistry (NACB) et de l’U.S. Preventiveervices Task Force (USPSTF).

Précisons enfin que dans le but de ne pas trop alourdirotre travail, nous n’avons pas traité les questions relativesux cancers de la thyroïde.

uelles sont les analyses de biologie utiles enratique ?

a liste des analyses biologiques les plus utiles est présen-ée dans le Tableau 1. Les éléments fondamentaux à bienonnaître sont décrits dans le chapitre qui va suivre, pourhacun des paramètres cités dans les Tableaux 1 et 2.

es dosages hormonaux

epuis plus de dix ans déjà, les dosages hormonaux pré-entent à la fois de très bonnes sensibilités et spécificitésrâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux mais aussi par’amélioration des signaux de détection [24]. Les méthodesont le plus souvent immunométriques (sauf pour T4L et T3L)t en excès d’anticorps. Elles utilisent des traceurs radio-ctifs, enzymatiques ou luminescents et sont pratiquementoutes automatisées. Toutefois, les performances des divers
ystèmes analytiques sont encore hétérogènes en termese précision et d’exactitude. Il appartient au biologiste deaire les choix les plus judicieux afin de répondre en prioritéces deux critères de qualité de base. Le bon choix peut
tre plus aisément obtenu en interprétant dans le détail les

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omptes rendus des évaluations externes de qualité régio-ales et nationales. En effet, ces résultats comparatifs sontrès riches d’informations.

Les dosages sont réalisés de préférence sur sérums plu-ôt que sur plasmas héparinés ou sur EDTA qui peuventnduire des interférences dans certains systèmes utilisant lahimiluminescence [16,24,29,31]. Dans certaines méthodes,’héparine peut aussi déplacer les hormones de leurs trans-orteurs et majorer anormalement les résultats par effetirect ou indirect par activation de la lipoprotéine lipase etompétitions des acides gras libres pour les sites de trans-ort des hormones thyroïdiennes.

Les hormones T3, T3L, T4, T4L, TSH ou la thyroglobulineTg) présentent une bonne stabilité : quelques heures à tem-érature ambiante, quelques jours à une semaine à 4 ◦C,uelques années à —20 ◦C. Il est indispensable de conserveres échantillons [24] un minimum d’une semaine en tubeouché et conservé à +4 ◦C pour la vérification ou le rajoutventuel d’un paramètre dont la stabilité est démontréeour ces conditions.

L’hémolyse, l’hyper-bilirubinémie, la lipémie ont peu’influence sur les dosages. Les acides gras libres peuventependant déplacer la T4 des protéines vectrices conduisantdes résultats par excès [17,24]. En effet, les hormones

hyroïdiennes sont transportée par la thyroxine binding glo-ulin (TBG) principalement et aussi par l’albumine et par laréalbumine dans une moindre mesure.

Tout dosage immunométrique peut être faussé par effetrochet, connu de longue date des biologistes. Celui-cionsiste à produire une concentration faussement abaisséear suite de la saturation d’un ou des anticorps du dosage.n pratique, cet effet est peu probable pour le dosage deSH mais plus fréquent pour celui de Tg qui présente unemplitude de variation très importante (concentration par-ois supérieure à 2000 �g/L). L’utilisation de techniques deosages en deux étapes avec phases de lavages intermé-iaires ou de type « sandwich » ou la réalisation de dilutions
ériées sont des parades à ce phénomène. Il est importantue le laboratoire soit alerté par le clinicien sur le risque’un résultat attendu comme très élevé pour un patient.
Les anticorps hétérophiles (anticorps humains dirigésontre des immunoglobulines animales) dont les plus connus


Tableau 2 Examens de biologie à mettre en œuvre en fonction des maladies thyroïdiennes (cancers thyroïdiens exclus).

Maladies Explorations initiales Enquête étiologique Surveillance

Hyperthyroïdies TSH(T4L)(T3L)

Anti-RTSH (S ou B)(Iodémie ou iodurie)(TG)(HCG)

T4L/TSH(anti-RTSH)

Hypothyroïdies TSH(T4L)

Anti—TPO(anti-TG)(Iodémie ou iodurie)

TSH

Hypothyroïdie néonatale TSH T4LAnti-TPOAnti-RTSH (S ou B)Tg

TSHT4L

Nodules solitaires TSH(Ct) (T4L) (T3L)

Thyroïdites VS, CRPAnti-TPO (anti-Tg)TSH

Sérodiagnosticsviraux

CRPTSH

Goitre simple TSH TSH

Adénome thyréotrope(et résistances hypophysaires auxhormones thyroïdiennes)

TSHT4L, T3L

Sous-unité alphaTest à la TRH

ière

LLbuddlpmct1dddqsumucf

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Hypothyroïdie centrale TSHT4L

Les examens entre parenthèses ne sont pas recommandés en prem

sont les human antimouse antibodies (HAMA) peuventinterférer dans les dosages immunométriques en créantgénéralement des élévations artéfactuelles [24]. À ce jour,toutes les trousses de dosages contiennent des immunoglo-bulines non spécifiques pouvant neutraliser ces anticorpshétérophiles mais elles ne sont pas toujours en quantitésuffisante. Ce type d’interférence est assez rare, maislorsqu’on le suspecte, il est possible soit d’ajouter 10 % desérum normal de souris au sérum à doser, soit d’utiliserle réactif neutralisant (laboratoires Scantibodies) capablede bloquer les anticorps hétérophiles. Les facteurs rhuma-toïdes peuvent aussi se comporter comme des anticorpshétérophiles et induirent le même type d’interférences.L’utilisation de techniques en deux étapes permet des’affranchir de cet écueil. La synthèse des principalessources d’interférences analytiques est rappelée dans leTableau 3.

Les résultats des tests biologiques quantitatifs sont habi-tuellement rendus avec un intervalle de référence destinéà refléter la variation biologique inter-individuelle. Cepen-dant, ces bornes de référence n’indiquent pas l’amplitudede variation de l’analyte, qui pour un patient donné, corres-pond à une modification clinique significative. Pour ce faire,les résultats devraient également être rendus avec un inter-valle de confiance qui refléterait à la fois les incertitudesde mesure et la variation biologique intra-individuelle. Lanotion de modification clinique significative est générale-ment peu connue non seulement des cliniciens (ce qui ne
semble pas complètement anormal) mais aussi des biolo-gistes (ce qui l’est beaucoup plus) [1]. Les valeurs admisessont de 6 pmol/L pour la T4L, de 1,5 pmol/L pour la T3L, de0,75 mUI/L pour la TSH et de 1,5 �g/L pour la Tg (Tableau 1)[24].
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Test à la TRH long T4L

intention.

a TSHa TSH, hormone thyréostimulante, est une glycoprotéineicaténaire constituée d’une sous unité alpha et une sousnité bêta. Cette dernière lui confère son activité spécifique’organe qui consiste notamment à réguler la protéolysee la Tg pour libérer la T4 et la T3. Elle est produite pares cellules thyréotropes de l’antéhypophyse. Celles-ci sontarticulièrement sensibles au rétrocontrôle par les hor-ones thyroïdiennes [24,37]. Une réduction de moitié de la

oncentration de T4 multiplie par un facteur 100 la concen-ration de TSH. À l’inverse, son doublement réduit la TSH au/100 de sa concentration. Cette corrélation et cet extraor-inaire phénomène d’amplification expliquent pourquoi leurosage conjoint est redondant dans le cas des dysthyroï-ies périphériques. La TSH est beaucoup plus informativeue T4L [3,24,26]. Une imprégnation légèrement insuffi-ante par les hormones thyroïdiennes est déjà détectée parne augmentation de TSH, alors que la T4L est encore nor-ale (hypothyroïdie fruste ou « subclinique »). À l’inverse,

n abaissement isolé de TSH constitue le stade le plus pré-oce des hyperfonctionnements thyroïdiens (hyperthyroïdieruste ou « subclinique »).

La TSH constitue par conséquent le paramètre lelus précieux pour l’appréciation de la fonction thyroï-ienne [3,24]. Son utilisation exclusive présuppose toutefoiseux conditions essentielles, l’intégrité de l’antéhypophyset l’état d’équilibre du fonctionnement thyroïdien. Enffet, tout processus morbide qui altère la région
ypothalamo-hypophysaire peut modifier la production deSH. Par ailleurs, l’adaptation de la TSH aux concen-rations de T4L est lente et l’état d’équilibre n’estbtenu qu’après plusieurs semaines, six à huit en général24].


Tableau 3 Discordances du bilan thyroïdien expliquées par les rares interférences pouvant avoir une cause analytique.

Bilan Causes possibles de discordance Attitude recommandée

TSH basse et T4L normale 1- Anticorps anti-avidine2- Anticorps hétérophiles anti-TSH(HAMA)

1, 2- Redoser par des méthodess’affranchissant de ces anticorps (deuxétapes) ou neutraliser ces anticorps(Scantibodies)

TSH normale et T3L augmentée 1- Réaction croisée avec les AINS(compétition pour les sites de transport)2- Anticorps hétérophiles anti-T3 (HAMA)3- Anticorps anti-Ru (ruthenium)

1- Vérifier le bilan à distance dutraitement par AINS2- Redoser par des méthodess’affranchissant de ces anticorps ouneutraliser ces anticorps avant le dosage(Scantibodies)

TSH normale et T4L basse 1- Concentration d’albumine basse2- TBG basse (Thyroxine bindingglobuline)

1- Doser l’albumine2- Doser la TBG1, 2- Redoser TSH et T4L par desméthodes en deux étapes, doser T3L

TSH normale et T4L élevée 1- Anticorps anti T4L et T3L (HAMA)2- Anticorps antiphase solide (HAMA)3- FDH : hyperthyroïdie dysalbuminémiefamiliale4- Prélèvement sur héparine

1 à 4- Redoser par des méthodess’affranchissant de ces anticorps ouneutraliser ces anticorps avant le dosage(Scantibodies)3- Rechercher une dysalbumine4- Renouveler le dosage sur tube sec

TSH augmentée et T4L augmentée 1- Anticorps hétérophiles (HAMA)anti-TSH2- Anticorps hétérophiles (HAMA)anti-T4L3- Facteur rhumatoïde (FR)

1 à 3- Redoser par des méthodess’affranchissant de ces anticorps ouneutraliser ces anticorps avant le dosage(Scantibodies)2- Test de dilution

TSH augmentée et T4L normale 1- Anticorps anti TSH (HAMA)2- Facteur rhumatoïde

1, 2- Redoser par des méthodess’affranchissant de ces anticorps ouneutraliser ces anticorps avant le dosage

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La concentration de TSH varie significativement au coursu nycthémère [24] : il est cependant possible d’effectueres prélévements pendant les horaires habituels des servicese consultation. Des variariations importantes de 2 à 4 mU/Leuvent être observées en quelques jours en situation asso-iant le stress, la compliance aléatoire au traitement et’heure différente de prélèvement [23]. Cette dernière doittre prise en compte pour l’interprétation des résultats dis-ordants dans le suivi de certains patients.

La sensibilité fonctionnelle des dosages de TSH doit êtrenférieure à 0,02 mUI/l correspondant à la définition d’unosage de troisième génération. Ce point très importantoit être vérifié par chaque laboratoire car les performancesnnoncées par le fournisseur peuvent être parfois sures-imées. Les valeurs de référence de TSH communémentitées, pour un patient ambulatoire, sont de 0,4 à 4 mUI/l24]. Le standard de référence actuellement utilisé est leHO 2IRT 80/558. À partir d’une sélection plus fine des

ujets témoins, il a été proposé de réduire cet intervalle,
éfini à 95 %, de 0,4 à 2,5 mUI/l. Les sujets témoins retenusont, sans goitre visible, ni antécédent de pathologie thy-oïdienne. Ils ne présentent pas d’anticorps antithyroïdiensétectables et n’absorbent pas de médicaments pouvantnterférer dans la fonction thyroïdienne [6,24,35].
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(Scantibodies)2- Test de dilution

Une interférence dans le dosage de TSH doit êtreortement suspectée, si après vérification par une autreéthode, le second résultat montre une variation de la

oncentration de TSH de plus de 50 % par rapport à la pre-ière évaluation. Le recours à une méthode en deux étapes

t/ou de type « sandwich » et/ou l’adjonction d’anticorpsliminant les anticorps hétérophiles apporte généralementa solution. Parfois mais rarement, la réalisation de tests detimulation et/ou de freinage peut être utile.

Les tests de stimulation à la TRH sont encore indiquésans de rares situations [32]. Ils peuvent être demandésans le cadre d’une exploration d’un bilan discordant évo-uant une hyperthyroïdie pour évaluer le degré de freinationypophysaire. Dans ce cas, il convient de mettre en œuvren test à la TRH court, avec mesure de la TSH aux tempséro et +30 minutes. En revanche, lorsque la clinique orienteers les rares hypothyroïdies centrales (secondaires ou ter-iaires), il convient alors de recourir au test à la TRH long.n effet, celui-ci permet d’apprécier en plus de la valeur
odérée du delta de TSH, l’allongement du retour à la
ormale, très caractéristique de l’hypothyroïdie d’origineypothalamique. Dans ce cas, la mesure de la TSH auxemps supplémentaires, +60, +90 et +120 minutes, est utile32]. Le lien entre TSH et T4L est illustré sur la Fig. 1. Il


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LLsesrTl5mmgdpdlddrcldfcclT

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Figure 1 Domaines des pathologies définis par la rela

permet de définir des domaines de forte probabilité desdifférentes dysthyroïdies sur un graphique en coordonnéessemi-logarithmiques où « x » exprime la concentration de T4Let « y » représente le logarithme de la concentration de TSH[24,32].

La thyroxineLa thyroxine totale (T4) et sa forme libre (T4L) est pro-duite en totalité par la glande thyroïde. Sa concentrationest donc un excellent reflet de la production thyroï-dienne. Le dosage de la T4 a été totalement remplacé parl’estimation des formes libres depuis près de 20 ans. LaT4L ne représente que 0,03 % de la T4 totale. Cette avan-cée technique permet d’être débarrassé dans la plupartdes cas des artéfacts liés aux modifications de la concen-tration (grossesse, traitement par estrogènes, insuffisancerénale chronique), ou de l’affinité des protéines de trans-port. Cependant, des variations notables des concentrationsde T4L (surestimation de la T4L en cas d’augmentation desprotéines et sous-estimation lors d’une diminution de cesprotéines), variations méthode-dépendante [24,31,32] sontencore observées dans certaines populations particulièrescomme les femmes enceintes au troisième trimestre degrossesse (doublement de la concentration de TBG) et lesinsuffisants rénaux (diminution des protéines porteuses) oulors de rares anomalies des protéines de transports (albu-minémie, hyperthyroïdie dysalbuminémie familiale [FDH]).Les méthodes qui s’affranchissent le mieux de ces varia-tions notables sont les méthodes en deux étapes ou celles àl’anticorps marqué. Ainsi, une T4L bien dosée par la bonneméthode est fiable en cas de grossesse.

La T4L ayant une plus forte valeur clinique que la T3L,elle doit donc être dosée en seconde intention après la TSHdans l’exploration des hyper- ou hypothyroïdie [3,24]. Sadétermination est faite simultanément lorsque la conviction
clinique est forte ou lorsqu’il s’agit de patients poly-pathologiques (et/ou polymédicamentés) âgés [24]. Lesprincipales sources de discordances TSH/T4L expliquées parles situations cliniques sont rassemblées sur le Tableau 4[8,24,32].
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LLr

concentration T4L / log de concentration de TSH [24].

a triiodothyroninea triiodothyronine (T3) est l’hormone la plus active phy-iologiquement, la T4 étant une prohormone. La T4 doit enffet être désiodée pour pouvoir pénétrer dans le noyau,on mode d’action passant par une interaction avec desécepteurs nucléiques. Moins de 40 % de la production de3 résultent d’une sécrétion par la thyroïde. La majorité de

a T3 circulante provient de la désiodation de la T4 par la’ désiodase, au niveau des tissus périphériques (foie, rein,uscle, cerveau en particulier). Or cette désiodation estodifiée par de nombreuses circonstances pathologiques,

énérales et médicamenteuses. Les concentrations de T3 ete T3 libre (T3L) constituent ainsi un reflet de la productionériphérique et leur valeur diagnostique dans l’évaluationu fonctionnement thyroïdien, sans être négligeable, estimitée [24,32] : présentations complexes et inhabituelles’hyperthyroïdies, discordances entre TSH et T4L, recherche’une thyréotoxicose chez le patient porteur d’un goitre enégion de carence en iode, évaluation de la thyréotoxicosehez un patient sous amiodarone, recherche de surdosageors de thérapies suppressives par la L-thyroxine (LT4) etétection précoce de récidive de maladie de Basedow. Laréquence de sa prescription devrait donc être moindre queelle de la T4L, ce qui en pratique n’est pas vérifié. Les prin-ipales sources de discordance TSH/T4L, T3L provoquées pares traitements sont rappelées sur le Tableau 5 [8,24,32]. La3L représente environ 0,2 % de la T3 totale.

es anticorps antithyroïdiens

es anticorps antithyroïdiens sont produits contre lesrincipaux antigènes de la thyroïde, constitués par la thyro-éroxydase (enzyme-clef de la biosynthèse des hormoneshyroïdiennes), la Tg et le récepteur de la TSH (RTSH)21,8,24,29,34]. Ceux-ci sont susceptibles d’induire la for-ation d’autant d’auto-anticorps.

es anticorps antithyropéroxydase (anti-TPO)es anticorps antithyropéroxydase (anti-TPO) sont ordinai-ement des IgG polyclonales dont le titre est corrélé avec


Tableau 4 Hypothèses cliniques à l’origine de certaines discordances du bilan thyroïdien et conduite à envisager pour lesjustifier.

Bilan Cause clinique probable Conduite à envisager

TSH basse et T4L normale 1- T3L augmentée : T3 toxicose2- Hyperthyroïdie fruste3- NTI, dépression, vieillesse,acromégalie, Cushing4- Grossesse 1er trimestre

1- Demander les renseignementscliniques et les résultats de lascintigraphie2- Rapprocher la surveillance3- Se référer aux normes de la grossesse

TSH basse et T4L basse 1- NTI : (non thyroïdal illness :pathologie sévère non thyroïdienne)2- Hypothyroïdie centrale3- Thyroïdite (2e phase)4- Basedow traité avec persistanced’anti-RTSHB

1, 3, 4- Confronter à la clinique2- Mesurer la bio-activité de la TSH,rechercher d’autres signesd’hypopituitarisme, faire le test à laTRH long (delta < 2 × la concentration debase, réponse retardée et prolongée)4- Rechercher les anti-RTSHB

TSH normale et T4L basse 1- NTI2- Insuffisance rénale3- grossesse (2e et 3e trimestre)

1- Doser T3L, confronter à la clinique2- Confronter à la clinique3- Utiliser les normes en fonction de lagrossesse, (rechercher une carenceiodée)

TSH normale et T4L élevée 1- Nourisson2- NTI3- Nutrition lipidique parentérale4- Résistances hypophysaires aux HT5- Adénome thyréotrope6- FDH : hyperthyroxinémiedysalbuminémique familiale

1- Utiliser les normes en fonction del’âge2, 3- Confronter à la clinique4- Vérifier la TSH, faire les tests à la TRHet de freinage à la T35- Vérifier la TSH, faire le test au TRH,doser la chaîne alpha et demanderl’imagerie de l’hypophyse6- Rechercher la dysalbuminémiefamiliale (origine latino-américaine)

TSH augmentée et T4L augmentée 1- Nouveau né (1re semaine)2- Résitance aux hormones thyroïdiennes3- Adénome thyréotrope

1- Se référer aux valeurs à la naissance2- Vérifier la TSH, faire les tests au TRHet T3L3- Vérifier la TSH, faire le test au TRH,doser la sous unité alpha et fairel’imagerie de l’hypophyse

TSH augmentée et T4L normale 1- Hypothyroïdie infraclinique2- Nouveau-né3- Hashimoto4- Thyroïdite (3e phase)5- Insuffisance rénale aiguë, cirrhosehépatique, insuffisance surrénale

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1- Doser anti-TPO et vérifier TSH après6 semaines2- Utiliser les normes du nouveau-né3 à 5- Confronter à la clinique6, 7- Vérifier la TSH, faire le test à laTRH et de freinage à la T3

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6- Résistance hypophyhormones thyroïdienn7- Adénome thyréotro

’abondance de l’infiltrat lymphoplasmocytaire de la thy-oïde. Ils sont présents dans la maladie de Hashimoto à desitres très élevés, mais aussi dans les autres présentationses thyropathies auto-immunes (maladie de Basedow, thy-oïdite atrophiante, thyroïdite du post-partum, thyroïditeuto-immune asymptomatique pour les plus fréquentes).
es anticorps ont un rôle dans la cytotoxicité cellulaire anti-orps dépendante et un effet cytotoxique direct inhibant’activité de la TPO.
L’utilisation de la TPO recombinante a augmenté la sen-ibilité et la spécificité de ces réactifs. Ils reconnaissent

lpdut

aux 7- doser en plus la sous unité alpha etfaire l’IRM hypophysaire

ssentiellement la conformation tridimensionnelle des anti-orps mais peuvent, en revanche, méconnaître certainsaratopes (surface complémentaire de l’anticorps envers’épitope de l’antigène sélectionné). Des problèmes detandardisation persistent. Les standards utilisés depuis0 ans — MRC 66/387 pour les anti-TPO et MRC 65/93 pour
es anti-Tg — pourraient être avantageusement remplacésar une nouvelle préparation de référence [37]. Des stan-ards secondaires, insuffisamment caractérisés, sont parfoistilisés et peuvent induire des biais entre les différentesechniques.


Tableau 5 Discordances du bilan thyroïdien expliquées par la prise de certains médicaments.

Bilan Traitements en cause Conduite à envisager

TSH basse et T4L normale 1- Hyperthyroïdie traitée (contrôletrop récent < 2—3 mois)2- Freinage thyroïdien3- Dopamine4- Corticoïdes5- LT36- TRIAC7- Somatostatine8- Iode9- Cytokines10- Biotine

1- Doser T4L et T3L pour évaluer lestatut thyroïdien (si T3L augmenté :prise TRIAC ou LT3), confronter à laclinique2 à 10- Confronter au traitement encours

TSH basse et T4L basse 1- Hyperthyroïdie traitée (ATS)2- Traitement par T33- Dopamine, corticoïdes, TRIAC

1, 2- Doser T4L et T3L pour évaluer lestatut thyroïdien1 à 3- Confronter au traitement encours

TSH normale et T4L basse 1- Traitement par LT32- Hyperthyroïdie traitée par excèsd’ATS3- Anticonvulsivants, rifampicinecholestyramine, sucralfate, sulfatede fer, hydroxyde d’aluminium,lithium, antiémétiques,antiestrogènes

1- doser la T3L2- Réajuster les doses d’ATS1-3- Confronter au traitement encours

TSH normale et T4L élevée 1- Traitement substitutif LT42- Héparine, AINS, furosémide,amiodarone, propranolol, iode,biotine

1- Situation courante à surveiller,revoir la posologie si nécessaire,doser T3L si suspicion de surdosage2- Confronter au traitement en cours

TSH augmentée et T4L augmentée 1- Mauvaise compliance autraitement substitutif par LT42- Non respect de la prise isolée delévothyrox le matin et à jeun(10 minutes avant prise alimentaire)3- Prélèvement après absorption dumatin4- Contrôle trop précoce(délai < 6 semaines)

1 à 4- Réexpliquer au patient lanécessité d’une bonne observance etfaire un contrôle de T4L dans 8 joursavant la prise de LT4 du matin4- Respecter le délai suffisant (6 à8 semaines) pour faire le contrôle dutraitement

TSH augmentée et T4L normale 1- Début de traitement del’hypothyroïdie2- Mauvaise compliance autraitement ou dose insuffisante deLT43- Amiodarone (au début dutraitement), iode, dompéridone,métoclopramide, lithium,

es

1- Contrôle trop précoce(délai < 6 semaines)2- Réexpliquer la nécessité d’unebonne observance, modifier laposologie et faire un contrôle de TSHdans 8 à 12 semaines3- Confronter au traitement en cours

LLsp

antidopaminergiqu

Au moins trois sociétés savantes, à savoir l’ATA, la SFBC,la SFE (dont son émanation le GRT), estiment qu’outre sacapacité à diagnostiquer une dysthyroidie auto-immune, laprésence d’anti-TPO sériques constitue un facteur de risque
de développer une telle pathologie ou de développer unehypothyroïdie sous IFN/IL2 ou lithium, une dysthyroïdie sousamiodarone ou pendant la grossesse, une thyroïdite du post-partum, une fausse couche ou un échec d’inséminationartificielle, une hypothyroïdie néonatale [2,30].
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es anticorps antithyroglobulinees anti-Tg accompagnent habituellement les anti-TPO ouurviennent parfois isolément. De nombreuses pathologieseuvent en effet induire la présence d’anticorps anti-Tg, par
xemple lupus, poly-arthrite rhumatoïde ou autres maladiesuto-immunes [2,30]. Dans l’évaluation de l’auto-immunité,eur détection n’est recommandée qu’en l’absence d’anti-PO ou de carence iodée. Il est actuellement préconisé deérifier les seuils de positivité de ces tests avec une sélection

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lus fine des sujets considérés comme témoins (au moins20 sujets masculins d’âge inférieur à 30 ans dont la concen-ration de TSH est comprise entre 0,5 et 2 mUI/L, sans goitreisible ni antécédent de pathologie auto-immune) [24].

es anticorps antirécepteur de TSH (anti-RTSH)es anticorps antirécepteur de TSH (anti-RTSH) sont deature IgG essentiellement. Ils se lient aux récepteurs de laSH présents à la surface des thyréocytes et interviennentans la croissance du follicule thyroïdien et la produc-ion hormonale. Les anti-RTSH sont ordinairement dosés parne technique d’inhibition de la liaison de la TSH à sonécepteur. Cette technique ne permet pas de distingueres anticorps thyréostimulants (anti-RTSHS) des anticorpshyréobloquants (anti-RTSHB). Pour les distinguer, ces deuxypes d’anticorps sont dosés par mesure de l’effet biolo-ique par le biais d’un dosage de l’AMP cyclique relevante quelques rares laboratoires spécialisés. L’activité blo-uante est évaluée in vitro dans les mêmes conditions que’activité stimulante mais en présence de TSH. La majo-ité des anti-RTSH se comportent comme des anti-RTSHS etonstituent un marqueur diagnostique et pronostique de laaladie de Basedow. Sous traitement par antithyroïdiens de

ynthèse (ATS), leur concentration diminue, ce qui suggèrea rémission. Toutefois, leur persistance en fin de traitementst prédictif d’un risque élevé de récidive de la maladie.ans de rares situations, les anti-RTSH sont des anticorpsloquants (anti-RTSHB), responsables d’hypothyroïdie avecypotrophie de la glande. Ils sont rencontrés dans la maladie’Hashimoto. Le standard recommandé est le MRC 90/672.eur caractère pathogène est très bien illustré par les dys-hyroïdies fœtales induites par le passage transplacentairees anticorps maternels [10,24]. Tous les anticorps antithy-oïdiens passent la barrière placentaire. Seuls les anticorpsnti-RTSH ont un effet direct sur le fonctionnement thyroï-ien. Ils sont susceptibles de déterminer des dysfonctionshyroïdiennes chez le fœtus et l’enfant nouveau-né. Celaécessite une prise en charge spécialisée et un suivi trèsttentif avec traitement substitutif in utero si nécessaire.n effet, la T4L et la T3L passent très peu la barrière pla-entaire et le fonctionnement de la thyroïde fœtale devientutonome vers la 20e semaine [24].

utres anticorpsl existe des anticorps antihormones (anti-T3, anti-T4, anti-SH) responsables de très rares artéfacts dans les dosages.’autres anticorps notamment dirigés contre le symporteure l’iodure (NIS, lequel assure la pénétration conjointe duodium et de l’iode dans les cellules thyroïdiennes), sontécrits mais leur importance physiopathologique est incer-aine. Ils ont été signalés dans certains cas de maladie deasedow et de thyroïdite d’Hashimoto [29].

es protéines de transport

es hormones thyroïdiennes sont essentiellement transpor-
ées par la thyroxin binding globulin (TBG) qui transportea plus grande partie de la T4 et de la T3. L’albumine et laréalbumine transportent le reste. Bien connaître les varia-ions physiopathologiques de ces protéines de transport aerdu beaucoup de son intérêt depuis que les dosages de
suplp

A. Szymanowicz et al.

4L et de T3L font partie de la routine. On peut toutefois seouvenir qu’une discordance TSH/T4 ou TSH/T4L peut êtreévélatrice d’une rare albumine anormale de haute affinitéour la T4 : il s’agit de l’hyperthyroxinémie dysalbuminémieamiliale [24,32].

a thyroglobuline circulante

lle est produite par les cellules thyroïdiennes. La Tg,acromolécule de 660 kDa sert de support à la synthèsees hormones thyroïdiennes et en constitue le réservoir.ar conséquent, elle est d’abord le marqueur de la pré-ence de tissu thyroïdien [9,8,24,33]. Sa concentration estorrélée avec la masse parenchymateuse et en situation’euthyroïdie 1 g de tissu thyroïdien contribue à une concen-ration sérique d’environ 1 �g/L de Tg et 0,5 �g/L si le titree TSH du patient est inférieur à 0,1 mUI/l. Il s’accroît nonpécifiquement dans toutes les hypertrophies thyroïdiennesgoitres, nodules) et dans les hyperfonctionnements thyroï-iens (maladie de Basedow, nodule toxique en particulier)t lors de processus inflammatoires. Il en découle que leosage de la Tg n’a pas d’intérêt dans le cas d’une glanden place, à l’exception des trois situations suivantes :

la surveillance des cancers thyroïdiens, ces pathologiesétant exclues du présent article ;la recherche de l’étiologie des hypothyroïdies congéni-tales car elle est absente au cours des athyréoses, maisprésente dans les autres situations (anomalies congéni-tales de la biosynthèse hormonale, ectopies) ;le dépistage des thyrotoxicoses factices car la priseclandestine d’hormones thyroïdiennes réduit le fonc-tionnement de la glande thyroïde (thyrotoxicoses àscintigraphie blanche). Il s’agit de la seule thyrotoxicoseà Tg basse.

a calcitonine

ous n’entrerons pas non plus dans le détail du dosage dea calcitonine (Ct) puisque, encore plus que celui de la Tg,l est essentiellement indiqué en cancérologie thyroïdienne,e qui l’exclut donc de notre exposé.

es marqueurs de la charge en iode

es besoins de l’organisme humain en iode sont en moyennee 100 à 200 �g par jour ; ils doublent au cours de la gros-esse. Lorsqu’une contamination iodée est suspectée et si’enquête anamnestique n’est pas concluante, il est possiblee diagnostiquer une surcharge (ou une carence) en iode,ar le dosage de l’iodémie ou mieux par celui de l’ioduriees 24 heures [8,24] ou plus simplement par la mesure duapport iodurie/créatininurie sur une miction. Comme l’iodeeut se trouver sous plusieurs formes (iodure — c’est le case l’urine ; composé organique iodé — cas du sérum néces-
itant une minéralisation), c’est généralement sur l’ioderinaire que se portent les analyses. Les techniques les plusrécises et les plus spécifiques pour doser l’iode utilisenta spectrométrie d’émission atomique à plasma produitar couplage inductif (spectrométrie ICP ou ICP-MS). La


Tableau 6 Principaux signes cliniques d’hyper- et d’hypothyroïdie.

Hypothyroïdie Hyperthyroïdie

Morphogenèse Œdème du visage et des extrémitésVoix rauque

Myxœdème prétibial (Basedowuniquement)

Chute des cheveux, dépilation Exophtalmie (Basedow)(Macroglossie + hernie ombilicale dansl’hypothyroïdie congénitale [HC])

Goitre (variable)

Métabolisme Frilosité ThermophobiePerte d’appétit/prise de poids Polyphagie/amaigrissementPeau sèche (poids > 3, 5 kg [HC]) Hypersudation

Troubles cardiovasculaires BradycardieCardiomégalieMalformation cardiaque (HC)Épanchement péricardique

Tachycardie, palpitation,cardiothyréose (fibrillationauriculaire, arythmie résistant auxdigitaliques)

Troubles psychologiques Apathie, asthénie, (léthargie [HC]) AgressivitéLenteur d’idéation HyperémotivitéSomnolence Insomnie

Troubles digestifs Constipation Accélération du transit intestinalNausées, vomissementsDouleurs abdominales

Troubles neuromusculaires Myotonie, crampes Myasthénie(Décontraction lente) (Décontraction rapide)

Tremblements

Signes paracliniques Anémie Pancytopénie (neutropénie)Hypercholestérolémie Hypocholestérolémie

[HC])

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(Ictère prolongé

HC : hypothyroïdie congénitale.

sensibilité du dosage avec cette technique est de 5 nMol/L(0,63 �g/L) pour le sérum et de 10 nMol/L (1,27 �g/L) surles urines. Il existe des méthodes plus abordables, parmilesquelles une technique colorimétrique recommandée parl’Organisation mondiale de la santé (OMS), qui se prête àune automatisation sur microplaques [8].

Les marqueurs génétiques

Dans ce domaine, les possibilités d’évaluation ne cessentde progresser et nous ne les aborderons que de manièrefort succincte [15,8,24,32]. Comme pour tout diagnosticgénétique, l’obtention du consentement éclairé du patientest indispensable. Les principales anomalies concernent lesmutations activatrices ou inhibitrices du RTSH : hyper- ouhypothyroïdies familiales non auto-immunes. La mutationdu récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (TR �) ou dutransporteur des hormones (MTC8) [19] provoque des étatsde résistance hypophysaire ou d’hypersensibilité tissulaireaux hormones thyroïdiennes. Les mutations impliquées dansles néoplasies thyroïdiennes ne seront pas abordées ici.

Quelles stratégies mettre en œuvre pour la
démarche diagnostique ?
En précisant : « il n’y a pas lieu de prescrire un dosaged’hormones thyroïdiennes dans le cadre de bilan bio-logique effectué chez des patients asymptomatiques »

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Augmentation des PAL et GGT

es références médicales opposables (R.M.O. XIV, 1993)xcluent l’utilisation des hormones thyroïdiennes dans leadre du dépistage. Toutefois, de nombreux symptômesTableau 6) (asthénie, amaigrissement, thermophobie,udations, diarrhée ou au contraire prise de poids, frilosité,onstipation, hypercholestérolémie) peuvent résulter d’uneysfonction thyroïdienne, ce qui rend probablement la RMOus-mentionnée peu applicable et peu appliquée, comme entteste la grande fréquence de prescription des bilan thyroï-iens [37]. En complément de la clinique, point de départ dea démarche diagnostique (Tableaux 6—9), la biologie donnees clefs pour avancer dans le raisonnement. Il est parfoisndispensable pour le clinicien d’avoir aussi recours auxifférentes techniques d’imagerie et de cytologie [5,24,32].

L’échographie, facilement réalisable et d’un accès rela-ivement aisé, est indispensable si une anomalie est décelée

la palpation. Elle permet de mesurer précisément lesimensions du corps thyroïde et celle du ou des nodulesont la taille va déterminer parfois les examens complémen-aires ou la décision du traitement. L’exérèse est en principeystématique dans le cas d’un nodule de plus de 3 cm de dia-ètre ou hautement suspect de malignité. L’échographie

end possible la distinction d’un kyste liquidien anéchogène’un nodule tissulaire qui sera plutôt hypo-, iso- ou hyper-
chogène. L’échographie de la région cervicale peut aiderrepérer des adénomégalies ou des anomalies anatomiques
déviation de trachée), goitre plongeant, par exemple.La cytoponction, qui est indiquée dans la stratégie

’exploration des nodules thyroïdiens [4,24,32], ne sera pas


Tableau 7 Principales étiologies des hyperthyroïdies.

Étiologies des hyperthyroïdies

Causes les plus fréquentesMaladie de Basedow (plus fréquence chez les femmes)Goitre multinodulaire toxiqueHyperthyroïdie à T3 (très petite minorité des hyperthyroïdies)Adénome toxiqueThyroïdite de Hashimoto (phase initiale)Autres thyroïdites auto-immunes (phase initiale)Thyroïdite de De Quervain (phase initiale)Thyrotoxicose gestationnelle

Causes iatrogènesMédicament riche en iode (amiodarone)Hormones thyroïdiennesTraitement par les sels de lithium (2 % des patients)Interféron alpha et bêtaInterleukine 2

Causes raresHyperthyroxinémie dysalbuminémie familiale (FDH : 1/1000 plus fréquente chez les latino-américains)Hyperthyroïdie transitoire du nouveau-né de mère atteinte de maladie de Basedow (1/20 000)Syndrome de sécrétion inappropriée de TSH (rare)Syndrome d’hypersensibilité aux hormones thyroïdiennes (très rare)Mutation activatrice génomique du récepteur de la TSH dans l’hyperthyroïdie familiale non auto-immune (très rare)Métastases massives sécrétantes d’un cancer thyroïdien vésiculaire différencié (très rare)Tumeurs ovariennes (môle hydatiforme) secrétant de l’hCG (très rare)Adénome hypophysaire thyréotrope (1 % des syndromes de sécrétion inappropriée de TSH)Syndrome de résistance aux hormones thyroïdiennes généralisée ou périphériques ou forme hypophysaire dominante

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(mutation du récepteur bêta : 1/50 000)

bordée dans le présent article car nous en avons exclu lesancers thyroïdiens.

En matière d’exploration de la thyroïde, la scintigra-hie est un examen jugé indispensable pour le diagnostict guider le traitement. Actuellement, elle n’est utile queevant une hyperthyroïdie clinique et ou une TSH abaissée.e traceur les plus utilisé est le l’iode 123 de préférenceu technétium 99 pour réduire autant que possible la dose’irradiation du patient.

L’image révèle l’hyperfixation homogène de la thyroïdeans la maladie de Basedow ou l’hétérogénéité dans le cases goitres multihétéronodulaires toxiques ou des nodulesoxiques. Parfois, elle permet le diagnostic de thyroïditeubaiguë par la scintigraphie dite blanche en absence deaturation iodée. Il convient aussi de mentionner l’aide fon-amentale de l’imagerie IRM du crâne dans l’exploration desysthyroïdies d’origine centrale hypothalamo-hypophysaireadénome thyréotrope, hypothyroïdie hypothalamo hypo-hysaire).

Le biologiste doit savoir proposer au clinicien de ne paséaliser les examens biologiques inutiles, en particulier lesosages souvent trop systématiques de T3L ou d’anti-Tg28,36]. En revanche, il peut proposer la recherche des
nticorps anti-TPO chez les patients présentant un bilan’hypothyroïdie fruste car dans ce cas, la rentabilité cli-ique de cette indication est élevée [17,24] ou l’ajout dea recherche des anti-RTSH dans le cas d’une hyperthyroïdie’étiologie cliniquement incertaine [28]. De même, il doit
lecNf

tre en mesure, dans les bilans thyroïdiens très discordants24,27], d’orienter utilement vers la réalisation de la T3L oua recherche d’interférences par les anticorps hétérophilesTableau 3) ou le dosage des protéines de transport ou laecherche de causes médicamenteuses (Tableau 5) ou uneventuelle situation perturbant l’équilibre des hormoneshyroïdiennes (Tableau 4).

our quelles indications ?

a plupart des recommandations citées ici relèvent dea pratique adoptée par les thyroïdologues. Beaucoup’entre elles ont été validées par les commissions natio-ales spéciales élaborées par la HAS, l’ex-Anaes elle-même’ex-l’Andem [3,4], ce qui leur confère une légitimité cer-aine. À tort ou à raison, l’appropriation de ces pratiqueseste encore partielle. En complément des associationsrofessionnelles ou de sociétés savantes, les biologisteseuvent donc contribuer à diffuser localement ces recom-andations. Ce rôle est aujourd’hui bien explicité dans

a norme d’accréditation ISO EN 15189 dans son chapitre,7. Ces recommandations sont destinées à améliorer
’établissement d’un diagnostic (positif et étiologique)t/ou d’un pronostic afin d’ajuster au mieux la prise enharge thérapeutique et/ou le suivi, pour un coût optimal.ous distinguons donc dans notre article les examens enonction de ces différents usages (Tableau 2).


Tableau 8 Principales étiologies des hypothyroïdies.

Étiologies des hypothyroïdies

Hypothyroïdie primaire (0,5 à 1,8 % de la population)Cause auto-immunes

Thyroïdite chronique lymphocytaire (Hashimoto) (2e phase)Autres thyroïdite auto-immunes (2e phase)Thyroïdite subaiguë de Quervain (2e phase)Hypothyroïdie fruste

Causes iatrogènesAmiodaroneAntithyroïdiens de synthèses (ATS)LithiumInterféron alpha et interleukine 2Iode 131Thyroïdectomie subtotale ou partielleRadiothérapie cervicale

Hypothyroïdie congénitalesEctopie thyroïdienne (50 %)Hypoplasie (15 %)Athyréose (30 %)Troubles congénitaux de l’hormonogenèse (10 à 15 % des hypothyroïdies congénitales)Mutation du gène MCT8 : syndrome de résistance partiel à la T3L (très rare)Mutation des facteurs de transcription TTF1, TTF2 et PAX8 (très rare)

Autres causesCarence iodéeSyndrome de résistance généralisée aux hormones thyroïdiennes (très rare)AmyloseHémochromatoseSarcoïdoseMaladies intercurrentes sévères ((NTI) patients fortement dénutris, polytraumatisés, comas prolongés, (TSH et T4L

et T3L souvent très basses chez les patients en réanimation)

Hypothyroïdies centrales (0,005 % de la population)Hypothalamiques (tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire)

HypophysairesSyndrome de la selle videNécrose hypophysaire du post-partum (Sheehan)Chirurgie ou radiothérapie hypophysaireAntécédent de méningite ou de traumatisme crânienHémochromatoseMutation du gène codant pour la sous unité bêta (très rare)

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Déficit des facteurs de transcription de l’ontogenèse pituAdénome hypophysaire avec insuffisance thyréotrope

L’hyperthyroïdie

Les principaux signes cliniques [14,24,32] sont rappelés dansle Tableau 6. Les étiologies des hyperthyroïdies sont rassem-blées dans le Tableau 7. La baisse de la TSH représente lemeilleur critère de détection des hyperthyroïdies primaires.On peut quantifier l’importance de la thyrotoxicose par lamesure de la TSH par une technique performante de troi-
sième génération, la mesure de la T4L, éventuellement de laT3L, seulement si la T4L est normale [3,24,27,32]. L’enquêteétiologique peut être aidée par la mesure des anti-RTSH, leplus souvent présents en cas de maladie de Basedow. Encas de doute, il est parfois nécessaire de doser l’iodémie
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à

(très rare)

u l’iodurie. Cette maladie associe à l’hyperthyroïdie, unoitre diffus homogène et parfois, mais pas toujours, unerbitopathie. Dans les maladies de Basedow typiques, lacintigraphie n’est pas utile sauf à évaluer l’activité de lahyroïde en vue de déterminer la dose pour traitement par’iode 131 si c’est celui qui est envisagé.

L’augmentation de l’hCG, mimant l’action de la TSH (toutn contribuant à la diminution de cette dernière ce qui
eut orienter faussement vers une hyperthyroïdie), est res-onsable des hyperthyroïdies non auto-immunes du premierrimestre de la grossesse et des tumeurs molaires.
Deux algorithmes sont proposés pour aider les biologistessuivre la démarche diagnostique des hyperthyroïdies fré-


Tableau 9 Principaux facteurs de risques individuels et familiaux de dysthyroïdie.

Principaux facteurs de risques individuels et familiaux de dysthyroïdie

Facteurs individuelsÉpisode antérieur de dysfonctions thyroïdiennesGoitreAntécédent de traitement chirurgical ou radiothérapie affectant la thyroïdePrésence d’anticorps antithyroïdiens circulantsVitiligoCanitie (cheveux blancs précoces)Maladies auto-immunes : diabète sucré, myasthénie, maladie de Biermer, insuffisance surrénale auto-immune, polyarthrite

rhumatoïde, syndrome de Gougerot-SjögrenDépressionTraitement par lithium, thalidomide, ribavirine, interféron alpha et bêta, interleukine 2, médicament riches en iode

(amiodarone, sirops expectorants, agents de contraste radiographiques)Grossesse/ménopause précoce/insuffisance ovarienne/syndrome des ovaires polykystiquesTrisomie 21PrématuritéHypertension pulmonaire primaire

Facteurs familiauxMaladie thyroïdienneDiabète sucréInsuffisance surrénaleMaladie de Biermer et autres maladies auto-immunesNéoplasie endocrinienne multiples (NEM 1 et 2)

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Thalassémie majeure

http://www.thyroidmanager.org.

uentes (Fig. 2) ou moins fréquentes, voire rares (Fig. 3). Lestiologies rares ne doivent être envisagées qu’après confir-ation de l’anomalie du bilan thyroïdien dans des conditions

ptimales (patient à jeun, sans traitement interférent etlimination des étiologies fréquentes ainsi que des causes’interférences analytiques).

Sous traitement (Fig. 4), la remontée de la TSH est lentet n’est observée qu’après plusieurs semaines. C’est pour-uoi la mesure de la TSH est initialement inadaptée pour laurveillance des hyperthyroïdies traitées et l’adaptation duraitement antithyroïdien est plutôt fait sur la mesure dea T4L. Les hyperthyroïdies sont fréquemment induites pares traitements à l’amiodarone ou par les sels de lithium.ela justifie une surveillance systématique, par des bilanshyroïdiens, des patients traités par ces molécules.

Une situation particulière d’hyperthyroïdie doit être bienrésente à la mémoire par sa gravité. Il s’agit de la crisehyréotoxique [24,32]. Elle se manifeste le plus souventar une tachycardie extrême avec hypertension systolique,ne insuffisance cardiaque avec angor. La fièvre avec desueurs profuses et des troubles digestifs sont très pré-ents. L’urgence d’une prise en charge en unité de soinsntensifs ou en réanimation est absolue. Le bilan thyroï-ien est à réaliser en urgence aussi car la confirmatione l’hyperthyroïdie majeure, contre-indique absolument leecours à l’amiodarone. La prise en charge doit être faite
ans délais avec la mise en œuvre du traitement symptoma-ique et celui spécifique de l’hyperthyroïdie. L’utilisation deêtabloquants, d’ATS et le traitement de la cause déclen-hante sont impératifs. Malgré une prise en charge adaptée,a mortalité reste élevée dans ces situations graves. Elle est
jpnet

e 10 à 30 % selon les séries étudiées mais elle est souventatale en absence de traitement [32].

Il convient aussi de rappeler que le dosage seul de la TSHéconnaîtrait les très rares hyperthyroïdies centrales par

dénome thyréotrope ou par résistance hypophysaire auxormones thyroïdiennes (Fig. 1—3). Dans ces circonstances,’hyper hormonémie thyroïdienne (T3L et T4L) coïncide aveces valeurs normales ou élevées de TSH. Dans l’adénomehyréotrope, le rapport sous-unité alpha/TSH est accru, eta TSH ne répond pas à la stimulation par la TRH [24]. Enevanche, dans les résistances hypophysaires aux hormoneshyroïdiennes, l’augmentation de la sous-unité alpha est duême ordre que celle de la TSH et le test à la TRH est positif.

’affection est ordinairement familiale et des mutations deR� sont caractérisées chez 80 à 90 % des individus [24].

Une autre situation rare particulière, concerne la thy-otoxicose néonatale provoquée par le passage d’anticorpsaternels à travers la barrière placentaire [10,24]. Un

isque élevé de morbimortalité existe si la prise enharge n’est pas adaptée. Les anticorps anti-RTSH delasse IgG d’une mère porteuse de maladie de Basedoweuvent traverser la barrière placentaire, notamment àartir du troisième trimestre, pour provoquer une hyper-hyroïdie chez leur enfant. Les signes cliniques classiques’hyperthyroïdie peuvent se manifester chez le nouveau-néTableau 3). Ces signes peuvent être masqués les premiers
ours de la naissance par les ATS recus par la mère et quiassent la barrière placentaire. Les risques pour le nouveau-é sont la défaillance cardiaque, l’hypertension pulmonairet la mort. Le diagnostic peut être porté chez le fœtus par laachycardie et/ou le goitre. Le diagnostic est confirmé sur la
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Figure 2 Arbres décisionnels suggérés pou

base d’une T4L élevée et une TSH anormalement basse pourl’âge (pic de TSH les premiers jours de la naissance). La TSHpeut n’être abaissée qu’au bout de la première semaine devie. Dans ce cadre, le dépistage néonatal de l’hypothyroïdie,basé sur la seule TSH, ne permet pas d’alerter le pédiatre.Le traitement doit être mis en œuvre précocement. Il utilisele propylthiouracil ou le carbimazole à dose dégressive. Encas de situation sévère, les bêtabloquants sont aussi uti-lisés sur une courte période pour réduire la tachycardieet l’irritabilité. Le recours aux corticoïdes (prednisolonepour ses effets sur la 5’désiodase) peut s’avérer néces-saire. Le suivi de l’efficacité thérapeutique doit être assiduafin d’ajuster le traitement et ne pas passer au stade del’hypothyroïdie. Le suivi de la décroissance du titre des anti-RTSH est réalisé chaque mois environ, jusqu’à disparition. Engénéral, les anti-RTSH disparaissent en huit à 20 semaines.Pour prévenir ces situations, il convient de doser les anti-RTSH chez les mères atteintes de maladie de Basedow etchez celles anciennement atteintes au cours de la grossesse[24].

Une cause rare de thyrotoxicose néonatale est due à unemutation activatrice du RTSH de transmission autosomaledominante. Elle ne se résout pas avec le temps contraire-
ment à l’hyperthyroïdie passive induite par les anti-RTSHmaternels.
À coté des hyperthyroïdies franches et dont le bilanthyroïdien est cohérent, l’existence de situations limites,définies comme hyperthyroïdies infracliniques, méritent une

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xploration des hyperthyroïdies fréquentes.

urveillance. Devant un bilan discordant d’une TSH modéré-ent basse et d’une T4L normale, il convient de rajouter la

3L [24,28,32]. Si le résultat de T3L est augmenté et si laonviction clinique est forte, le patient sera pris en chargeour le diagnostic étiologique d’hyperthyroïdie. Si le résul-at est normal, il sera utile de refaire un bilan dans deux àuatre semaines. Il faudra reprendre la démarche diagnos-ique si le résultat est confirmé comme anormal. Parfois, leest à la TRH peut aider au diagnostic et estimer le degrée freinage de l’hypophyse [32].

’hypothyroïdie

es signes cliniques caractérisant l’hypothyroïdie [14,24,32]ont présentés dans le Tableau 6. Les étiologies des hypo-hyroïdies sont présentées dans le Tableau 8. La très grandeajorité des hypothyroïdies est liée à une atteinte primi-

ive de la glande thyroïde est repérée par l’augmentatione la TSH. Il existe une nette prédominance chez la femme :atio F/H supérieur à dix [21]. La cause la plus fréquentest celle consécutive à la thyroïdite de Hashimoto asso-iant souvent, mais pas toujours, un goitre ou une atrophie

l’hypothyroïdie. Deux algorithmes sont proposés pourider les biologistes à suivre la démarche diagnostique desypothyroïdies fréquentes (Fig. 5) [3,24,32] ou moins fré-uentes, voire rares (Fig. 6). On peut apprécier le degré de’hypothyroïdie par l’importance de l’accroissement de la


Figure 3 Arbres décisionnels suggérés pour l’exploration des hyperthyroïdies rares.

Figure 4 Stratégie proposée pour la surveillance des traitements et de l’évolution des hyperthyroïdies.


Figure 5 Arbres décisionnels suggérés pour l’exploration des hypothyroïdies d’étiologies fréquentes.

Figure 6 Arbre décisionnel suggéré d’exploration des hypothyroïdies rares et des rares étiologies des augmentations de TSH.

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SH et de la baisse de la T4L. L’enquête étiologique peut êtreidée par la détection des anti-TPO, et en cas de négativité,ar celle des anti-TG et anti-RTSHB (anticorps bloquants).a mesure de l’iodémie et/ou de l’iodurie peut détecter deséficits en iode.

Pour l’adaptation de la posologie des traitements substi-utifs (Fig. 7), la mesure de la TSH est suffisante. La ciblehérapeutique à atteindre est un niveau de TSH comprisntre 0,5 et 2 mUI/l, et entre 0,5 et 3 mUI/L pour les per-onnes âgées. Il est utile de rappeler que la décroissancee la TSH est lente, si bien que son dosage ne doit êtreéalisé que seulement six semaines ou deux mois après’adoption de la posologie d’entretien [3,24,32]. L’objectifst d’amener la TSH dans les normes, idéalement à unealeur comprise entre 1 et 2 mU/l. Cela correspond à laédiane des concentrations de TSH, toutes techniques

onfondues, d’une population témoin.L’hypothyroïdie modérée ou infraclinique est beaucoup

lus fréquente, jusqu’à 10 % de la population selon lestudes [7,24]. Elle est plus souvent rencontrée chez laemme (trois fois plus que chez l’homme), surtout après laénopause (prévalence de 10 % à 50 ans et 15 à 20 % vers

5 ans) [11,24,32] et aussi chez les personnes atteintes derisomie 21. Une simple surveillance peut suffire lorsque laSH reste inférieure à 10 mU/L. Une mise en route d’un trai-ement substitutif semblerait bénéfique lorsque le patientrésente des signes cliniques discrets évocateurs. Ces signes
ont l’hypercholestérolémie et/ou la dépression ou la prisee poids, associés à une cause d’hypothyroïdie non transi-oire en présence d’anti-TPO positif [7,32]. Le traitementera d’autant plus nécessaire dans le cas d’une femmeyant un désir de grossesse. En effet, cela évite ainsi le
l

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igure 7 Arbre décisionnel suggéré pour la surveillance des traypothyroïdies.


isque d’hypothyroïdie en cours de grossesse, particuliè-ement préjudiciable pour le développement fœtal. Plusénéralement, des études épidémiologiques ont démontréue les patients ayant une hypothyroïdie fruste avaient unisque cardiovasculaire augmenté, sans qu’il soit possible deavoir si un traitement serait justifié chez de tels patients32].

De rares hypothyroïdies sont d’origine centrale et leurrésentation clinique est bien différente avec notamment’absence de l’œdème du visage et des extrémités. Danses circonstances, la T4L est diminuée et coïncide avecne concentration de TSH basse, ou plus souvent nor-ale ou modérément accrue. C’est l’altération de la

lycosylation de la TSH qui est dans ces circonstances,esponsable de la réduction de son activité biologiqueis-à-vis des récepteurs membranaires des thyréocytes.’autre rares causes d’hypothyroïdie peuvent se rencontrer24,32]. La démarche diagnostique est représentée sur laig. 6.

En France, selon la législation, l’hypothyroïdie congéni-ale est systématiquement dépistée chez l’enfant nouveau-é, au même titre que la phénylcétonurie, la drépanocytose,’hyperplasie congénitale des surrénales et la mucovis-idose [11,24]. Ces cinq dépistages sont placés sous laesponsabilité de l’Association francaise pour le dépis-age et la prévention des handicaps de l’Enfant (AFDPHE)http://www.afdphe.asso.fr/). Les principales étiologies de
’hypothyroïdie congénitale sont :
les ectopies thyroïdiennes (50 %) ;l’agénésie (ou athyréose) (30 %) ;l’hypoplasie (15 %).

itements de substitution, de freinage et de l’évolution des

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Place de la biologie dans les algorithmes de prise en charge

Assurer précocement la correction du déficit hormonaldans les deux premières semaines de vie est un optimum àrechercher afin de prévenir efficacement ses conséquencesdramatiques, en termes d’handicap mental en particulier.La T4L doit être normalisée beaucoup plus rapidement quechez l’adulte, après une semaine de traitement et la TSHau bout de deux. La scintigraphie (toujours effectuée àl’iode 123, pour réduire l’irradiation) peut être utile pourlocaliser l’ectopie, confirmer l’athyréose ou orienter versun trouble de l’hormonogenèse, lorsque la glande est enplace. Le diagnostic d’hypothyroïdie congénitale est rééva-lué à deux ans, après arrêt du traitement pendant deux àtrois semaines car les hypothyroïdies transitoires ne sont pasrares. La fréquence est plus élevée chez les filles que chezles garcons. En cas de normalisation de TSH et T4L à l’issuede la fenêtre thérapeutique, le traitement de substitutionest arrêté. Si l’hypothyroïdie est confirmée, celui-ci estlégitimement poursuivi toute la vie. Signalons les rares hypo-thyroïdies provoquées par le passage transplacentaire desanti-RTSH bloquants qu’il convient de rechercher lorsque lecontexte est évocateur (Fig. 8). Il ne faut cependant pasperdre de vue que leur fréquence est extrêmement rare,elle est d’environ 1/180 000 naissances [11,24].

Le nodule thyroïdien

Le nodule thyroïdien est dû à une hypertrophie localiséedu parenchyme thyroïdien facilement mise en évidencepar la palpation et surtout l’échographie thyroïdienne. Il

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Figure 8 Arbre décisionnel proposé pour la surveillance des

dysthyroïdies 99

’agit également d’une pathologie fréquente puisqu’elleoncerne 4 à 7 % environ de la population [4,24]. Le dosagee la TSH est le premier examen à réaliser (Fig. 9). Unealeur basse oriente vers un nodule fonctionnel, éventuel-ement extinctif vis-à-vis du reste du parenchyme thyroïdienu responsable d’une hyper-hormonémie thyroïdienne ete thyrotoxicose. La scintigraphie thyroïdienne est alors’examen recommandé. Une valeur élevée de TSH est sug-estive d’une thyroïdite lymphocytaire chronique. Cettentité est souvent caractérisée par un goitre.

Le nodule relève le plus souvent d’un foyer de thyroïdite ;arfois, il correspond à une zone intègre, épargnée par lerocessus inflammatoire, dont l’hypertrophie a été favori-ée par l’accroissement de la TSH (nodule vicariant) [37]. Lacintigraphie est inutile dans ce cas.

Une valeur normale de TSH est en faveur de l’euthyroïdie.e sont alors, l’échographie et la ponction à l’aiguille fineour l’étude cytologique qui sont à préférer pour orienter leiagnostic et la prise en charge thérapeutique. Notons quea très grande majorité des nodules ne sont pas cancéreux.a stratégie pour la surveillance des nodules est régulière-ent actualisée [20]. Les principes à retenir des différentes

ecommandations disponibles sont schématisés en Fig. 9.

es thyroïdites

e sont des maladies fréquentes, touchant préférentiel-ement les femmes [25]. On distingue les thyroïditesuto-immunes des non auto-immunes [24,32].

situations les plus fréquentes à risque de dysthyroïdie.


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Figure 9 Arbre décisionnel suggér

Il existe diverses formes de thyroïdites auto-immunes :hyroïdite auto-immune asymptomatique, thyroïdite deashimoto (ou thyroïdite lymphocytaire chronique), thy-oïdite à forme atrophiante (responsable notamment duyxœdème post-ménopausique), thyroïdite silencieuse (ou

ndolore ou thyroïdite subaiguë lymphocytaire) qu’elle soitu non du post-partum, thyroïdite lymphocytaire de l’enfantt de l’adolescent, thyroïdite lymphocytaire asymptoma-ique des personnes âgées. Dans ces pathologies, on peutpprécier le degré de participation auto-immune par laesure des titres d’anti-TPO qui sont en général élevése manière persistante. Tandis que l’évolution naturelle dea thyroïdite de Hashimoto est l’hypothyroïdie, les autresormes de thyroïdites auto-immunes, qui sont les plus fré-uentes, évoluent en trois phases :

hyperthyroïdie ;hypothyroïdie ;puis retour à l’euthyroïdie.

Il existe également diverses formes de thyroïdites nonuto-immunes :

thyroïdite subaiguë de De Quervain ;thyroïdite aiguë d’origine infectieuse microbienne viraleou parasitaire ;
thyroïdite sarcoïdosique ;thyroïdite de Riedel (thyroïdite fibreuse ou sclérosante oufibreuse invasive) ;thyroïdite iatrogène (radique, traumatique, amiodarone,interférons, interleukines).
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xploration des nodules thyroïdiens.

Dans ces thyroïdites non auto-immunes, les titres d’anti-PO ou d’anti-Tg sont en général modérés et transitoires.andis que la thyroïdite subaiguë de De Quervain évoluen trois phases (hyperthyroïdie, hypothyroïdie, puis retourl’euthyroïdie), les autres formes non auto-immunes sont

’évolution plus variable.

e goitre simple

n goitre est une augmentation du volume de l’ensemblee la thyroïde en rapport avec une augmentation du capitalolliculaire, du nombre ou de la taille des vésicules. Ce quiifférencie le goitre simple des autres formes de goitre estu’il ne fait pas partie des pathologies thyroïdiennes tellesue Basedow, Hashimoto, goitre multinodulaire toxique,oitre lié à un trouble de l’hormonogénèse, cancer occu-ant toute la glande. Le goitre simple est largement favoriséar une carence iodée, même modeste. Par définition, unoitre simple correspond donc à une hypertrophie thyroï-ienne diffuse, normo fonctionnelle, non inflammatoire eton cancéreuse. Le goitre simple n’est pas rare à l’échelleondiale [24,32], avec des variations très importantes derévalence selon les régions. En présence d’un goitre diffus,n l’absence de signe clinique de dysthyroïdie, la normalitée la concentration de TSH est suffisante pour confirmer’euthyroïdie. Si le parenchyme thyroïdien est souple, homo-
ène et indolore, il n’est pas réellement indispensable derescrire de bilan inflammatoire ni un dosage des anticorpsntithyroïdiens. Une TSH basse révèle le passage à la toxi-ité. Si le patient est soumis à un traitement freinateur,n convient ordinairement d’amener la TSH à une valeur

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proche de la limite inférieure des normes (de l’ordre de 0,2 à0,5 mU/L) pour assurer un certain degré de freinage, sansinduire d’état thyrotoxique. L’objectif est de garder les T4Let T3L dans les limites de la normale d’une population deréférence. Cependant, pour le patient, elles ont augmentéun peu, ce qui représente en fait le tout premier stade de lathyrotoxicose. Cet état peut être source de complications.Pour cette raison, cela contre-indique le traitement frei-nateur après 60 ans et chez tous les patients porteurs depathologies cardiaques ou prédisposés à l’ostéoporose [18].

Le goitre multinodulaire

Un goitre simple, au début homogène, va au bout dequelques années être le siège de tumeurs (adénomes, rare-ment cancers) ou de pseudotumeurs (zones de remaniementdéfinissant des nodules limités par des zones de fibrose).Cliniquement, le goitre devient donc multinodulaire. Leslésions sont irréversibles. Quand les nodules néoformés sontfonctionnels (nodules chauds captant l’iode) et autonomesvis-à-vis de la TSH (synthèse de T4 ou T3 indépendante dela TSH circulante), leur activité s’additionne au fur et àmesure des années et peut devenir thyrotoxique (goitre mul-tinodulaire toxique). La prise exogène d’iode est un facteurqui favorise ce passage à la toxicité. Ces excès d’iode nesont pas alimentaires mais iatrogènes (amiodarone, produitsde contraste iodés, antiseptique iodés). L’augmentationdu volume du goitre et l’apparition de nodules peuvententraîner des signes de compression locale, en particulierlorsque le goitre a une extension endothoracique. Enfin, ledéveloppement d’un goitre multinodulaire rend difficile larecherche d’un carcinome au sein des nombreux nodules[18].

Les traitements frénateurs sont peu ou pas actifs sur lesgoitres passés au stade nodulaire. Le maintien à tort d’untraitement freinateur inefficace sur un goitre multinodulairemal suivi est une cause trop fréquente de thyrotoxicose [18].

Les situations ayant un risque élevé dedysthyroïdie

Un certain nombre de situations sont connues comme favo-risant l’apparition d’un dysfonctionnement de la thyroïde.La plus fréquente est la grossesse, comme cela a été évo-qué ci-dessus dans les chapitres hyper, hypo et thyroïdite.En effet, la gestation modifie les équilibres thyroïdien etimmunitaire [13,24,32]. De nombreux mécanismes tendentà créer une tolérance immunitaire pendant la grossesseet à exacerber les maladies auto-immunes lors du post-partum. La NACB recommande un dépistage de ce risque parl’établissement d’un bilan thyroïdien à toutes les femmes endébut de grossesse. Ce bilan inclut TSH, T4L et anticorpsanti-TPO et éventuellement la recherche d’une carenceiodée d’autant que les besoins sont augmentés pendant lagestation. L’adaptation des traitements substitutifs par lalévothyroxine durant la grossesse doit être faite en réfé-rence aux normes de chaque trimestre et de l’apport iodé de
la population. Celle-ci peut nécessiter une surveillance parla T4L pendant les premières semaines de mise en route dutraitement afin d’adapter la posologie ou de s’assurer de labonne observance. Les anti-TPO sont souvent présents chezles femmes enceintes. Cette présence peut être associée à
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dysthyroïdies 101

n risque augmenté d’avortements spontanés lors du pre-ier trimestre, à l’apparition d’hypothyroïdie subclinique,

e plus souvent au cours de la gestation, à une fréquenceccrue des dépressions dans le post-partum chez les euthy-oïdiennes, à une thyroïdite silencieuse du post-partum.ne hypothyroïdie serait présente chez 2 % des femmesnceintes au premier trimestre de la grossesse et cetteituation serait préjudiciable au développement intellectuele l’enfant [13]. Les hyperthyroïdies sont un peu moins fré-uentes que les hypothyroïdies lors de la grossesse. Malgrées recommandations de la NACB, il n’existe pas encore dearge consensus dans les pratiques, sur l’opportunité de laesure systématique de TSH avant l’initiation de toute gros-

esse et de la surveillance hormonale en cours de grossesse24]. L’hyperthyroïdie transitoire de la fin du premier tri-estre, dû à l’effet TSH-like de l’hCG, peut masquer une

uthentique maladie de Basedow. Dans cette hypothèse,a recherche des anti-RTSH peut s’avérer déterminante.ette hyperthyroïdie du premier trimestre peut aussi par-ois s’accompagner de vomissements répétitifs fréquentsrésentant alors le tableau d’hyperemesis gravidique.

En cas de grossesse chez la femme atteinte de mala-ie de Basedow ou ayant eu un traitement antérieur à larossesse pour cette maladie, il est recommandé de sur-eiller la mère et l’enfant tout au long de la grossesse.ne évaluation complète de la situation doit être faite à

a naissance. Une prise en charge spécialisée de l’enfantst recommandée en cas d’hyperthyroïdie si la présence’anti-RTSH stimulants est confirmée. Plus exceptionnelle-ent, la conséquence peut être l’hypothyroïdie par passage

ransplacentaire aussi d’anti-RTSH bloquants.Dans le cadre de la recherche étiologique des hypoferti-

ités féminines, il est aussi recommandé de vérifier le statuthyroïdien de la femme et d’évaluer la présence des anti-orps anti-TPO dont la présence est de mauvais pronosticour la procréation naturelle. Le pronostic est égalementéfavorable dans le cas éventuel d’une procréation médi-alement assistée [24]. Par ailleurs, il a été montré que lesatients atteints de trisomie 21 pouvaient plus facilementévelopper des atteintes de la thyroïde. Dans ce groupe, laecherche des anti-TPO a aussi une valeur pronostique utile24].

Plus récemment, des recommandations ont été propo-ées sous l’égide de la SFE [30] pour le diagnostic desysthyroïdies induites par les produits de contrastes iodée.n effet, chez le nouveau-né prématuré ou de petit poids,’injection de tels produits peut induire des hypothyroïdies.ans ce cas, il convient de contrôler la fonction thyroïdienne

a semaine suivante par le dosage de TSH complétée, en cas’anomalie par la T4L. De même, chez le patient adulte àisque de dysthyroïdie, l’état de la fonction thyroïdienne estévaluer avant l’injection et dans les trois jours, puis une

emaine et au-delà si surviennent des signes de dysfonctionhyroïdienne. La mesure de la TSH suffit. Elle sera complétéear celle de la T4L en cas d’anomalie.

Enfin de nombreux traitements peuvent avoir des effetsélétères sur le fonctionnement thyroïdien [24,32] : amioda-one, iode, lithium, interféron alpha et bêta, interleukine 2,
MCSF. L’amiodarone peut causer une hypothyroïdie ou, plusolontiers, une hyperthyroïdie, parfois difficile à traiter.ous lithium, les hypothyroïdies ne sont pas rares, mais lesyperthyroïdies le sont. Il est communément recommandé

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’effectuer un dosage de TSH avant tout traitement parmiodarone, lithium ou interféron et de les répéter tous lesix mois. La surveillance de la TSH est aussi recommandéennuellement chez les patients qui ont bénéficié d’un traite-ent radio-isotopique pour hyperthyroïdie et chez les sujets

hez qui ont été détectés des anticorps antithyroïdiens [24].La rentabilité du dépistage a aussi été reconnue chez

ous les patients âgés hospitalisés, tant il est vrai que laréquence des dysfonctions thyroïdiennes est alors élevéevec une symptomatologie peu évocatrice, éventuellementasquée par le contexte (polypathologique et/ou polymédi-

amenteux). Un élargissement de l’intervalle de référencee la TSH entre 0,05 et 10 mU/l a été recommandé par laACB [24] dans l’évaluation de la fonction thyroïdienne desatients hospitalisés. La combinaison des dosages de TSH et4L apparaît dans ces cas beaucoup plus performante que laSH seule.

Les propositions pour le suivi de ces situations particu-ières sont schématisées sur la Fig. 8.

Allant plus loin encore, l’USPSTF [22] et l’ATA [17] recom-andent le dosage de la TSH tous les cinq ans à partir de

’âge de 35 ans et plus fréquemment encore chez les sujetsrisque de dysfonction thyroïdienne. Cela est vrai chez la

emme mais aussi chez l’homme dans le cadre des évalua-ions médicales périodiques, compte tenu de la rentabilitée la prise en charge précoce des dysfonctions thyroïdiennesaucisymptomatiques.

es situations d’interprétation difficile du bilanhyroïdien

es patients dans un état grave : dénutrition, sepsis, poly-raumatisé, post-chirurgicaux, post-infarctus du myocarde,reffe de moelle osseuse, réanimation de longue durée, ontouvent des anomalies de leur bilan thyroïdien mais habi-uellement sans retentissement sur le fonctionnement dea glande thyroïde [24,32]. Elles sont regroupées sous leerme de non thyroidal illness (NTI) et incluent le syn-rome de basse T3 qui est souvent le premier stade d’uneTI. Ce syndrome se caractérise par une TSH normale, une4L subnormale et une T3L nettement basse. En général, la3 reverse est augmentée chez ces patients [24]. Signalonsu’une T3 basse peut être observée, sans aucun signe de dys-hyroïdie, chez les patients âgés car les valeurs de référenceiminuent sensiblement avec l’âge (à partir de 70 ans envi-on). Dans les situations de maladies sévères auxquelles seajoute une polymédication importante, les dosages de TSHt de T4L ne peuvent refléter fidèlement l’état du fonction-ement de la glande thyroïde. La spécificité et la sensibilitée ces dosages sont contrariées par des causes variées queous préciserons dans le paragraphe suivant.

En général, ces patients ont des T4L et des T3L diminuéesvec des TSH qui restent dans la zone normale. Cependant,ans les situations aiguës, la TSH peut aussi être abaisséet passer sous le seuil inférieur de la limite de normalité.es difficultés doivent inciter à ne pas demander de bilan
hyroïdien chez ces patients en absence de signes cliniquesonvaincants. Un avis spécialisé peut être nécessaire en case NTI sévère avec dysfonctionnement thyroïdien [24]. Lesosages de la T4 et de la T3 totales peuvent aussi être unelternative utile au dosage des hormones libres et facili-
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er le diagnostic de dysthyroïdie dans ces situations renduesomplexes [24].

Chez certains patients en traitement, le bilan thyroïdieneut aussi être d’interprétation délicate. En effet, de nom-reux traitements sont maintenant connus et bien décritsour interférer avec le métabolisme de la TSH, de la T4Lt de la T3L [24,32]. Par exemple l’héparine, le diclofénac,es salicylates, le furosémide sont des compétiteurs pour lesites de fixation sur les protéines de transport et vont aug-enter les résultats de T4L par déplacement de l’équilibre

ntre les formes libres et liées de T3 et de T4.Parmi les traitements les plus fréquents, il convient de

ignaler ceux qui inhibent la 5’désiodase avec pour consé-uence une augmentation de la T4L au détriment de la T3Lui est diminuée. L’amiodarone en est le chef de file maise propranolol et l’iode ont aussi le même effet.

D’autres médicaments inhibent l’hormonogenèse telsue les sels de lithium. D’autres encore, peuvent inhiber’absorption intestinale : cholestyramine, gel d’hydroxyde’aluminium, sucralfate, sulfate de fer, carbonate de cal-ium, fer et même certains aliments, tel le soja.

Le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, laifampicine, la sertaline et la cloroquine provoquent uneiminution de la T4L par accélération de son métabolisme.

Les corticoïdes, la dopamine, l’octréotide et le TRIACrovoquent des diminutions de la TSH. En revanche, celle-cieut être augmentée par le méclopramide et la dompéri-one. La connaissance de ces traitements chez un patientn situation aiguë peut inciter à recourir à un avis spécialisé.es interactions sont résumées sur le Tableau 5.

onclusion

es pathologies touchant directement ou indirectement leonctionnement de la thyroïde et de l’axe thyréotrope sontxtrêmement nombreuses et de mécanismes très variés.our le biologiste, il est primordial de transmettre des résul-ats justes et vraisemblables aux cliniciens. Dans les cas leslus fréquents où il y a une cohérence du bilan, notam-ent entre la TSH et la T4L ou la T3L, la situation est

imple à interpréter. En revanche, dans un petit nombreas dont la fréquence augmente régulièrement en raisone la polymédication et du vieillissement de la population,ette cohérence n’est plus vérifiée. Il appartient alors auiologiste de s’informer auprès des cliniciens du contextentourant la prise en charge du patient. Pour expliquer laraisemblance du plus grand nombre de ces discordancest avoir un dialogue clinicobiologique fructueux, nous avonsassemblé dans quelques tableaux et figures, l’essentiel desnformations utiles à l’interprétation des bilans thyroïdienspparemment discordants.

Les arbres décisionnels proposés peuvent être utilisésomme des chemins possibles permettant d’expliquer laajorité des cas rencontrés en pratique « thyroïdologique ».ien évidemment, chaque fois qu’un raccourci est pos-ible, en toute sécurité, il doit être suivi, permettant ainsi
’assurer la meilleure prise en charge des patients et cela,u moindre coût.
Nous espérons que ce travail de synthèse d’une ques-ion si complexe qu’est la pathologie de l’axe thyroïdien,era d’une aide efficace pour la validation des bilans thy-

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roïdiens par le biologiste. Nous formulons le vœu que cesinformations lui permettent plus aisément, de développerun dialogue avec les cliniciens dans l’intérêt d’une meilleureprise en charge des patients. L’analyse pertinente des pres-criptions des bilans devrait aussi permettre une utilisationoptimisée des moyens d’investigations du laboratoire. Celadevrait conduire, petit à petit, à la suppression des examensnon informatifs et à l’ajout d’analyses complémentairesindispensables. Le principe étant de n’utiliser que ce qui eststrictement nécessaire à la décision médicale par le respect,au plus près, des recommandations des bonnes pratiquesélaborées et validés par les différents groupes d’experts[2—4,6,8,12,17,20,22,24,30,32].

Conflit d’intérêt

Les docteurs A. Szymanowicz et J. Watine ont bénéficié, aucours de leurs carrières, du soutien de diverses firmes del’industrie du réactif pour le financement de leur formationmédicale continue.

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Place de la biologie dans les démarches du diagnostic et du suivi thérapeutique des dysthyroïdies (cancérologie exclue)