Polipoza adenomatoasa familialaMoldovan Maria DianaMG V Gr 3

Definitie Polipoza adenomatoas familial (PAF), denumit si polipoza recto-colic difuz, este cel mai frecvent sindrom de polipoza adenomatoasa, caracterizat prin predispozitia genetic a unor indivizi de a dezvolta polipi adenomatosi multipli de-a lungul colonului si rectului , ntr-un numr imens, de la o sut, pn la sute si chiar mii. Principala caracteristica a acestei boli este ca in absenta tratamentului evolueaza invariabil spre cancer colonic pana la varsta de 35-40 ani. A fost descris de ctre Cripps, Smith si Lockhardt-Mummery n anul 1925.

Epidemiologie si genetica - boala cu transmitere autozomal dominanta, cu un risc de 50%, pt fiecare copil, de a mosteni boala; - incidenta 1:11 000 nasteri, sex ratio 1:1; - att femeile ct si brbatii pot transmite boala; - defectul genetic este reprezentat de o mutatie a liniei germinale in gena APC (adenomatosis polyposis coli), o gena supresoare tumorala situata pe bratul lung al cromozomului 5, banda q21; - aceasta este formata din 15 exoni si codifica o proteina cu greutate moleculara mare (309 kDa); - proteina APC are mai multe domenii care mediaza oligomerizarea dar si interactiunea cu o varietate de proteine intracelulare, care au un important rol in adeziunea celulara, transductia semnalului si activarea transcriptiei;

- este de asemenea implicata in alinierea cromozomilor in metafaza, migrarea celulelor si promovarea apoptozei in celulele colonului ; - mai mult de 300 tipuri diferite de mutatii sunt recunoscute astazi ca fiind cauza polipozei adenomatoase familiale; - ele sunt reprezentate de deletii mici 46%; insertii mici 10% si mutatii nonsens 28%. Au fost de asemenea raportate si alterari genice mari (13%), datele recente sugerand ca acestea pot fi responsabile de pana la 20% din cazurile de PAF; - aproximativ 20-30% din pacienti au mutatii de novo .

- cea mai frecventa mutatie, care apare la aproximativ 10% din pacientii cu PAF, este o deletie in codonul 1309, iar urmatoarea ca frecventa, (care apare la 5% din pacienti), este tot o deletie dar in codonul 1061. - mai mult de 60% din mutatiile APC se gasesc in regiunea centrala denumita MCR (mutation cluster region), situata intre codonii 1284 si 1580; aceasta regiune este responsabila de degradarea -cateninei. - analiza mutatiilor genei APC indica faptul ca majoritatea anomaliilor genetice duc la sinteza unei proteine trunchiate sau nefunctionale. Pierderea functiei APC determina inhibarea apoptozei si permite -cateninei sa se acumuleze intracelular, lucru ce determina stimularea cresterii celulare cu dezvoltarea ulterioara a adenoamelor.

- diferitele mutatii ale genei APC definesc un spectru larg de sindroame cunoscute sub numele de polipoza asociata cu APC, care includ: 1. PAF forma clasica; 2. Sindromul Gardner; 3. Sindromul Turcot; 4. FAP forma atenuata (AFAP)

1. PAF forma clasica - diagnosticul este stabilit pe prezenta a peste 100 polipi adenomatosi colorectali sau mai putin de 100 polipi adenomatosi si o ruda cu PAF; - pana in prezent au fost descrise cazuri la care se intalneau cateva mii de polipi, dar in general media a fost de 500 in momenul diagnosticului; - varstele medii pentru dezvoltarea polipilor, a manifestarilor clinice intestinale precum si a carcinomului colorectal sunt 16, 29 si, repectiv, 36 ani2; - hipertrofia congenitala a epiteliului pigmentar retinian este inalt specifica penru PAF; sunt prezente leziuni plate pigmentate discrete la nivelul retinei, adesea bilaterale, fara consecinte clinice. Acestea preced de obicei aparitia polipozei si se coreleaza cu prezenta unor mutatii intre exonii 9 si 15 ai genei APC .

2. Sindromul Gardner - reprezinta asocierea polipozei colonice adenomatoase cu osteoamele (localizate in principal la nivelul craniului si mandibulei), anomaliile dentare (lipsa eruptiei dentare, absenta congenitala a unuia sau mai multor dinti, dinti supranumerari, chisturi si odontoame) si tumorile tesuturilor moi (chisturi epidermoide, fibroame, tumori desmoide); - aceste tumori benigne extraintestinale apar la aproximativ 20% din indivizii si familiile cu PAF .

3. Sindromul Turcot - este o combinatie rara de polipoza adenomatoasa colonica multicentrica si tumori ale SNC (de obicei, meduloblastoame); - pacientii dezvolta carcinom colorectal in perioada de adult tanar, fie ca urmare a transformarii maligne a leziunilor precanceroase, fie a dezvoltarii de novo in epiteliul intact intercalat.

4. PAF forma atenuata (PAFA) - descris de Lynch, este o forma de boala caracterizata prin prezenta unui numar redus de polipi, in medie 30, localizati in colonul ascendent; - varsta medie de aparitie a polipilor este 36 ani, iar pentru carcinomul colorectal este de 50-55 ani (cu 10-15 ani mai tarziu fata de pacientii cu PAF clasic, dar mai devreme decat formele sporadice de carcinom colorectal); - se asociaza frecvent polipi gastrici (cu potential malign minim) precum si polipi adenomatosi ai intestinului subtire (cu un risc cumulat de malignizare de 4-12%).

- tumorile desmoide apar la aproximativ 10% din pacientii cu PAF, sunt mai frecvente la femei, si sunt induse de interventii chirurgicale sau sarcina; - acestea reprezinta cauza principala de morbiditate, ca urmare a efectului de compresiune pe care il exercita atat pe vasele sanguine, cat si pe diversele organe abdominale; - alte tumori extra-intestinale sunt rare si sunt reprezentate de adenocarcinomul pancreatic (2%), cancerul tiroidian (2%), adenocarcinomul gastric (0.5%) si hepatoblastomul la copiii mai mici de 5 ani (1.6%).

Patogenie

- polipii colonici sau adenoamele sunt neoplasme epiteliale benigne care se dezvolta din celulele epiteliale ale mucoasei colonice; acestia sunt impartiti in trei grupe: polipii hiperplastici, adenoamele si sindromul de polipoza ereditara. a) Polipii hiperplastici - acestia reprezinta 90%din majoritatea polipilor si sunt benigni; - au mai putin de 0, 5 cm in diametru si apar cel mai frecvent in regiunea rectosigmoidiana; - pacientii afectati prezinta polipi hiperplastici in portiunea proximala a colonului sigmoid astfel: 2 sau mai multi polipi au mai mult de 10 mm in diametru, sau un total de 30 de polipi, sau o ruda de generatia a treia cu polipoza.

b) Adenoamele - acestea cuprind 10 % dintre polipi; majoritatea sunt mici, sub 1 cm in diametru si au un potential redus de malignizare; - adenoamele sunt impartite histologic in trei tipuri:tubulare, tubuloviloase si viloase; - adenoamele tubulare sunt cele mai frecvente si pot fi localizate oriunde pe colon; - cele viloase apar mai ales pe mucoasa rectala, tind sa fie mai voluminoase si nepedunculate; forma viloasa este asociata cu morbiditatea si mortlitatea cea mai mare; pot determina sindroame hipersecretorii caracterizate prin hipokaliemie si secretie mucoasa crescuta; - adenoamele cu un grad mare de displazie au un risc crescut de malignizare; - forma polipilor este, de asemenea, importanta, polipii sesili- fara peduncul sunt mai predispusi transformarii canceroase decat cei pedunculati, deoarece exereza este mai dificila.

c) Sindroamele polipozice - acestea sunt conditii ereditare si includ anumite varietati clinice: polipoza familiala adenomatoasa, sindromul Lynch, sindromul Gardner, sindromul Turcot, sindromul Peutz-Jeghers, boala Cowden, polipoza familiala juvenila si polipoza hiperplastica. Cauzele PAF Studiile epidemiologice sugereaza implicarea factorilor de mediu, diferentele de consum ale factorilor antioxidanti si fibrelor alimentare pot fi un factor de risc, alaturi de : -fumat; -alimente grase; -consumul de alcool; -sedentarismul; -obezitatea. Din punct de vedere genetic au fost descrise un numar de sindroame polipozice care sunt asociate cu mutatiile anumitor gene.

Semne si simptome Majoritatea persoanelor sunt asimptomatice, daca simptomatologia este evidenta aceasta include: - hemoragii anale; - constipatie sau diaree care tine mai mult de o saptamana; - scaun cu singe; - durere abdominala; - descarcare mucoasa in scaun. - la tuseul rectal se pot sesiza polipii rectali; - hemoragiile oculte pot cauza anemie feripriva; - diareea masiva poate duce la deshidratare si pierdere de electroliti; - osteoamele mandibulare i maxilare apar la peste 90% din cazuri i sunt considerate ca semn predictiv de FAP; - hipertrofia congenital a epiteliului pigmentar retinian (CHRPE) se constat la 55-90% din cazuri; - dinii supranumerari sau neerupi pot apare la 33% din cazuri - osteoamele i tumorile desmoide (5 10%).

Diagnostic Diagnosticul PAF se sprijin pe criterii clinice nespecifice, endoscopice, imagistice i pe testele genetice. Diagnosticul poate fi dificil de realizat n stadiile iniiale ale bolii, la purttorii asimptomatici i la bolnavii cu mutaii APC de novo. Astfel, toi bolnavii cu simptomatologie clinic sugestiv, provenii sau nu din familii cu aceast boal, vor fi evaluate dupa urmtorul protocol: --hemoleucograma-detecteaza anemia sau starile de inflamatie ; - cercetarea hemoragiilor oculte n scaun (testul hemocult); - colonoscopia,metoda ideal pentru obiectivarea polipilor(+biopsie). Evidenierea a mai mult de 100 de polipi i stabilirea structurii lor adenomatoase permite afirmarea diagnosticului de PAF; necesit pregatire cu Fortrans; - irigografia cu dublu contrast; necesit pregatire cu clisme evacuatorii; - ecografia transabdominal, hidrosonografia i ecoendoscopia; - videocapsula endoscopic permite un inventar complet al polipilor digestivi; - CT spiral permite reconstrucia colonului; - testarea genetic stabilete localizarea mutaiei la nivelul genei APC.

Tratament Tratament medical - administrarea unei alimentaii srace n grsimi i bogat n fibre vegetale; - suplimentarea alimentaiei cu calciu, vitamina C i vitamina E; - antiinflamatoarele non steroidiene - Sulindac (APO Sulin, Clinoril); - inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX 2), sub form de Celecoxib (Celebrex). Tratament chirurgical Tratamentul pacientilor cu polipoz familial este deosebit de complex. Datorit riscului major de malignizare a polipilor colici, este bine ca bolnavii s fie operati repede dup aparitia acestora. Arsenalul terapeutic chirurgical cuprinde mai multe tipuri de interventii: - colectomia total cu anastomoz ileorectal; - rectocolectomia total sau colectomia total cu excizia mucoasei rectale si anastomoz ileoanal cu rezervor; - rectocolectomia total cu ileostomie definitiv (10). Exist controverse n ceea ce priveste indicatiile acestor interventii chirurgicale, datorit punerii n balant a dou elemente esentiale. Primul este riscul mare (12 - 43%) de aparitie a cancerului pe orice bont rectal restant dup o colectomie total, iar al doilea element este reprezentat de posibilele dificultti de adaptare dup rezectia complet a colonului si a rectului. Cu toate acestea, rectocolectomia total cu anastomoz ileoanal cu rezervor, singura care protejeaz pacientul de riscul malignizrii .

Evolutie si prognostic - polipii adenomatoi apar n jurul vrstei de 20 30 ani, numrul lor crete odat cu vrsta, atingnd cifre de sute sau mii; - localizarea electiv a polipilor este la nivelul colonului, dar pot fi evidentiai i la nivelul antrului gastric, duodenului (n special n regiunea periampular) i ileonului; - bolnavii cu PAF au un risc de pn la 80% de a dezvolta, la un moment dat, cancerul colorectal. Datorit riscului oncogen foarte crescut a PAF, precum i riscului familial al bolii de peste 50% la descendeni i frai, se recomand monitorizarea acestora dup vrsta de 10 12 ani; - prognosticul bolii este rezervat, fiind influenat de msurile profilactice, medicale i chirurgicale.

Sfat genetic - heterogenitatea genetic a bolii nu permite o abordarea diagnostic familial prin analiz indirect. n familie, sfatul genetic vizeaz identificarea unei mutaii constituionale la unul din membrii afectai clinic. Urmrirea clinic a persoanei cu risc nu poate fi modulat printr-un test genetic dect dac mutaia identificat are o consecin dovedit; - testarea genetic n FAP este considerat un standard pentru aceast boal i se recomand n urmtoarele situaii: - femeile suspectate de polipoz familial sau cancer ereditar nonpolipozic care doresc copii; - bolnav tnr (20 30 de ani) la care s-au evideniat peste 20 de polipi intestinali; - descendenii persoanelor afectate, la vrsta de 10 11 ani; - prini, frai sau surori cu polipoz familial sau cancer ereditar nonpolipozic; - anxietate mare fa de riscul de a dezvolta boala; - trebuie reinut c nu toate persoanele cu FAP sau HNPCC(cancerul ereditar nonpolipozic ) prezint mutaii APC specifice, iar sigurana testului genetic nu atinge 100%. Un test genetic pozitiv pentru mutaia APC nu semnific dezvoltarea obligatorie a cancerului colorectal, dar crete semnificativ riscul pentru aceast boala. Un test genetic negativ pentru mutaia APC reduce riscul dezvoltrii cancerului colorectal la cel ntalnit n populaia general.

Prezentare caz clinic

Pacientul S. O., de 21 ani, sex masculin, se interneaz n data de 30.08.2004, n Clinica Chirurgie I a Spitalului Universitar de Urgent Bucuresti, prin transfer din Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Colentina. La vrsta de 14 ani i s-a diagnosticat o polipoz recto-colic familial. Tatl lui a decedat la 29 de ani prin neoplasm rectal, survenit n cadrul PAF. Pacientul prezenta rectoragii intermitente de circa un an. Examenul abdomenului deceleaz o sensibilitate la palpare n etajul inferior. Tuseul rectal arat imediat deasupra liniei ano-rectale numerosi polipi dispusi circular, grupati n conglomerate proeminente, care obstrueaz partial lumenul. Analizele de laborator sunt n limite normale, inclusiv markerii tumorali (antigenul carcinoembrionar 2,4 ng/mL). Examenul colonoscopic evidentiaz aspectul caracteristic al formei clasice de polipoz adenomatoas familial, iar biopsia unor polipi situati la distanta de circa 30 cm de orificiul anal, stabileste degenerarea malign a acestora ( Fig.1)

Fig.1

Irigografia vizualizeaz multiple imagini lacunare, cu apect de polipi, pe ntreg intestinul gros, de la anus pn la cec, cele mai multe fiind localizate rectosigmoidian (Fig. 2).

Echografia abdominal si examenul radiologic cord-pulmon furnizeaz relatii normale. Pacientul este pregtit pentru interventia chirurgical cu Fortrans. Consultul anestezic preoperator stabileste scorul de risc ASA II. Se intervine chirurgical, practicndu-se rectocolectomie total cu ileostomie definitiv, solutieconsiderata cu maximum de sigurant oncologic. Examenul macroscopic al piesei de rezectie evidentiaz numerosi polipi diseminati la nivelul rectului si colonului, pediculati sau sesili, cu dimensiuni variabile, iar la nivel rectosigmoidian, polipi mari, prezentnd zone solide, dure, cu aspect malign (Fig. 3).

Fig. 3

Examenul histopatologic arat formatiuni polipoide multiple si trei zone tumorale cu aspect histologic de adenocarcinom tubular bine diferentiat (cu invazia seroasei), ceea ce reprezint o degenerare malign multifocal. Polipii rectali si de la nivelul colonului descendent si sigmoid prezint leziuni adenomatoase tubulare si viloase cu low-grade si high-grade displazia. Polipii de pe colonul ascendent si transvers prezint leziuni de low-grade displazia (Fig. 4).

Un numr de 8 limfoganglioni, din cei 30 examinati, au metastaze de adenocarcinom. Diagnosticul histopatologic este de polipoz adenomatoas familial malignizat cu metastaze limfoganglionare, stadiul III (T4N1Mx). Evolutia postoperatorie a fost favorabil, cu reluarea tolerantei digestive, functionalitate bun a ileostomei, vindecare per primam a plgilor operatorii. Pacientul a fost externat vindecat chirurgical a 26-a zi postoperator, fiind trimis la Institutul Oncologic Bucuresti, pentru polichimio-terapie si radioterapie adjuvante. Starea pacientului a fost bun timp de aproape doi ani postoperator. La un an de la interventie, cstigase ponderal 13 kg si si-a putut finaliza studiile universitare. n mai 2006, acesta s-a reinternat n clinica Chirurgie I pentru carcinomatoz peritoneal cu ascit si o metastaz pulmonar n lobul inferior drept, descoperit la examenul radiologic toracic (Fig. 5).

Fig. 5 A reluat curele de polichimioterapie la Institutul Oncologic Bucuresti. Dup sase cure de PCT, starea general s-a ameliorat, ascita a diminuat mult (a disprut ?), iar metastaza pulmonar avea un aspect stationar.

Concluzii

- polipoza adenomatoas familial (PAF) este o afectiune genetic, ce se caracterizeaz prin prezenta unui numr imens de polipi distribuiti de-a lungul colonului si rectului; - toti pacientii cu PAF, la care nu se practic ablatia colonului, vor dezvolta cancer de colon; -malignizarea polipozei familiale se produce de obicei la o vrst tnr; dintre indivizii netratati, 7% dezvolt cancer de colon pn la 21 de ani, 87% pn la 45 de ani si 93% pn la 50 de ani; - transformarea malign are loc tot mai devreme la generatiile urmtoare, aspect remarcat si la bolnavul prezentat.

Bibliografie http://www.synevo.ro/polipoza-adenomatoasa-familiala-mutatii-apc/http://www.revistachirurgia.ro/cuprins.php?EntryID=563http://www.romedic.ro/polipoza-colo-rectalahttp://www.edubolirare.ro/Polipoza_adenomatoasa_familiala

V mulumesc!