Place du laboratoire dans le choix et le suivi pharmacodynamique de l'antibioth�rapie des infections s�v�res

Mise au point

Place du laboratoire dans le choix et le suivi pharmacodynamiquede l’antibiothérapie des infections sévères

Monitoring of antibiotic treatment of patientwith a severe bacterial infection

G. Aubert *, A. Carricajo

Laboratoire de bactériologie, CHU, hôpital de Bellevue, 42055 Saint-Étienne cedex 2, France

Reçu le 31 octobre 2002 ; accepté le 30 mars 2004

Disponible sur internet le 18 mai 2004

Résumé

Objectif. – Faire le point sur des connaissances actuelles sur des données expérimentales et cliniques de bactériologie, de pharmacociné-tique et de pharmacodynamie permettant d’optimiser en pratique le traitement antibiotique des patients présentant une infection bactériennegrave en milieu hospitalier.

Sources des données. – Recueil des références provenant des revues nationales et internationales obtenues à partir de la base de donnéesMedline®.

Sélection des travaux. – Extraction des acquisitions théoriques et pratiques, les plus pertinentes, des travaux publiés sur le sujet les cinqdernières années.

Synthèse des données. – L’évolution de la résistance aux antibiotiques, un nombre restreint de nouvelles molécules antibactériennes ainsique le coût d’un échec thérapeutique justifient une approche plus élaborée de la stratégie des traitements antibiotiques notamment chez lespatients hospitalisés. Les données de bactériologie, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie permettent d’optimiser l’utilisation desantibiotiques et donc d’améliorer la probabilité de guérison d’un patient. Si l’antibiogramme est l’analyse de base pour évaluer l’activité desantibiotiques, la concentration minimale inhibitrice (CMI) intervient dans le choix de la molécule et de la posologie, en particulier lorsque lasouche bactérienne est de moindre sensibilité. La recherche de gènes de résistance aux antibiotiques permet une évaluation plus précise de larésistance des bactéries. Se sont ajoutées ces dernières années des paramètres de pharmacodynamie permettant d’optimiser l’efficacité d’unantibiotique : le quotient inhibiteur, le rapport aire sous la courbe sur la CMI et le temps pendant lequel les concentrations d’antibiotique sontau-dessus de la CMI. En pratique courante les éléments dont peut disposer facilement le clinicien sont la CMI et la concentration sériqued’antibiotique à des moments opportuns. Ces paramètres permettent d’optimiser les traitements antibiotiques.

Conclusion. – Une collaboration de proximité, entre cliniciens et microbiologistes, contribue à l’optimisation des traitements antibiotiqueset à une meilleure gestion des antibiotiques.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Objectives. – To provide a summary of useful up-to-date knowledge regarding experimental and clinical bacteriology, pharmacokineticsand pharmacodynamics in order to optimise efficacy of antibiotic treatment of hospital patients with serious bacterial infections.

Data sources. – Record of references from national and international journals in Medline®

Study selection. – Extraction of the most relevant theoretical and practical data from studies published over the last 5 years.Data synthesis. – Changes in resistance to antibiotics, as well as the limited number of new antibacterial drugs available and the cost of

therapeutic failure all militate in favour of a more elaborate approach to therapeutic strategies involving antibiotics, particularly regardinghospitalised patients. The efficacy of antibiotic therapy can be optimised through the utilization of bacteriological, pharmacokinetic andpharmacodynamic data, thereby increasing the likelihood of a successful outcome. While the antibiogram constitutes the fundamental

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (G. Aubert).

Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 23 (2004) 704–713

www.elsevier.com/locate/annfar

© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annfar.2004.03.014

analytical tool for evaluating the activity of antibiotics, the minimum inhibitory concentration (MIC) is of value in selecting appropriate drugsand dosages, particularly for bacterial strains having lower susceptibility. Screening for genes of resistance to antibiotics provides moreaccurate analysis of bacterial resistance. In recent years, the efficacy of antibiotics has been improved through the use of a number ofpharmacodynamic parameters: inhibitory quotient (IQ), area under the serum concentration–time curve to MIC ratio (AUC/MIC) and the timethe serum concentration is greater than the MIC (T > MIC). In standard practice, data readily available to the clinician comprise the MIC andserum antibiotic concentrations. There is some discussion concerning optimisation of antibiotic efficacy through the use of these parameters.

Conclusion. – Close collaboration between clinicians and microbiologists results in improved quality of antibiotic therapy and bettermanagement of antibiotics.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antibiotique ; Pharmacodynamie ; CMI ; Dosages

Keywords: Antibiotic; Pharmacodynamic; MIC; Dosage

1. Introduction

L’évolution de la résistance aux antibiotiques, un nombrerestreint de nouvelles molécules antibactériennes ainsi quel’impact clinique et économique d’un échec thérapeutiquejustifient une approche plus élaborée de la stratégie destraitements notamment chez les patients hospitalisés atteintsd’une infection grave.

Les données de bactériologie, de pharmacocinétique (PK)et de pharmacodynamie (PD) permettent d’optimiser leschances de guérison des patients. Cette recherche d’efficacitémaximale, fruit d’une réflexion entre cliniciens et microbio-logistes, est une nécessité pour le patient et la collectivité.

2. Aide à l’antibiothérapie probabiliste

Lorsqu’une antibiothérapie probabiliste est mise en place,les données de la littérature montrent le rôle pronostic délé-tère d’une antibiothérapie initiale inadéquate [1]. Cette ina-déquation est le plus souvent la conséquence d’une multiré-sistance des bactéries responsables de l’infection. Lesdonnées épidémiologiques varient d’une unité de réanima-tion à l’autre, voire d’une année à l’autre au sein d’un mêmeservice [2]. Le microbiologiste doit fournir régulièrement auclinicien des données épidémiologiques locales concernantl’écologie bactérienne de son service et le pourcentage derésistance de ces bactéries aux antibiotiques. Actuellementces relevés épidémiologiques sont facilement obtenus grâceà des logiciels de plus en plus performants (SIR I2a, Vigi@ctbioMérieux...).

3. Aide à l’antibiothérapie documentée

Il est important de rappeler la nécessité de réaliser desprélèvements de qualité avant le début de toute antibiothéra-pie. Le préanalytique, à savoir l’identification correcte de lanature et du lieu de prélèvement, les renseignements clini-ques sur le patient, la rapidité d’acheminement du prélève-ment au laboratoire sont des paramètres qui conditionnent labonne exécution de l’analyse bactériologique. Une fois la

bactérie isolée, le choix de l’antibiotique, sa posologie et sonmode d’administration restent à définir en fonction de critè-res microbiologiques, pharmacocinétiques et pharmacody-namiques.

Les techniques d’évaluation de l’activité des antibiotiquespar l’intermédiaire de l’antibiogramme et de la concentrationminimale inhibitrice (CMI) sont primordiales mais présen-tent toutefois des limites que le clinicien doit connaître.

3.1. Intérêt et limites de l’antibiogramme

L’antibiogramme constitue, depuis plus de 40 ans, la basetechnique pour évaluer l’activité des antibiotiques vis-à-visdes bactéries responsables d’une infection chez un patient.L’antibiogramme définit les catégories cliniques de l’anti-biotique : sensible, intermédiaire ou résistant [3]. Lesconcentrations critiques, permettant de délimiter ces troiscatégories cliniques, sont proposées par le Comité de l’anti-biogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM). Pour cela le CA-SFM compare la distribution desCMI pour chaque espèce bactérienne, aux données pharma-cocinétiques, pharmacodynamiques du produit et utilise lesétudes cliniques qui intègrent une documentation microbio-logique évaluable [3].

L’antibiogramme est une estimation qualitative qui appré-cie l’activité bactériostatique de plusieurs antibiotiques surune espèce bactérienne. La méthode est soit automatisée soitmanuelle. Les méthodes automatisées permettent un gain detemps dans l’obtention des résultats (de 6 à 18 heures) et unefacilité d’utilisation. Toutefois, il y a souvent un manque desouplesse dans le choix des antibiotiques et une performancevariable selon les espèces bactériennes. La technique ma-nuelle de diffusion en gélose est une méthode flexible, per-mettant une plus grande facilité de détection des mécanismesde résistance aux antibiotiques ainsi qu’une indépendance dubiologiste par rapport à l’industrie. Cette technique manuellenécessite obligatoirement 18 heures pour obtenir un résultatet présente un faible débit bien que récemment une lectureautomatisée grâce à des appareils couplés à une caméra hautedéfinition soit possible. Ces deux méthodes sont en faitcomplémentaires. Les résultats de l’antibiogramme nécessi-tent, en particulier pour les aminosides et les ß-lactamines,

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d’être interprétés. Les méthodes d’antibiogrammes automa-tisées sont couplées le plus souvent à des systèmes expertsqui aident les biologistes pour l’interprétation. Pour garantirla qualité des résultats, les réactifs et les automates sontsoumis à des contrôles de qualité internes et externes prove-nant de l’Afssaps ou de sociétés savantes.

L’antibiogramme ne permet pas de définir pour une sou-che clinique donnée le niveau précis d’activité d’un antibio-tique par rapport aux autres molécules actives ce que permetla détermination de la CMI. De plus pour certains antibioti-ques, il est observé une mauvaise corrélation entre les tech-niques d’antibiogrammes et la méthode de référence d’étudedes CMI (exemple de la teicoplanine) [4].

3.2. Intérêt et limites de la CMI

La détermination de la CMI est nécessaire pour détectercertains mécanismes de résistances : c’est le cas de Strepto-coccus pneumoniae et de Neisseria meningitidis où la résis-tance aux ß-lactamines est mal détectée par l’antibiogrammeclassique. De même, la détection des souches de sensibilitédiminuée aux glycopeptides (hétéro GISA et GISA) est dif-ficile avec les techniques classiques de l’antibiogramme etnécessite l’addition de tests complémentaires et/ou la déter-mination des CMI de la vancomycine et de la teicoplanine[5,6]. L’étude de la CMI permet d’apprécier précisément leniveau de sensibilité ou de résistance d’une souche et guiderale choix de la molécule, de la posologie et interviendra dansles mesures à prendre pour la surveillance du traitementantibiotique. Par exemple pour la ciprofloxacine, répondrequ’une souche de bacille à Gram négatif est sensible d’aprèsl’antibiogramme, c’est considérer que sa CMI est compriseentre 1 mg/l (concentration critique basse) et une valeurparfois inférieure à 0,01 mg/l, soit un facteur multiplicatif de100 (Tableau 1).

La méthode de référence de la détermination des CMI parla technique de dilution en milieu gélosé est trop longue pourêtre réalisée en routine. L’utilisation des techniques E-Test(bandelette imprégnée d’un gradient de concentration crois-sante de l’antibiotique, AB Biodisk) a révolutionné cettetechnique. Cette méthode permet une détermination rapidede la CMI de nombreux antibiotiques mais présente un coûtimportant, sa lecture est manuelle et elle n’est pas encorevalidée pour toutes les espèces bactériennes et tous les anti-biotiques. Les méthodes d’évaluation des CMI montrent que

la valeur de la CMI peut basculer d’une dilution en plus ou enmoins. Une souche de S. pneumoniae peut être réponduesensible (CMI = 0,5 mg/l) à l’amoxicilline lors d’un premiertest et être observée à 1 mg/l lors d’un deuxième test ce quicorrespond, dans cet exemple, à une souche de sensibilitéintermédiaire en référence à la concentration critique basse.

La CMI étudie l’activité des antibiotiques en bactériostaseet n’est pas toujours le reflet de la CMB (concentrationminimum bactéricide). En effet pour certaines souches lerapport CMI/CMB est supérieur ou égal à 32, on dit alors quela souche est tolérante. Ce phénomène de tolérance a notam-ment été mis en évidence pour les cocci à Gram positif et lesglycopeptides [7].

La CMI d’un antibiotique pour une espèce bactérienne estdéterminée à l’aide d’un inoculum bien standardisé (105

UFC/ml) mais ne rend pas compte de l’activité de l’antibio-tique pour un inoculum plus important. L’effet inoculum estprincipalement observé pour certains antibiotiques tels que lapipéracilline, l’aztréonam, la céfazoline, la teicoplanine [8].Au niveau d’un site infectieux, plus l’inoculum est impor-tant, plus la probabilité est grande d’avoir une inefficacitéthérapeutique pour ces molécules. À titre d’exemple, la CMIde la pipéracilline passe de deux à 256 mg/l lorsque l’inocu-lum est respectivement de 105 et de 108 UFC/ml [9]. De plus,plus l’inoculum bactérien est important, plus la probabilitéest importante d’isoler des mutants résistants et plus le risqued’échec thérapeutique est important [9]. Cette probabilité desélection de mutants varie d’une espèce bactérienne à l’autreet d’un antibiotique à l’autre. C’est pourquoi un nouveauparamètre a récemment été décrit : la concentration préve-nant l’apparition de mutants ou MPC [10,11]. La MPC estdéfinie comme la plus faible concentration prévenant lacroissance de mutants résistants lorsqu’un inoculum de 1010

UFC/ml est étudié. La place en pharmacodynamie de ceparamètre reste encore à définir [12]. La majorité des travauxa été réalisée avec les fluoroquinolones par rapport à S.pneumoniae, Staphylococcus aureus et Mycobacterium spp[10–12].

3.3. Intérêt de la recherche des gènes de résistance auxantibiotiques

Les gènes qui codent pour les mécanismes de résistanceaux antibiotiques font partie du patrimoine chromosomiquede la bactérie ou à un élément mobile plasmidique ou à un

Tableau 1Évolution du quotient inhibiteur b en fonction du niveau de sensibilité (CMI) des souches bactériennes et de la posologie de la ciprofloxacine

CMI (mg/l) de la ciprofloxacine a QI b pour une Cmax c de 3,1 mg/l(posologie de 400 mg/24 heures)

QI a pour une Cmax c de 6,4 mg/l(posologie de 800 mg/24 heures)

CMI = 0,01 Haemophilus influenzae 310 640CMI = 0,1 Escherichia coli 31 64CMI = 0,5 Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus 6,2 12,8CMI = 1 Acinetobacter baumanii 3,1 6,4

a Une souche de bacille à Gram négatif est sensible à la ciprofloxacine pour une CMI inférieure ou égale à 1 mg/l (CA-SFM).b QI : quotient inhibiteur correspondant au rapport de la concentration sérique d’antibiotique sur la CMI.c Cmax : concentration sérique maximale de l’antibiotique.

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transposon. Ces dernières années, les techniques de biologiemoléculaire (sondes nucléiques, amplification génique) ontcommencé à s’appliquer à la recherche de gène de résistanceaux antibiotiques. Actuellement, cette recherche peut présen-ter un intérêt dans trois cas [13] :

• dans un but de rapidité de diagnostic lorsque les métho-des classiques sont plus longues que la méthode généti-que. Un test a été développé pour détecter rapidementles mutations dans le gène rpoB des souches de Myco-bacterium tuberculosis, ce qui entraîne alors une résis-tance à la rifampicine ;

• dans un but de fiabilité lorsque la détection phénotypi-que d’un mécanisme de résistance est difficile. Parexemple, c’est le cas pour certaines souches de Staphy-lococcus où la résistance à la méticilline est difficile àdétecter par une technique classique, la recherche parPCR du gène mecA codant pour la plp2a à l’origine de larésistance à l’oxacilline est alors la technique de réfé-rence ;

• dans un but épidémiologique pour suivre l’évolution dela résistance des souches bactériennes à un antibiotiqueou une classe d’antibiotiques ou pour tracer la diffusiond’une souche dans un hôpital si l’antibiotype est parti-culier. C’est le cas de la recherche par PCR et séquen-çage des mutations dans les gènes codant pour la résis-tance aux fluoroquinolones de Pseudomonasaeruginosa ou S. pneumoniae.

Dans les années à venir, la recherche des gènes de résis-tance aux antibiotiques pourra probablement être réalisée àl’aide de puces àADN dans des automates qui permettront un« balayage » de nombreux gènes en routine, on peut mêmeenvisager la possibilité d’une réalisation directement à partirdu prélèvement. Par exemple, dans le cadre d’un prélèvementpositif à M. tuberculosis, des gènes codant pour la résistanceaux antituberculeux pourraient être recherchés directementsur l’échantillon. Il faut tout de même souligner que cestechniques génotypiques ne sont applicables que lorsque l’onconnaît les mécanismes génétiques impliqués dans les phé-

nomènes de résistance aux antibiotiques et qu’elles ne peu-vent pas anticiper sur les mutations futures codant pour denouvelles résistances [13].

4. Adaptation de la posologieet de la chronoantibiothérapie

Dès les années 1950, Eagle et al. établissaient une relationentre la concentration sérique de la pénicilline G et l’effica-cité clinique [14]. En fait le bénéfice d’une antibiothérapiedépend de plusieurs paramètres tels que le microorganismeen cause, le site de l’infection et les propriétés pharmacolo-giques de l’antibiotique (diffusion en quantité optimale etpendant une période suffisante au niveau du site infectieux).Plusieurs paramètres (« indices ») pharmacodynamiques(PD) et pharmacocinétiques (PK) ont été développés pouraider à la compréhension, à la quantification et à l’améliora-tion de l’efficacité des antibiotiques. On distingue schémati-quement trois paramètres essentiels de PK/PD (Tableau 2 etFig. 1) [20,21] :

• le temps (T) pendant lequel les concentrations sériques(forme libre de l’antibiotique) sont supérieures aux CMI(DT > CMI) ;

Tableau 2Activité pharmacodynamique des antibiotiques [5,12,13,15–19]

Bactéries Antibiotiques AntibiotiquesConcentration-dépendante temps-dépendants

Bacille à Gramnégatif

Aminosides ß-lactaminesFluoroquinolones TétracyclineImipénème Chloramphénicol

Cocci à Grampositif

Aminosides ß-lactaminesMoxifloxacine GlycopeptidesAzithromycine MacrolidesTélithromycine (érythromycine,

clarithromycine)Imipénème Clindamycine

LinézolideAnaérobies Métronidazole

Fig. 1. Paramètres de pharmacodynamie.


• le quotient inhibiteur (QI) qui est le rapport entre laconcentration sérique de l’antibiotique au pic (Cmax) etla CMI ;

• le rapport de l’aire sous la courbe des concentrationssériques de l’antibiotique (ASC) sur la CMI(ASC/CMI = ASIC).

Ces paramètres permettent d’élaborer des schémas théra-peutiques en fonction des classes d’antibiotiques.

4.1. Aminosides

Les aminosides sont des antibiotiques bactéricidesconcentration-dépendante dont l’élimination se fait par voierénale et sous forme inchangée (Fig. 2). Leur administrationse fait soit en multidoses (toutes les 8 heures ou toutes les12 heures) soit en monodose sur 24 heures.

La prescription de la dose totale journalière en une seuleinjection a été mise en place ces dernières années et est deplus en plus pratiquée. De nombreux travaux ont démontréque la monodose journalière était aussi efficace et provoquaitplutôt moins d’effets toxiques [22–24] que les injections enmultidoses [25]. L’administration toutes les huit heures en-traîne des concentrations résiduelles élevées et augmentel’accumulation intrarénale d’aminoside donc le risque denéphrotoxicité [23]. Tous les aminosides gardent néanmoinsune néphrotoxicité potentielle, la gentamicine et l’isépami-cine auraient une moins grande néphrotoxicité lors d’uneadministration en monodose [25]. Les arguments pour l’in-jection unique par 24 heures reposent sur plusieurs constata-tions :

• la vitesse de bactéricidie des aminosides qui est concen-tration dépendante justifie une concentration élevée aupic de l’injection. Pour observer une réponse cliniquefavorable (> 90 %), il est reconnu qu’il faut un quotientinhibiteur (QI) égal à 8 ou 10 au pic sérique pour cesantibiotiques. Ce QI permet de réduire la probabilité desélection de mutants résistants aux aminosides [22] ;

• un effet postantibiotique (EPA, qui correspond à l’inhi-bition de la croissance bactérienne après exposition àdes concentrations d’antibiotique supérieures à la CMI

alors que l’antibiotique n’est plus présent dans le mi-lieu) ;

• une résistance adaptative (résistance à l’effet bactéricidelors de la deuxième administration).

La validation de la procédure d’injection unique journa-lière lors des endocardites infectieuses et des infections àP. aeruginosa n’est pas encore obtenue [26].

Les risques de néphrotoxicité et d’ototoxicité ainsi que lesconditions physiopathologiques des patients (choc septique,grand brûlé...) nécessitent un monitorage du traitement anti-biotique. La surveillance du traitement par monodose estfondée sur la mesure de la clairance à la créatinine maiségalement sur le dosage sérique de l’aminoside. Il a étédémontré que la détérioration de la clairance de la gentami-cine est un marqueur plus précoce de l’insuffisance rénaleque la clairance de la créatinine [27]. L’étude de la concen-tration sérique au pic après l’injection en monodose de l’ami-noside permet de vérifier le QI qui est la plupart du tempssupérieur à 10. La concentration sérique 24 heures aprèsl’injection de la dose journalière d’un aminoside est faible etnon détectable lorsqu’un patient a une fonction rénale nor-male. Pour vérifier l’absence d’accumulation chez le patient,différents horaires de prélèvements ont été proposés, soitentre la 6e et la 14e heure après le début de l’injection del’antibiotique (méthode utilisant le graphique de Hartford quipermet de définir l’intervalle d’injection), soit entre la 2e et la4e heure avant la nouvelle injection [23,28,29]. Lorsquel’administration en multidoses journalières est choisie,l’ajustement de la posologie et de l’intervalle d’injection estréalisé par les dosages sériques de la molécule en particulierau pic (30 minutes après la fin de la perfusion) et par l’étudede la concentration résiduelle ou vallée (prélèvement effec-tué juste avant la nouvelle administration).

4.2. Fluoroquinolones

Les fluoroquinolones (ofloxacine, lévofloxacine et cipro-floxacine) sont des antibiotiques bactéricides concentration-dépendante sur les bacilles à Gram négatif avec un EPAsignificatif (Fig. 2) [16]. Sur les cocci à Gram positif

Fig. 2. Cinétiques de bactéricidie.


(S. pneumoniae et S. aureus) les fluoroquinolones sonttemps-dépendant sauf la moxifloxacine qui resteconcentration-dépendante [30,31].

Les études in vitro et expérimentales chez l’animal[16,32,33] ont montré que :

• pour les bacilles à Gram négatif l’activité des fluoroqui-nolones est corrélée avec le QI et l’ASIC. Un QI > 8 per-mettait de prévenir la sélection de mutants résistants etun ASIC > 125 était un meilleur marqueur de succèsthérapeutique ;

• pour les cocci à Gram positif il a été montré que l’ASICétait un bon paramètre prédictif de l’efficacité. La valeurde l’ASIC est, suivant les auteurs, comprise entre 30 et125.

In vivo, Forrest et al. ont évalué, à partir de plusieursétudes cliniques comparant 400 mg de ciprofloxacine troisfois par jour à 200 mg deux fois par jour, la relation entre lerapport PK/PD et l’évolution clinique et microbiologiquechez des patients ayant des infections sévères, ou modérées,essentiellement respiratoires [34]. Pour 74 patients il a étéobservé une corrélation entre l’ASIC, l’évolution clinique etl’éradication bactériologique. Lorsque l’ASIC était inférieurà 125, la guérison clinique était obtenue dans 42 % des cas,l’éradication bactériologique dans 26 % alors que lorsquel’ASIC était supérieur à 125, la probabilité de guérison pas-sait à 80 % et l’éradication à 82 %. Le délai moyen d’éradi-cation était supérieur à 32 jours pour un ASIC inférieur à 125,de 6,6 jours pour un ASIC entre 125 et 250 et de 1,9 jourspour un ASIC supérieur à 250 [34]. De même dans une étuderétrospective sur 38 cas de bactériémie à P. aeruginosa,Zelenitsky et al. ont montré qu’un QI > 8 était associé à uneprobabilité de succès clinique supérieure à 90 % [35]. Dans laseule étude prospective conduite actuellement, Preston et al.ont analysé la relation entre la concentration sérique delévofloxacine et l’évolution clinique et microbiologique pour

le traitement des infections urinaires, cutanées et pulmonai-res [36]. Sur les 116 patients microbiologiquement évalua-bles, la probabilité de succès clinique et microbiologiqueétait importante si le QI était > à 12. Ils ont noté que l’ASICétait fortement corrélée avec le QI (r = 0,942) mais ilsconcluent que le QI était un meilleur marqueur.

4.3. ß-lactamines

Les ß-lactamines sont des antibiotiques bactéricides prin-cipalement temps-dépendant où le meilleur paramètre asso-cié au succès thérapeutique est le temps de contact (DT) entrela bactérie et l’antibiotique à une concentration au-dessus dela CMI (DT > CMI) (Fig. 2) [19]. Plusieurs travaux réaliséssur des modèles expérimentaux ont permis de montrer que leDT > CMI doit correspondre à une période de 25 à 40 % del’intervalle de temps entre deux injections d’antibiotiquespour obtenir la bactériostase et de 40 à 70 % de l’intervalleentre deux injections pour obtenir la bactéricidie sur lesbacilles à Gram négatif [19,37]. Une diminution de plus detrois log d’un inoculum bactérien est généralement obtenueen 18 à 24 heures. Periti et Nicoletti proposent une classifi-cation des ß-lactamines en fonction des cibles d’action desmolécules antibiotiques (Tableau 3) [38]. L’activitéconcentration-dépendante de l’imipénème a été observée parplusieurs auteurs mais elle est toujours inférieure à celle desaminosides [17,18].

Bien que le DT > CMI soit le paramètre le plus important,le rapport concentration d’antibiotique au niveau du siteinfectieux sur la CMI est également un élément à prendre encompte (autour de 10) en particulier pour la prévention de lasélection de mutants résistants [12]. L’ASIC constitue égale-ment un paramètre pharmacodynamique intéressant pourcomparer certaines ß-lactamines en particulier celles declasse A vis-à-vis de bactéries telles que les entérobactériesdu groupe III (Enterobacter sp, Serratia sp...) [37].

Tableau 3Classification des ß-lactamines selon Periti et Nicoletti [38]

Cible d’action desß-lactamines (PLP a) :protéines liant laß-lactamine

Classes d’antibiotiques Vitesse debactéricidie

EPA b Sensibilité à l’effet inoculum c Relargage d’endotoxine

PLP2 : sphéroplastes Classe A : 3 log en 6 heures > 3 heures Faible NégligeableImipénèmeMéropénèmeCeftriaxoneCéfépime

PLP3, PLP1a et PLP1b :filaments et sphéroplastes

Classe B : 3 log en 12 heu-res

2 heures Modérée Faible

CeftazidimeTicarcillineCefpirome

PLP3 : filaments Classe C : Faible < 1 heure Importante OuiAztréonamPiperacilline

a PLP : protéine liant la pénicilline.b EPA : effet post-antibiotique.c Effet inoculum : correspond au fait que la CMI d’un antibiotique peut augmenter en fonction de la taille de l’inoculum bactérien.


De plus, pour les ß-lactamines avec une demi-vie courte etune liaison faible aux protéines, l’utilisation en perfusioncontinue peut être une bonne alternative pour maintenir desconcentrations au-dessus des CMI afin d’obtenir une effica-cité maximale et limiter la sélection de mutants résistants[19]. Cette méthode d’administration permet d’obtenir unefraction libre (forme pharmacologique active) importante etdisponible pour le site infectieux. La ceftazidime, dont laliaison aux protéines est < 10 %, dispose de l’AMM pour uneadministration en perfusion continue. À l’heure actuelle, iln’existe pas d’essai clinique montrant la supériorité de laperfusion continue de ceftazidime sur la perfusion disconti-nue [37], mais les arguments théoriques, les études à l’aide demodèles in vitro et des essais cliniques sont en faveur d’unebonne efficacité avec ce mode d’administration chez lespatients neutropéniques, dans les infections respiratoiresbasses et en particulier lorsque le germe en cause est P. aeru-ginosa [19,39,40]. De plus, les doses nécessaires pour obte-nir les mêmes concentrations sériques sont inférieures dansla perfusion continue par rapport à la perfusion discontinue,entraînant alors un coût de traitement moins élevé et unajustement plus facile de la posologie en fonction desconcentrations sériques recommandées [41]. Le seul intérêtthéorique de la perfusion discontinue réside dans les picsélevés qui pourraient permettre une meilleure diffusion tissu-laire [42]. Dans la perfusion continue une dose de charge estnécessaire, car les données observées chez l’animal ou levolontaire sain retrouvent un retard dans l’obtention d’un étatd’équilibre avec la perfusion continue, délai qui disparaît siune dose de charge (2 g) est administrée avant le début de laperfusion continue [42]. La perfusion continue de ceftazi-dime permet d’obtenir une meilleure diffusion au niveau del’exsudat péritonéal par rapport à la perfusion discontinue[41]. Lors de la perfusion continue, bien que le DT > CMIsoit de 100 % les concentrations sériques doivent être main-tenues au-dessus de cinq fois la CMI [41]. La posologie de4 à 6 g/24 heures de ceftazidime doit tenir compte de l’espècebactérienne et de la CMI de l’antibiotique afin d’obtenir desconcentrations efficaces [42,43]. L’élimination de la molé-cule étant principalement rénale, par filtration glomérulaire,une surveillance des concentrations sériques lors d’une in-suffisance rénale et chez les patients atteints de mucovisci-dose est nécessaire [44].

Des évaluations intéressantes sur le plan pharmacodyna-mique ont été réalisées avec plusieurs molécules telles que lecéfépime ou l’association pipéracilline–tazobactam mais el-les ne font pas actuellement l’objet d’une AMM [45,46].

4.4. Glycopeptides

Les glycopeptides sont des antibiotiques qui ont une acti-vité bactéricide lente dont le spectre est limité aux bactéries àGram positif. La liaison des glycopeptides aux protéines(35 à 50 % pour la vancomycine et de 90 à 95 % pour lateicoplanine) n’est pas une entrave à leur pénétration tissu-laire et à leur activité bactéricide [4].

L’activité pharmacodynamique des glycopeptides est plu-tôt temps-dépendant, mais certains travaux in vitro traduisentune dynamique bactéricide concentration-dependante(Fig. 2) [4]. Il a été démontré que le temps pendant lequel lesconcentrations sont supérieures aux CMI (DT > CMI) estprédictif de l’efficacité thérapeutique [47].

Seule la vancomycine peut être administrée en perfusioncontinue. Wysocki et al. ont démontré que ce mode d’admi-nistration était moins coûteux que l’administration en dis-continue (avec atteinte plus rapide des taux cibles) maisqu’en termes d’efficacité et de tolérance, ces deux modesd’administration étaient comparables [48]. Gauzit et al. ontmis en évidence une hétérogénéité des pratiques quotidien-nes vis-à-vis des glycopeptides [49]. Lors de l’administrationde la vancomycine en perfusion continue, 70 % des prescrip-teurs avaient recours à une dose de charge, l’objectif étantd’obtenir une concentration sérique optimale le plus rapide-ment possible [49]. La dose de charge de la vancomycine doittenir compte du poids du patient et de la clairance à lacréatinine, toutefois la quantité du « bolus » prescrit ne faitpas l’objet de consensus pour l’instant. Les concentrationssériques proposées à l’équilibre de vancomycine pour laperfusion continue varient de 20 à 25 mg/l pour une infectionavec une souche de staphylocoque de CMI < 1 mg/l, toutefoisles concentrations sériques proposées doivent être supérieu-res (de l’ordre de 25 à 30 mg/l) lorsque les souches destaphylocoques ont des CMI > 1 mg/l pour la vancomycine[4].

Pour la teicoplanine, une concentration sérique résiduellede 20 à 30 mg/l est requise dans les infections ostéoarticulai-res, chez les grands brûlés et dans les endocardites. Laconcentration résiduelle de teicoplanine est un paramètrecorrélé à l’efficacité clinique [4]. Dans les infections sévères,l’objectif de cette concentration sérique résiduelle doitêtre > 8 CMI.

5. Application pratique

Dans la stratégie de choix du traitement antibiotique d’uneinfection grave les paramètres microbiologiques, pharmaco-cinétiques et pharmacodynamiques auront d’autant plusd’importance que les souches isolées appartiennent aux bac-téries multirésistantes (BMR). La réflexion a un double ob-jectif : l’efficacité individuelle et la prévention de la résis-tance à l’échelon individuel et collectif. Trois niveaux deréflexion sont à prendre en compte : le choix de la molécule,la posologie et la nécessité d’une surveillance des concentra-tions sériques pour prendre en compte l’état physiopatholo-gique du patient.

Lorsque l’infection est située dans le liquide extracellu-laire les concentrations sériques sont en partie le reflet desdonnées tissulaires, mais lors d’une infection intracellulairel’efficacité des antibiotiques n’est liée qu’à leur pénétrationsuffisante et active dans les cellules.


En pratique hospitalière, la surveillance PK/PD de l’anti-biothérapie parentérale varie en fonction de plusieurs situa-tions (Tableau 4) :

• lorsque la souche présente une CMI basse (CMI prochedes CMI modales des souches très sensibles), on peutconsidérer qu’à la posologie normale, le DT > CMI et/oule QI optimum seront normalement obtenus si le patientne présente pas de conditions physiopathologiques par-ticulières ;

• lorsque la souche présente une CMI de l’antibiotiqueproche de la concentration critique basse, les critèrespharmacodynamiques ont leur importance pour le choixde la molécule. Pour des molécules dont la diffusion estidentique, il devra être choisi l’antibiotique dont la CMIest la plus basse ce qui optimise les paramètres depharmacodynamie.

Les dosages sont réalisés dans le sérum des patients enprincipe à l’état d’équilibre après trois injections [44]. Pourles antibiotiques concentration-dépendante les dosages doi-vent être réalisés au maximum (pic) et au minimum (rési-duel) des concentrations sériques sauf en cas de perfusioncontinue où un seul prélèvement par 24 heures suffit. Pour lesaminosides lors d’une administration en monodose, plu-sieurs études montrent qu’un seul dosage d’antibiotiquespratiqué entre la 6e et la 14e heure après l’injection permetune meilleure gestion des délais d’injections [23,24]. Dans leLCR la concentration maximale (pic) se situe souvent deuxheures après la fin de la perfusion intraveineuse de l’antibio-tique. En pratique, la concentration sérique (ou dans le LCR)d’antibiotiques peut être mesurée rapidement pour les ami-nosides et les glycopeptides. Les techniques de dosage sontautomatisées et le coût financier est relativement peu élevé.En revanche, pour les autres molécules, deux méthodes sontutilisées : la technique microbiologique, très coûteuse entemps technicien et la méthode HPLC qui nécessite un inves-tissement coûteux. La fréquence des dosages dépend dupatient (modifications de la diurèse, variation de poids chezun patient de réanimation...), des difficultés à équilibrer letraitement, de l’antibiotique utilisé et de la sensibilité de la

souche bactérienne aux antibiotiques. Plus un patient pré-sente une instabilité de son volume de distribution (insuffi-sance rénale, dialyse, remplissage vasculaire...), plus les do-sages sont nécessaires. Des logiciels tels que l’USC® PACK,CAPCIL® permettent de réaliser le contrôle adaptatif desposologies des aminosides ou glycopeptides [50]. D’uneutilisation assez difficile ces programmes proposent une si-mulation pharmacocinétique et une posologie en tenantcompte des caractéristiques du patient et des rythmes d’ad-ministration de l’antibiotique [50].

Le respect de la vitesse de perfusion d’un antibiotiqueconstitue également un élément à prendre en compte. Eneffet l’allongement du temps de perfusion d’un antibiotiqueconcentration-dépendante peut amener une diminution de laconcentration au pic (au niveau sérique et au niveau des tissusinfectés) et une baisse de l’activité antibactérienne [51].

Une fois le traitement mis en place et contrôlé, lasurveillance bactériologique doit être maintenue de ma-nière à vérifier l’efficacité clinique et bactériologique dutraitement. Des prélèvements de contrôle permettent dedépister l’émergence de mutants résistants en cours detraitement.

De rares études cliniques ont montré l’intérêt du mana-gement PK/PD des patients. Thomas et al. en 1997 ontdémontré à partir de quatre études cliniques sur les pneu-mopathies que la probabilité de développer une résis-tance bactérienne était significativement corrélée avec unASIC < 100 quel que soit le traitement (ß-lactamine oufluoroquinolone) [52]. Récemment, dans une étude rétros-pective, il a été montré que l’optimisation du traitementantibiotique en utilisant des paramètres de PK/PD permettaitune diminution de la durée du séjour hospitalier, une baissedes échecs cliniques et de la mortalité par rapport à un autregroupe de patients ne bénéficiant pas d’un ajustement PK/PD[53]. D’autres études prospectives pharmacoéconomiques etcliniques devraient être entreprises pour évaluer l’intérêt dumanagement PK/PD des patients dans certaines situationscliniques graves.

Tableau 4Guide schématique de la stratégie des dosages sériques d’antibiotiques

Conditions Antibiotiquesconcentration-dépendante

Antibiotiquesconcentration-dépendante

Antibiotiquestemps-dépendante

Antibiotiquestemps-dépendants

Aminosides Fluroquinolones ß-lactamines GlycopeptidesSouche bactérienne trèssensible aux antibiotiqueset patient avec fonctionrénale normale avec unpoids ≤ 65 kg

Nonsi traitement inférieur à4 jours

Non Non Oui(Cmax et tr si vancomycine per-fusé en discontinue) (un seuldosage si vancomycine en perfu-sion continue) (tr pour la teico-planine)

Souche bactérienne desensibilité limite à l’anti-biotique et/ou patientavec insuffisance rénaleet/ou poids > 65 kg

Oui(Cmax et tr) (tr si monodosed’un aminoside)

Oui(Cmax et tr )

Oui(tr si discontinu ; un seul dosage siperfusion continue)

Oui(Cmax et tr si vancomycine per-fusé en discontinue) (un seuldosage si vancomycine en perfu-sion continue) (tr pour la teico-planine)

Cmax : concentration sérique maximale d’antibiotique ; tr : concentration sérique résiduelle d’antibiotique.


6. Analyse de l’échec de l’antibiothérapie

Les causes d’échecs cliniques de l’antibiothérapie ont desorigines multifactorielles et dépendent entre autre de l’étatimmunitaire du patient, de la virulence de la souche... [54].Schématiquement on peut envisager plusieurs causes :

• une erreur dans le spectre d’activité de la moléculeprescrite, due à une erreur de choix du microorganismesupposé être responsable de l’infection ;

• une erreur liée à l’absence de (ou à la faible) diffusion dela molécule au niveau du site infectieux ou à une diffé-rence de diffusion de deux molécules prescrites en asso-ciation. À titre d’exemple, lors du traitement d’une in-fection à S. aureus résistant à la méticilline,l’association rifampicine–vancomycine est reconnue ef-ficace. La rifampicine est une molécule très active surS. aureus (CMI modale < 0,06 mg/l) dont la bactéricidieest rapide et qui diffuse rapidement au niveau des sitesinfectieux mais peut sélectionner rapidement (en 6 heu-res) des mutants résistants (CMI > 256 mg/l). À l’op-posé, la vancomycine est une grosse molécule qui dif-fuse lentement et n’est bactéricide qu’après 24 heures decontact avec la bactérie. Une vitesse de diffusion diffé-rente des deux antibiotiques peut être à l’origine d’unefausse biantibiothérapie, notamment en début de traite-ment, lorsque les concentrations de vancomycine sontencore faibles au niveau du site infectieux. Cette procé-dure peut favoriser la sélection de mutants résistants à larifampicine et va à l’encontre du but recherché [55] ;

• une insuffisance d’activité bactéricide de la (des) molé-cule(s) : tolérance bactérienne, inoculum élevé, anaéro-biose, débris tissulaires au niveau du site infecté... ; ànoter que les aminosides sont peu efficaces à pH acideou en anaérobie ;

• une insuffisance de posologie liée au faible niveau desensibilité de la bactérie infectante et/ou aux variationsphysiopathologiques du patient : variations du statutpondéral, du volume de distribution (choc septique, mu-coviscidose, grand brûlé...), de la diffusion tissulaire etde la fonction rénale du patient [56] ; cette variabilité dupatient peut être à l’origine de sous-dosages et ou/desurdosages d’antibiotiques ;

• un mauvais respect des intervalles d’administration desantibiotiques peut être à l’origine d’une inefficacité bac-tériologique.

7. Conclusion

Les antibiotiques constituent la seule classe médicamen-teuse où la cible pharmacologique est une cellule vivanteprocaryote plus ou moins sensible aux molécules prescrites.La complexité des interactions bactérie–antibiotique–patientconstitue un champ d’exploration passionnant qui a des re-tombées cliniques et écologiques importantes.

La pharmacodynamie des antibiotiques est une disciplinejeune en pleine évolution. Les paramètres (temps ou

concentration-dépendant) peuvent évoluer en fonction del’évolution du niveau de résistance des souches bactériennesaux antibiotiques et permettront une meilleure adaptation desposologies et des procédures d’administration des molécu-les.

Une collaboration de proximité, au lit du patient, entrecliniciens, microbiologistes et pharmaciens, contribue àla qualité des traitements antibiotiques. Ces travauxd’équipes permettent la mise en place d’indicateurs per-tinents améliorant la gestion des antibiotiques. Ils entrentdans le cadre d’une bonne politique de gestion des anti-biotiques et de la circulaire DHOS/E2–DGS/SD5A–N°272 du 2 mai 2002 relative au bon usage des antibioti-ques dans les établissements de santé.

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