ZusammenfassungWir berichten über 9-jährige Zwil-

lingsschwestern, bei denen hart-

näckige Plantarwarzen nach erfolg-

reicher Knochenmarktransplantation

wegen schwerer kombinierter Im-

mundefizienz aufgetreten waren.

Kombinationstherapien mit Kerato-

lyse, Cidofovir und wasser-gefilterter

Infrarot-Koagulation (WIRA) führten

nach 8 Monaten zu einer kompletten

Heilung. Dieser Bericht und die aktu-

ellen Behandlungsoptionen des SCID-

Syndroms inklusive der Gentherapie

werden diskutiert.

SchlüsselwörterHPV – Schwere kombinierte Immun-

defizienz – Warzen

FallberichtDie 9-jährigen Zwillingsschwestern hat-ten seit 5 Jahren Plantarwarzen, die beimGehen deutliche Schmerzen verursach-ten. Sie wurden wiederholt, jedoch erfolg-los, mit operativen Verfahren und topi-schen viruziden Substanzen behandelt. Inihrer Anamnese fiel ein SCID-Syndrom(schwere kombinierte Immundefizienz)auf, das durch einen JAK-3-Mangelhervorgerufen wurde und kurz nach der Geburt diagnostiziert worden war [9, 10]. Immunologische Untersu-chungen ergaben einen T-Zell-Mangel, feh-lende NK-Zellen und wenige B-Zellen(T-B+NK-Phänotyp). Die Mädchenerhielten im Alter von 1 Jahr allogeneStammzelltransplantationen; Spenderinwar die Mutter, die Zwilling 1 mobili-sierte periphere Blutstammzellen (PBSC)spendete und Zwilling 2 Knochenmark.Nachdem sich nach der Transplantationbei den Kindern die Zellzahlen normali-siert hatten, lagen die Lymphozyten-Sub-populationen im altersangeglichenenNormbereich, lediglich die Anzahl reiferB-Zellen war noch verringert [10]. Dahererfolgte alle vier Wochen eine intravenöseImmunglobulin (IVIG)-Substitution.Ein Versuch, IVIG abzusetzen, schlugfehl, da bei beiden Zwillingen erneutInfektionen auftraten (Pneumonie undPyodermie).Bei der körperlichen Untersuchung zei-gten sich multiple, extensive, konflu-ierende Warzen mit exophytischem undendophytischem Wachstumsmuster und„black dots“ (thrombosierte Blutge-fäße) an Fußsohlen und Zehen (Abbil-dungen 1 und 2). Biopsien zur Untersu-chung auf Papillomavirus wurden nichtentnommen.Es wurde ein Behandlungsansatz in meh-reren Schritten eingeleitet. Zunächstwurden die betroffenen Bereiche dreiTage lang mit Salicylsäurepflaster abge-deckt, nachfolgend wurden die Gewebs-trümmer nach Lokalanästhesie mit Li-docain-Prilocain abgetragen (Abbildung2a, b). Nach Entfernung der Gewebs-trümmer wurde über insgesamt 4 Mo-nate wöchentlich jeweils an drei aufein-ander folgenden Nächten topischeImiquimod-5 %-Creme aufgetragen, je-doch ohne Erfolg. In Woche 16 erhieltendie Patientinnen Cidofovir-Gel, einBreitband-Virustatikum, das an fünf Ta-gen wöchentlich über vier Wochen aufdie Warzenbereiche aufgetragen wurdeund zu einer partiellen Regression führte.

SummaryNine-year-old twin sisters presented

with long-standing severe plantar

warts following bone marrow trans-

plantation for severe combined im-

munodeficiency (SCID). Combination

therapy with keratolysis, cidofovir and

water-filtered infrared coagulation

(WIRA) led to complete clearance

after 8 months of therapy. This der-

matologic problem and the treat-

ment of SCID including gene therapy

are discussed.

KeywordsHPV – Plantar warts – Severe combi-

ned immunodeficiency

Plantarwarzen bei eineiigen

Zwillingsschwestern nach

erfolgreicher

Knochenmarktransplantation

wegen schwerer kombinierter

Immundefizienz

Plantar warts in twins after successful bone

marrow transplantation for severe combined

immunodeficiency

Alessandra Marini1,Tim Niehues2, Helger Stege1,Thomas Ruzicka1,

Ulrich R. Hengge1

(1) Klinik für Dermatologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf,

Deutschland

(2) Abteilung für pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Immunologie,

Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland

JDDG; 2006 • 4:417–420 Eingereicht: 24.10.2005 | Angenommen: 28.12.2005

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2006.05944.x Fallberichte 417

English Online Version at www.blackwell-synergy.com/loi/ddg © Blackwell Verlag GmbH • www.blackwell.de • 1610-0379/2006/0405-0417 JDDG | 5˙2006 (Band 4)

EinleitungKutane Warzen haben eine hohe Morbi-dität und sind bei Immunsupprimiertenhäufig zu beobachten [1]. Gegenwär-tige Therapiemöglichkeiten umfassenKryotherapie, Curettage, Elektrokau-ter, Laser, Operation, topische viruzideSubstanzen (Podophyllin, Cido- fovir,Laktalbumin-Ölsäure), Antimitotika

(5-Fluorouracil, Bleomycin) und Immu-nostimulanzien (Interferon-� und Imi-quimod) [2-8]. Im Folgenden wird derFall 9-jähriger Zwillingsschwestern be-schrieben, bei denen nach erfolgreicherKnochenmarktransplantation wegenschwerer kombinierter Immundefizienzhartnäckige Plantarwarzen aufgetretenwaren.

An diesem Punkt erfolgte zweimal wöchent-lich über 5 Wochen eine Bestrahlung mitInfrarotlicht (50–100 J/cm2). Wiederho-ltes Aufkleben von Salicylsäurepflasterund operative Entfernung in Kombina-tion mit Cidofovir und wasser-gefilterterInfrarot-Koagulation (WIRA) führtennach 8 Monaten zu einer komplettenHeilung (Abbildungen 1b, 2c). Ein Jahrnach Therapieende war kein Rezidiv zubeobachten.

DiskussionDie virale Pathogenese von Warzenwurde erstmals von G. Ciuffo 1907 ver-mutet [11], das Humanpapillomavirus(HPV) wurde seither als deren Ursacheidentifiziert [3]. Papillomaviren sindkleine DNA-Viren, die sich über di-rekten oder indirekten Kontakt (Mikro-

trauma) ausbreiten. Plantarwarzen werdenhäufig von den HPV-Typen 1 und 2 ver-ursacht, die zumeist in Schwimmbädernoder Duschwannen erworben werden,in denen raue Oberflächen zu einerAbrasion der Epithelbarriere führen,wodurch eine HPV-Infektion der Kera-tinozyten ermöglicht wird [1]. Derenendophytisches Wachstum wird durchDruck aufgrund des Körpergewichtshervorgerufen. Warzen haben einevariable klinische Morphologie, Plan-tarwarzen präsentieren sich in Formgroßer hyperkeratotischer Plaques odertiefer mosaikförmiger Proliferationen(Myrmezien) [12]. Die Diagnosestel-lung beruht normalerweise auf einerklinischen Untersuchung, die Diagnoselässt sich jedoch histologisch bestätigen[3].

Die Prävalenz der HPV-Infektion bei Pa-tienten mit Immundefizienz liegt bei40–60 %. Bei Kindern gehen 65 % derWarzen innerhalb von 2–3 Jahren spon-tan zurück, Warzen bei Immunsuppri-mierten sind jedoch eher klinisch atypisch,extensiv und persistieren. Immunkompri-mierte Individuen können keine adäquateT-Helfer (Th1) zellvermittelte Immun-(CMI) Reaktion aufbauen und neigendaher verstärkt zu HPV-Infektionen.Bei unseren Patientinnen traten dieWarzen erstmals drei Jahre nach einer er-folgreichen HLA-identischen hämato-poietischen Stammzelltransplantation(HSCT) auf, d.h. zu einem Zeitpunkt,zu dem sich das Immunsystem bereits er-holt hatte.Die SCID (x-chromosomal gebundeneschwere kombinierte Immundefizienz)ist eine tödliche Erkrankung, die durchMutationen in dem Gen verursachtwird, das die common-�- (�c-) Kette ko-diert. Die �c-Kette ist ein wesentlicherBestandteil der meisten Interleukin- (IL-)Rezeptoren (z.B. IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,IL-15 und IL-21). Insbesondere die IL-7- und IL-15-Rezeptoren sind für dieEntwicklung von T-Zellen und nat-ürlichen Killerzellen erforderlich [13].Ohne die �c-Kette fehlen reife T-Zellenund natürliche Killerzellen vollständig, B-Zellen sind hingegen normalerweise innormaler oder verringerter Anzahl vor-handen. Die SCID prädisponiert diePatienten für lebensbedrohliche Infek-tionen, normalerweise verläuft sie in-nerhalb des ersten Lebensjahres tödlich,wenn nicht die T-Zell-Funktion durcheine Transplantation hämatopoietischerStammzellen wieder hergestellt wird[14]. Eine HLA-identische HSCT er-möglicht eine 90 %ige Chance eines er-krankungsfreien Überlebens in den ersten10–20 Lebensjahren. Eine haploidenti-sche HSCT führt im Gegensatz hierzu zueiner Gesamtüberlebensrate von 75 %nach 5 Jahren und einem signifikantenRisiko einer Graft-versus-host-Reaktion(GVHD) [15].Kürzlich wurden mögliche therapeuti-sche Alternativen entwickelt, die auf einem Gentransfer des �c-Gens in au-tologe hämatopoietische Vorläuferzel-len (retrovirale Vektoren) beruhen. In der klinischen Studie von Fischer et al. hat sich bei einer Behandlung von Säuglingen mit letaler SCID mitHSCT eine rasche Behebung der Immun-defizienz mit einem normalen Phänotyp

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Abbildung 2: (a) Ausgeprägtere Warzenbeete (Myrmezien) an den gewichttragenden Stellen derFüße. (b) Abgestorbenes Gewebe nach dreitägiger Behandlung mit 40 % Salicylsäurepflaster. (c) AmEnde der Therapie waren keine Warzen mehr vorhanden.Figure 2: (a) More extensive sheets of warts (myrmecia) on the weight-bearing areas of the feet. (b)Demarcated debris following three days of salicylic acid tape 40 %. (c) At the end of therapy, no wartswere present.

Abbildung 1: (a) Multiple konfluierende Plantarwarzen und „black dots“ (thrombosierte Blutge-fäße) an den Zehen, dem Fußballen und der Ferse. Man beachte, dass die Läsionen an den durch dasKörpergewicht belasteten Stellen vorhanden sind, was das endophytische Wachstumsmuster erklärt.(b) Nach 8 Monaten waren die Fußsohlen warzenfrei.Figure 1: (a) Multiple confluent ingrowing warts and black dots (thrombosed blood vessels) are pre-sent on the toes, metatarsal pads and heels. Note that the affected areas are usually exposed to the bodyweight explaining the endophytic growth pattern. (b) After 8 months the soles are free of warts.

(naive/Gedächtnis) und intakter Funk-tion von T-Zellen bzw. einem normalenProzentsatz von „recent thymic emi-grants“ gezeigt [16]. Die beiden jüngstenmit genetisch korrigierten Zellen trans-plantierten Patienten entwickelten je-doch 2–3 Jahre nach der Transplantationeine leukämieähnliche Lymphozyten-proliferation [17]. Eine oligoklonale Lym-phopoiese mit 50–100 Integrationsereig-nissen wurde in den T-Zellen derPatienten nachgewiesen. Bemerkenswer-terweise trat bei beiden betroffenen Pati-enten eine Integration im LMO-2- undEvi-1-Gen auf [18]. Diese Gene sindwichtige Protoonkogene, es wird vermutet,dass sie in Kooperation mit dem Transgen(�c-Kette) und dem LTR-Enhancer dieLymphozytenproliferation verursacht ha-ben. Bemerkenswerterweise konnten beidiesen Kindern weder eine Überexpres-sion der �c-Kette noch eine Veränderungdes JAK-STAT-Signalwegs nachgewiesenwerden. Dieses schwere unerwünschteEreignis führte zur Einleitung zahl-reicher Untersuchungen zur Sicherheit derinsertionalen Mutagenese, hierin werdendie Auswirkungen von Dosis, Vektorenund zufälliger Insertion untersucht, umMöglichkeiten zu entwickeln, in künf-tigen Studien am Menschen Gene sicherzu transferieren. Eine dieser Strategienist die Bildung selbst inaktivierenderVektoren [19, 20].Kürzlich wurde die Proliferation nichtmaligner hämatopoietischer Zellen inMäusen nach insertioneller Mutagenesegezeigt [21]. Die Insertion in den LMO-2-Lokus wurde jedoch nur in 1 von 1300analysierten Integrationsstellen gefunden.In 6 von 157 Veröffentlichungen mit ins-gesamt 5436 Mäusen wurde nach demTransfer von aktiven Genen wie CD40L,TPO, �4Notch-Ligand, FLT3-Ligand,MDR-1 und �LNGFR von der Entwick-lung maligner Tumoren berichtet (in zweiFällen Leukämien). Zwei Monate nachder Transplantation von �LNGFR-trans-duzierten Stammzellen entwickelten dieEmpfängermäuse eine akute myeloischeLeukämie [22]. In 5 weiteren Studienwurde die �c-Kette retroviral in 55 X-SCID-Mäuse transferiert. Nach einer 7-47-monatigen Nachbeobachtung wur-den keine unerwünschten Ereignisse an-gegeben. Ebenso wurden in anderen Stu-dien mit 46 Makaken, 21 Baboons und12 Hunden innerhalb einer 3-jährigenNachbeobachtung keine unerwünschtenEreignisse angegeben. Im Gegensatz zu

den Babies erfolgte bei den Mäusen dieStammzelltransplantation im Erwachse-nenalter, und sie erhielten eine Ganzkör-perbestrahlung. Diese Studien zeigenüberzeugend, dass eine Integration für dieEntwicklung einer akuten Leukämie nichtausreicht, es müssen weitere Kofaktorenbedacht werden, beispielsweise die Inter-ferenz in der Signalgebung über die Expression trunkierter Zellrezeptoren(�LNGFR) [23]. Zudem können dieVielzahl an Infektionen, das junge Altersowie der starke Selektionsdruck trans-plantierter hämatopoietischer Zellen füreine Leukämie prädisponieren.Bei einigen Patienten mit SCID-Syn-drom trat mehrere Jahre nach erfolgrei-cher HSCT eine schwere chronischeHPV-Erkrankung mit Epidermodysplasiaverruciformis auf [24]. Diese Erkrankungist häufig gegenüber Standardtherapien re-fraktär, daher wurde zur Behandlung vonWarzen bei Immunsupprimierten eineReihe therapeutischer Versuche unter-nommen. Die Therapie sollte in einemschrittweisen Algorithmus erfolgen, hier-bei müssen klinische Leitlinien, Wirk-samkeit, Akzeptanz durch den Patientenund Kosten berücksichtigt werden. Ef-fektive Therapien sind topische keratoly-tische Substanzen wie Salicylsäure oderzytotoxische Arzneimittel (z.B. 5-Flu-orouracil, intraläsionales Bleomycin undSalpetersäure) [25]. Einer neueren Meta-analyse im Journal zufolge scheint dieKombination aus 5-Fluorouracil und Sa-licylsäure effektiv und kosteneffizient zusein [26].Kürzlich wurde in einer Doppelblindstu-die über die Wirksamkeit von topischerAlpha-Laktalbumin-Ölsäure berichtet[27], obgleich dieses Arzneimittel gegen-wärtig nicht erhältlich ist. Fortschrittewurden neuerdings durch die Verwen-dung von Substanzen erzielt, die die Im-munreaktion modifizieren, wie topischesImiquimod, das über eine Stimulationdes angeborenen und erworbenen Im-munsystems über Toll-like Rezeptorenwirkt [2, 4]. Es wurde auch berichtet, derH2-Blocker Cimetidin habe immunmo-dulatorische Eigenschaften, er war Be-richten zufolge in einer offenen Prüfungeffektiv [28]. Vielfältig werden eine Ab-lation mit CO2-Laser [8] oder mit gepul-stem Farbstofflaser [7], Kryotherapie [3]und Operation angewendet. Die Anwen-dung der photodynamischen Therapie[6] und wasser-gefilterten Infrarot-Koa-gulation (WIRA) [29] sind neuere Ent-

wicklungen in der Therapie kompli-zierter Warzen, sie scheinen über einethermische Koagulation zu wirken undverstärkten potenziell die Antigenprä-sentation. Es werden noch größere Stu-dien benötigt, um die Bedeutung dieserBehandlungsformen in der Betreuungvon Patienten mit Warzen zu untersu-chen. Cidofovir ist ein Breitband-Viru-statikum, das in Form eines 1,5 %igenGels erfolgreich zur Therapie rezidivie-render Kondylome angewendet wurde,es enthält Methylparaben, Propylpara-ben, Hydroxycellulose und Propylengly-col [30]. Die Nierenfunktion sollte je-doch speziell überwacht werden, da einPatient mit chronischer Niereninsuffizi-enz nach Knochenmarktransplantationunter einer Therapie von Kondylomenmit topischem Cidofovir ein akutes Nie-renversagen entwickelte [31]. Zusätzlichzu diesen Einschränkungen sind dieTherapiekosten sehr hoch, die Therapiesollte daher hartnäckigen Fällen vorbe-halten bleiben.Im hier vorliegenden Artikel wird übereine erfolgreiche Kombinationstherapie(Keratolyse, Cidofovir und WIRA) hart-näckiger Plantarwarzen bei eineiigenZwillingen mit SCID-Syndrom berich-tet, die nach einer immunologischen Er-holung auftraten. <<<

KorrespondenzanschriftProf. Dr. U. R. HenggeKlinik für DermatologieHeinrich-Heine-UniversitätMoorenstrasse 5D-40225 DüsseldorfDeutschlandTel.: +49-2 11-8 11-80 66Fax: +49-2 11-8 11-88 30E-mail: ulrich.hengge@uni-duesseldorf.de

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