21
POLIPOSI E CANCRO DEL COLON

POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

POLIPOSI E CANCRO DEL COLON

Page 2: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Sequenza adenoma-carcinoma

Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo

Handford H. Disseminated polypi of the large intestine becoming malignant;strictures (malignant adenoma) of the rectum and of the splenic flexure of the colon;secondary growths in the liver. Trans Path Soc London 1890:133-7.

(quasi…) tutti i carcinomi del colon e del retto originano da un polipo

Page 3: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Sequenza adenoma-carcinoma

Alcune considerazioni epidemiologiche

Considerati come gruppo, i pazienti con adenoma sono in media 5 anni più giovani dei pazienti con carcinoma (tempo di progressione)

Adenomi di dimensioni maggiori più facilmente esprimono anomalie genetiche, cromosomiche o istologiche (adenomi progenitori di carcinomi)

La distribuzione anatomica di adenomi e carcinomi è simile

Page 4: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Biologia molecolare della trasformazione maligna

Il carcinoma colo-rettale si presta bene a questi studi

- i pezzi operatori (polipi) sono frequenti (alta prevalenza della malattia) e possono essere asportati ed analizzati

- le poliposi familiari e HNPCC sono malattie trasmissibili geneticamente (possibile la ricerca di specifici difetti)

Page 5: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Da un punto di vista clinico, la FAP si definisce come la presenza di > 100 polipi

Bussey HJR. Familial Polyposis Coli. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1975.

Lo sviluppo dei polipi è dipendente dall’età, e i primi diventano evidenti nella pubertà

Un certo numero di polipi adenomatosi in un adolescente è quindi fortemente sospetto di FAP (specie se associato a familiarità)

Page 6: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Alla fine della seconda o terza decade sono presenti > 100 polipi

La loro progressione in carcinoma è virtualmente certa

FAP, Sindrome di Gardner e sindrome di Turcot sono separate dalla presenza di manifestazioni extradigestive (osteoma mandibola, cisti sebacee, fibromi, lipomi, tumori desmoidi, ipertrofia epitelio pigmentato retinico; tumori cerebrali)

Istologicamente, gli adenomi della FAP sono indistinguibili dagli adenomi nel carcinoma sporadico del colon

Page 7: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H
Page 8: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Poliposi adenomatosa familiare (FAP)

Primi indizi sulla localizzazione del gene della poliposi adenomatosa del colon datano al 1986

Herrera L, Kakati S, Gibas L, Pietrzak E, Sandberg AA. Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am J Med Genet 1986;25:473-6.

Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, Bussey HJ, Ellis A, Gorman P, et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987;328:614-6.

Leppert M, Dobbs M, Scambler P, O’Connell P, Nakamura Y, Stauffer D, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science1987;238:1411-3.

Metodo del linkage- localizzazione di APC sul cromosoma 5

Page 9: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Carcinoma colorettale sporadico e APC

60-80% degli adenomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC

Mutazioni somatiche di APC sono un evento molto precoce nella sequenza adenoma-carcinomaPowell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992;359:235-7.

Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster in the APC gene. Hum Mol Genet 1992;1:229-33.

60-80% dei carcinomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC

Page 10: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33).

wnt signaling pathway

Page 11: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33.

APC e interazione con wnt signaling pathway

APC influenza la cascata wnt mediante interazioni con β-catenina

APC mutato ha affinità ridotta per β-catenina, che viene degradata in minor misura

A livello nucleare β-catenina induce trascrizione fattori di crescita fra cui oncogeni C-Myc, Cyclind 1 e metalloproteinasi

Page 12: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

K-Ras

Alterato nel 9% degli adenomi < 1 cm

Alterato nel 58% degli adenomi >1cm

Alterato nel 47% dei carcinomi

Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, LeppertM, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.

K- Ras ha quindi un ruolo più tardivo nella prgressione adenoma-carcinoma

Page 13: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

p53

Alterato nel 8% degli adenomi

Alterato nel 53% dei carcinomi focali (“carcinoma in adenoma”)

Ohue M, Tomita N, Monden T, Fujita M, Fukunaga M, Takami K, Yana I, Ohnishi T, Enomoto T, Inoue M, et al. A frequent alteration of p53 gene in carcinoma in adenoma of colon. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4798-804.

p53 è associato con la trasformazione finale adenoma- carcinoma

Alterato: displasia lieve- 7%

displasia moderata- 14%

carcinoma focale- 53%

Frequenza in aumento

Page 14: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Biologia molecolare della trasformazione maligna

La carcinogenesi del polipo è una sequenza di eventi molecolari che attivano oncogeni e disattivano oncogeni soppressori

Page 15: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, LeppertM, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32.

Page 16: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Fattori di rischio carcinoma del colon

Obesità, diabete, dieta ipercalorica e priva di scorie…..

Fattori ambientali “puri”?

Page 17: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H
Page 18: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Spin-off di studio di screening CRC, eseguita di routine flexi-sig

480 pz. arruolati, 202 con adenoma

Gastroenterology 2005

Determinazione su siero di insulina, IGF-1, IGFBP-3

IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina più elevati nei pz. con polipo adenomatoso, e particolarmente se polipo adenomatoso avanzato

IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina funzionano come fattori di crescita

Obesi a rischio non perché obesi ma perché insulino-resistenti e iperinsulinemici

Page 19: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Numerose evidenze: assunzione cronica di NSAIDs riduce rischio CRC

1- meccanismo COX-2-legato

NSAIDs e diminuzione rischio CRC

PG elevate in polipi adenomatosi e carcinomi

Pugh S, Thomas GA. Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic mucosal prostaglandin E2. Gut 1994;35:675-8.

2- meccanismo COX-2 indipendente

Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, et al. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res 1997;57:2452-9.

Induzione apoptosi

Page 20: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Polipi e cancro possono essere asintomatici a lungo

Il sintomo più comune è il sanguinamento

Sintomi

I polipi comunemente non danno alterazioni dell’alvo

Le alterazioni dell’alvo in caso si cancro sono legate alla sede

Perforazione ed occlusione intestinale possono essere i sintomi di esordio

Page 21: POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H

Colonscopia- RX clisma D.C.

RX torace ed ecografia epatica

Diagnosi e stadiazione

TC toraco-addominale con MdC

Markers tumorali preoperatori

VS.

RMN o ecografia transrettale per tumori del retto (estensione radiale, linfonodi, mesoretto)