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Mise au point Place de la tomographie d’émission de positons (TEP) pour l’évaluation thérapeutique et le suivi du cancer du sein § Positron emission tomography place (PET) for therapeutic assessment and monitoring of breast cancer M. Colombié a , D. Goulon a , F. Kraeber-Bodéré a,b,c , C. Rousseau a, * ,b a Service de médecine nucléaire, ICO Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Nantes-Saint Herblain, France b CRCNA Inserm U892, CNRS 6299, 44007 Nantes, France c Service de médecine nucléaire, CHU de Nantes, 44093 Nantes, France Reçu le 14 février 2014 ; accepté le 25 avril 2014 Résumé La tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie nucléaire dont l’intérêt en oncologie n’a fait que croître ces quinze dernières années. Cet article résume ses résultats dans le suivi et l’évaluation thérapeutique du cancer du sein. Pour la recherche d’une récidive locorégionale ou à distance, les performances de la TEP-FDG sont très intéressantes. L’impact de la TEP- FDG sur la prise en charge thérapeutique est indéniable. Lors de l’évaluation thérapeutique, cet examen est utile pour évaluer l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante et de l’hormonothérapie. La TEP-FDG est indiquée en cas de suspicion de récidive (clinique, biologique, imagerie suspecte). C’est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases osseuses ou viscérales. Elle permet la re-stadification lors d’une rechute avérée qu’elle soit locale ou à distance et peut modifier la prise en charge thérapeutique. # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cancer du sein ; FDG ; Évaluation thérapeutique ; Suivi ; Tomographie d’émission de positons ; TEP/TDM Abstract Positron emission tomography (PET) with fluorodeoxyglucose (FDG) is a nuclear imaging method whose interest in oncology has only grown over the past fifteen years. This article summarizes the results in monitoring and therapeutic evaluation of breast cancer. For the search of locoregional or distant recurrence, the performance of FDG-PET are very interesting. The impact of FDG-PET on the therapeutic management is undeniable. For therapeutic evaluation, this imaging is useful to evaluate the neoadjuvant chemotherapy and hormonotherapy efficacy. FDG-PET is indicated in cases of suspected recurrence (clinical, biological or imaging suspicious). It is the most sensitive exam for the detection of bone or visceral metastases. It allows the re-staging during a relapse proved whether local or remote, and can change the therapeutic management. # 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Breast cancer; 18 F-fluorodeoxyglucose; Therapeutic assessment; Follow up; 18 F-FDG; Positron emission tomography; PET/CT 1. Introduction La TEP au 18-FDG est devenue un examen indispensable dans la prise en charge des hémopathies et de nombreuses tumeurs solides. Dans le cancer du sein, une revue récente [1] conclut que la TEP-FDG n’a pas d’indication dans le diagnostic et le dépistage du cancer du sein. En revanche, chez des Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Médecine Nucléaire xxx (2014) xxxxxx § Présentation faite lors des Hivernales 2014 (26 au 30 janvier 2014). * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Rousseau). + Models MEDNUC-795; No. of Pages 6 Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émission de positons (TEP) pour l’évaluation thérapeutique et le suivi du cancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2014.05.004 http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2014.05.004 0928-1258/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Place de la tomographie d’émission de positons (TEP) pour l’évaluation thérapeutique et le suivi du cancer du sein

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MEDNUC-795; No. of Pages 6

Mise au point

Place de la tomographie d’émission de positons (TEP)pour l’évaluation thérapeutique et le suivi du cancer du sein§

Positron emission tomography place (PET) for therapeutic assessment andmonitoring of breast cancer

M. Colombié a, D. Goulon a, F. Kraeber-Bodéré a,b,c, C. Rousseau a,*,b

a Service de médecine nucléaire, ICO Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Nantes-Saint Herblain, Franceb CRCNA Inserm U892, CNRS 6299, 44007 Nantes, France

c Service de médecine nucléaire, CHU de Nantes, 44093 Nantes, France

Reçu le 14 février 2014 ; accepté le 25 avril 2014

Résumé

La tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) est une technique d’imagerie nucléaire dont l’intérêt enoncologie n’a fait que croître ces quinze dernières années. Cet article résume ses résultats dans le suivi et l’évaluation thérapeutique du cancer dusein. Pour la recherche d’une récidive locorégionale ou à distance, les performances de la TEP-FDG sont très intéressantes. L’impact de la TEP-FDG sur la prise en charge thérapeutique est indéniable. Lors de l’évaluation thérapeutique, cet examen est utile pour évaluer l’efficacité de lachimiothérapie néoadjuvante et de l’hormonothérapie. La TEP-FDG est indiquée en cas de suspicion de récidive (clinique, biologique, imageriesuspecte). C’est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases osseuses ou viscérales. Elle permet la re-stadification lors d’une rechuteavérée qu’elle soit locale ou à distance et peut modifier la prise en charge thérapeutique.# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Cancer du sein ; FDG ; Évaluation thérapeutique ; Suivi ; Tomographie d’émission de positons ; TEP/TDM

Abstract

Positron emission tomography (PET) with fluorodeoxyglucose (FDG) is a nuclear imaging method whose interest in oncology has only grownover the past fifteen years. This article summarizes the results in monitoring and therapeutic evaluation of breast cancer. For the search oflocoregional or distant recurrence, the performance of FDG-PET are very interesting. The impact of FDG-PET on the therapeutic management isundeniable. For therapeutic evaluation, this imaging is useful to evaluate the neoadjuvant chemotherapy and hormonotherapy efficacy. FDG-PET isindicated in cases of suspected recurrence (clinical, biological or imaging suspicious). It is the most sensitive exam for the detection of bone orvisceral metastases. It allows the re-staging during a relapse proved whether local or remote, and can change the therapeutic management.# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Breast cancer; 18F-fluorodeoxyglucose; Therapeutic assessment; Follow up; 18F-FDG; Positron emission tomography; PET/CT

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

Médecine Nucléaire xxx (2014) xxx–xxx

§ Présentation faite lors des Hivernales 2014 (26 au 30 janvier 2014).* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (C. Rousseau).

Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émiscancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.

http://dx.doi.org/10.1016/j.mednuc.2014.05.0040928-1258/# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

1. Introduction

La TEP au 18-FDG est devenue un examen indispensabledans la prise en charge des hémopathies et de nombreusestumeurs solides. Dans le cancer du sein, une revue récente [1]conclut que la TEP-FDG n’a pas d’indication dans le diagnosticet le dépistage du cancer du sein. En revanche, chez des

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patientes présentant une maladie évoluée, elle présente unintérêt grandissant dans le suivi post-thérapeutique et l’évalua-tion du traitement, en particulier de la chimiothérapienéoadjuvante et de l’hormonothérapie.

Notre objectif sera donc d’exposer l’intérêt de la TEP-FDGdans le cancer du sein pour l’identification des récidives localeset à distance, ainsi que sa place dans l’évaluation de la réponsethérapeutique et les développements futurs que l’on peutenvisager pour cette technique d’imagerie.

2. TEP-FDG et métastases du cancer du sein

2.1. Récidive du cancer du sein

Malgré des progrès en thérapie, 20 à 40 % des patientesprésentent une récidive de leur pathologie mammaire.Actuellement, la détection précoce des métastases par imagerieconventionnelle répétée n’a pas montré un impact sur la surviedes patientes. Néanmoins, la détection précoce donnel’opportunité d’une prise en charge thérapeutique alors quele volume tumoral reste encore faible. Chez une population àhaut risque de récidive, les études rapportent avec le FDG unedétection des métastases ganglionnaires ou à distance avec unesensibilité de 78 à 100 %, une spécificité de 20–100 %, une VPP(valeur prédictive positive) et une VPN (valeur prédictivenégative) de 50–96 % et une exactitude de 80–99 % [2]. LaFig. 1 illustre l’intérêt de la TEP-FDG pour la recherche derécidives de cancer du sein. D’autres études ont étudié cesmêmes paramètres chez des patientes asymptomatiques, maisavec une élévation du Ca15-3 ou de l’ACE. La sensibilité et laVPP de la TEP sont alors très élevées de 90–96 % et 84–93 %,respectivement [3]. Lors des confrontations de la TEP-FDG àl’imagerie conventionnelle pour évaluer les performances dechaque imagerie par site pathologique, la TEP met en évidence

Fig. 1. Une patiente ayant un antécédent de cancer du sein ancien a présenté danconventionnelle normal. Découverte à la TEP-FDG d’un foyer hypermétabolique oosseuse.A patient with an ancient history of breast cancer, presented in monitoring, a CA 15-3a bone hypermetabolic focus (left iliopubic branch) highly suggestive of bone met

Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émiscancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.

une sensibilité, spécificité et une exactitude nettementsupérieures à celles du scanner [4]. La TEP-FDG estglobalement très performante pour détecter les métastasesviscérales, mais elle peut manquer de sensibilité pour la mise enévidence de petits nodules pulmonaires ou de noduleshépatiques en raison des mouvements respiratoires. Destechniques d’acquisition TEP asservies à la respiration sontrécemment apparues et semblent améliorer la sensibilité del’examen avec une meilleure localisation des lésions [5].

Pour les métastases osseuses, en comparaison avec lascintigraphie osseuse, les résultats du FDG sont discordants.Ces données contradictoires s’expliquent par le caractèreostéolytique ou ostéoblastique des métastases du cancer du sein[6]. La scintigraphie osseuse est plus performante dans ladétection des lésions ostéoblastiques et le FDG pour les lésionsostéolytiques pour lesquelles la scintigraphie osseuse estsouvent mise en défaut. Sur la base d’une méta-analyse récenteTEP-FDG, IRM osseuse et scintigraphie osseuse [7], les auteursrapportent sur 23 études sélectionnées (2115 patients) et uneanalyse « par patients », une meilleure performance de l’IRMcentrée sur un point d’appel par rapport à la TEP-FDG et lascintigraphie osseuse pour le diagnostic de métastases osseuseslors du suivi des patientes atteintes de cancer du sein. Enrevanche, lors de l’analyse « par lésions », seules la TEP-FDGet la scintigraphie ont pu être évaluées. La TEP-FDG a présentéune plus faible sensibilité, mais une meilleure spécificité que lascintigraphie osseuse.

Enfin, la littérature rapporte des données sur l’évaluation del’impact du FDG sur le choix thérapeutique [8]. Il est rapportéun changement du traitement préconisé avant la TEP dans 32–

51 % des cas.Selon le guide du bon usage des examens d’imagerie

médicale 2013, la TEP-FDG peut être proposée en cas desuspicion de récidives locales et/ou métastatiques [9]. En

s le suivi une augmentation du CA 15-3 à 75 U/mL avec un bilan d’imageriesseux (branche ilio-pubienne gauche) très évocateur de localisation secondaire

increase (75 U/mL) with a normal conventional imaging. FDG-PET discoveredastasis.

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revanche, il n’existe pas de données suffisamment convain-cantes pour proposer cet examen chez les patientes asympto-matiques en simple surveillance.

2.2. Évaluation de la réponse à la thérapie

Un des intérêts majeurs de la TEP est sa capacité à évaluer laréponse au traitement chez les patientes présentant un cancer dusein localement avancé bénéficiant d’une chimiothérapienéoadjuvante, ainsi que chez les patientes en traitement pourévolution métastatique de leur maladie.

2.3. Dans le cancer du sein localement évolué

La chimiothérapie néoadjuvante est devenue un standardpour le traitement des patientes porteuses d’un cancer du seinlocalement avancé (stades II et III). Les patientes avec réponsecomplète histologique tumorale ont une survie globaleaugmentée par rapport à celles sans réponse complètehistologique tumorale [10]. De nombreuses études sont paruesdepuis 1990 sur ce sujet et des méta-analyses récentesrapportent les performances de la TEP-FDG dans cetteindication soit, respectivement, sur un total de 781 et920 patients [11,12].

Les auteurs ont repris les données obtenues par les TEPsuccessives réalisées à différents temps du traitement. Elles ontdémontré que :

� la diminution successive du métabolisme tumoral au cours dela chimiothérapie, mesuré par SUV (standard uptake value),est un indicateur de la réponse thérapeutique ;� la TEP réalisée précocement ou à mi-traitement est prédictive

de la réponse microscopique complète et peut être prisecomme marqueur de la réponse thérapeutique ;� les modifications métaboliques au FDG précèdent les

modifications tumorales anatomiques et donc la TEP peut

Fig. 2. Aspect TEP-FDG d’une patiente répondeuse et d’une non-répondeuse à laFDG-PET patterns for responder and non-responder patients to neoadjuvant chem

Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émiscancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.

démontrer la réponse plus précocement que l’imagerieconventionnelle ;� la TEP au FDG est un indicateur précoce de la résistance au

traitement. Si cet examen est réalisé en fin de traitement, celapermet de confirmer une éventuelle maladie tumoralerésiduelle, mais ne permet pas d’exclure un résidu tumoralmicroscopique.

La Fig. 2 illustre l’intérêt de la TEP-FDG pour évaluer laréponse précoce du cancer du sein localement évolué à lachimiothérapie néoadjuvante [13].

Les résultats des études sont très encourageants, maisl’utilisation de la TEP-FDG pour évaluer la chimiothérapienéoadjuvante du cancer du sein ne constitue pas encore unstandard actuellement. En revanche, cette indication estreconnue par la FDA (Food and Drug Administration). En2009, R. Wahl a proposé des critères PERCIST pourl’évaluation de la réponse thérapeutique, mais dans le cancerdu sein ces critères ne sont pas encore très utilisés [14].

Dans l’avenir, la TEP pourrait être une application cliniquede « test in vivo » pour la chimiosensibilité des patientes.

2.4. Dans le cancer du sein métastatique

Même si les guérisons sont rares, les patientes métastatiquesrépondent souvent au traitement systémique. Avec un traite-ment approprié, les patientes ont une survie prolongée. Le FDGpeut être particulièrement utile pour évaluer la réponsethérapeutique du cancer du sein métastatique, alors quel’imagerie conventionnelle est souvent mise en défaut. LesFig. 3 et 4 illustrent l’intérêt de la TEP-FDG pour évaluer laréponse au traitement par chimiothérapie. Les études ontmontré qu’une diminution de 50 % et plus de la SUVest un bonindicateur de la réponse au traitement. La réponse peut êtrevisualisée dès le premier cycle de chimiothérapie et lesmodifications de fixation du FDG sont pronostiques (meilleure

chimiothérapie néoadjuvante pour cancer du sein localement avancé.otherapy for locally advanced breast cancer.

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Fig. 3. Évaluation par TEP-FDG d’une patiente porteuse d’un cancer du sein multi-métastatique traité par chimiothérapie. Réponse complète après 6 cures detraitement. A. Coupe TDM sagittale. B. Image de fusion TEP-FDG en coupe sagittale avant traitement puis après 6 cures (C).FDG-PET Evaluation of a multi-metastatic breast cancer patient receiving chemotherapy. Complete response after 6 courses of treatment. A. Sagittal CT image. B.Sagittal FDG-PET fusion image before treatment and after 6 treatments (C).

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survie si absence de fixation du FDG en fin de traitement) [15].Les métastases osseuses posent particulièrement des difficultésd’évaluation thérapeutique. Si la scintigraphie osseuse, l’IRMet le scanner sont performants pour la détection des sitesmétastatiques, ces modalités évaluent moins bien la réponse autraitement. Des études récentes ont montré que le FDG pouvaitêtre utile pour mesurer la réponse des métastases osseuses etque les modifications de fixation sont corrélées avec la réponseclinique et le taux du Ca15-3 [16]. Des données récentesmontrent que ces changements sont prédictifs de l’intervalle detemps sans progression de la maladie [17]. Enfin, certaines

Fig. 4. Évaluation par TEP-FDG d’une patiente porteuse d’un cancer du seinmulti-métastatique traité par chimiothérapie. Stabilité globale de la maladieaprès 6 cures de traitement sur l’image en projection d’intensité maximale.Evaluation by FDG-PET of a breast cancer multi-metastatic patient treatedwith chemotherapy. Stable disease after 6 cycles of treatment on MIP (maximalintensity projection).

Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émiscancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.

métastases sont traitées par radiofréquence et certaines étudesont montré que la TEP-FDG permettait le diagnostic précocedes récidives et des exérèses incomplètes [18].

2.5. L’évaluation de la réponse à l’hormonothérapie

Des données dans la littérature sont retrouvées sur de faibleseffectifs [15,19]. Il est décrit une augmentation paradoxale del’hypermétabolisme « Metabolic Flare » précocement (7 à10 jours) après l’introduction de l’hormonothérapie. Néan-moins, celles-ci sont tout à fait insuffisantes pour positionnercet examen dans l’évaluation de la réponse à l’hormonothéra-pie.

3. L’avenir en TEP dans le cancer du sein

3.1. TEP dédiée « sein »

En raison de la résolution limitée des TEP/TDM corpsentier, la sensibilité pour la visualisation des petites tumeursmammaires est faible, ce qui explique l’absence d’indication dela TEP-FDG dans le diagnostic du cancer du sein. Pouraugmenter cette détection, des TEP dédiées « sein » ont étédéveloppés (PEM, PEM/PET, MAMMI PET et le dedicatedbreast PET/CT) [20]. La plus petite lésion détectée selon le typede TEP dédiée « sein » est de 1,6 à 3,2 mm. L’activité FDGinjectée est équivalente à celle injectée pour un corps entier(PEM et PEM/PET), sauf pour le MAMMI PET et le dedicatedbreast PET/CT où elle est réduite de moitié. Les résultatsobtenus avec ces machines semblent séduisants, bien sûr, pourla détection des petites tumeurs primitives, mais aussi pour lesuivi de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante destumeurs de petite taille, multifocales par exemple. Bien que les

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premiers résultats soient prometteurs, des études sont encorenécessaires pour mieux définir la place de la TEP dédiée« sein ».

3.2. L’imagerie phénotypique du cancer du sein

Les tumeurs dont le comportement est potentiellementvariable sont des indications intéressantes pour l’imageriephénotypique. Les tumeurs répondant à une signalisationhormonale sont des indications intéressantes [21]. Pour lestumeurs hormono-dépendantes, le phénotype endocrine estassocié à une indolence et à une réponse à l’hormonothérapie,alors que la perte de ces fonctions est synonyme d’agressivité etde résistance à l’hormonothérapie. L’expression des récepteurshormonaux et la captation du FDG par les tumeurs présententdes tendances en général opposées. Le cancer du sein,exprimant le plus souvent des récepteurs et antigènes biencaractérisés, représente une indication intéressante pourl’imagerie phénotypique, d’autant que des traitements inno-vants potentiellement efficaces se développent. Le FES, fluoro-oestradiol, actuellement en développement clinique, permet dedétecter les récepteurs hormonaux et de prédire l’efficacitéthérapeutique. Linden et al. montraient en 1996 que la TEP auFES prédisait la réponse à un traitement hormonal de rattrapagechez des patientes atteintes de cancer du sein précédemmentlourdement traitées. La fixation du FES était significativementcorrélée à la réponse à l’hormonothérapie. Une étude plusrécente montrait que la TEP au FES détectait des variationspharmacodynamiques et l’efficacité du blocage entre lesdifférentes formes d’hormonothérapie chez des patientesatteintes de cancers du sein métastatiques [22]. Plusieurséquipes ont également évalué des approches d’immuno-TEPavec différents anticorps et radioéléments pour l’imagerie deHER2/neu2. Des minibodies et des scFv-Fc marqués 64Cu ontété comparés dans des modèles animaux de carcinomesmammaires [23,24]. Des études animales ont également étudiéle trastuzumab marqué au 89Zr [25]. En clinique, l’équipe deBaum a évalué le ciblage de HER2/neu avec de petitesmolécules appelées « Affibody » marquées au gallium 68 avecdu DOTA (ABY-002) [26]. Les auteurs concluaient que ABY-002 avait le potentiel pour localiser des métastases in vivo, touten apportant des informations complémentaires par rapport àl’imagerie conventionnelle, permettant de déterminer le statutHER2 de façon non invasive sans biopsie. Les tumeurs triple-négatives (pas d’expression des récepteurs hormonaux ni deHER2/neu) sont considérées comme celles dont le pronostic estle plus péjoratif avec peu de traitements efficaces. Ellesconstituent un challenge diagnostique et thérapeutique impor-tant. Le récepteur de I’IGF-1est une nouvelle cible pour letraitement de ces tumeurs avec des anticorps anti-IGF-1R.Heskamp et al. ont montré récemment que l’anticorps anti-IGF-1R R1507 marqué au 89Zr était un traceur innovant pourdéterminer de façon non invasive l’expression in vivo de IGF-1 dans des cancers mammaires, pouvant dans le futur permettrede sélectionner les patientes pour une thérapie ciblée adaptée[27]. Le syndecan-1 est une autre cible intéressante pour lestumeurs mammaires triple-négatives. Nous avons montré la

Pour citer cet article : Colombié M, et al. Place de la tomographie d’émiscancer du sein. Médecine Nucléaire (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.

faisabilité de l’immuno-TEP avec l’anticorps anti-syndécan-1 marqué à l’iode 124 dans une étude récente menée dans unmodèle de xénogreffe d’une lignée triple-négative chez lasouris [28].

4. En conclusion

Actuellement en France, le FDG est le seul traceur dans lecancer du sein avec AMM utilisable en routine clinique. Denombreuses études ont été réalisées tant dans l’évaluationthérapeutique que dans la recherche des récidives avec desrésultats qui sont aujourd’hui probants. Mais, avec l’avènementd’autres traceurs TEP, on espère progresser dans la compréhen-sion de la biologie tumorale ainsi que dans la possibilité deréaliser des thérapies personnalisées en augmentant notrefaculté à mieux quantifier la cible tumorale, à identifier lesfacteurs de résistance aux thérapeutiques et en mesurant etprédisant précocement la réponse aux traitements.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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sion de positons (TEP) pour l’évaluation thérapeutique et le suivi dumednuc.2014.05.004