Alteração

� ? �APP Tau

Aß placasFuso

neurofibrilar

� PAW PAW

� Tetraidroisoquinolona + anonacina(acetogenina) = alteração mitocondrial= tauopatia

� Figura rna mensageiro

tardio : sem fator genético evidente

Maior fator de risco: idade ( 85ª -> 50%)

� 3 genes: (penetrancia alta >90%)

› APP

› PSEN 1

› PSEN 2

› Via comum: Produção anormal do ß-amilóide

� Cromossomo 21 - 10% a 15% EOFAD

� Função : ? ( formação da sinapse e sua reparação)

� 25 mutaçoes

� Cromossomo 14

� Parte do complexo catalítico da gama secretase

� > 170 mutações – Aß42

� > parte: substituição de 1 aa

� EOFAD – 6% mutação

� Cromossomo 1

� Altera gama secretase

� 1% EOFAD

� Gene de susceptibilidade

� AD : 20 a 50% tem APOE 4

� Cromossomo 19

� 3 isoformas› E2 cisteina codon 112 e 158

› E3 cisteina codon 112 e arginina codon 158

› E4 arginina codon 112 e 158

� E4-3 : aumenta risco 2-3x

� E4-4 : aumenta risco 5x

� APOE4 : reduz idade de início, mais que aumento do risco?

� E2 – menos risco para Alzheimer, aumenta risco cardiovascular.

� APOE:

› Altera clearance Aß

› Afeta metabolismo do colesterol : aumenta

aterosclerose.

Trauma, AVCH, SO cardiaca : > risco para pac. APOE4

� Polimosfismo poli T – altera idade de inicio.

� GENOME WIDE ASSOCIATION:

› 24 mutações (candidatos a gene de susceptibilidade) = nenhum estudo com significância.

� Sortilin related receptor

� Cromossomo 11

� Sortilina – envolvida no transporte da APP

� Redução da concentração de sortilina = maior acúmulo Aß

� Clusterin gene – apolipoproteina J

� Aumentada no depósito amilóide do hipocampo em Alzheimer

� Aumentada nas doenças inflamatórias

� Phosphatidylinositol binding clathrinassembly gene

� Produção de Aß via endocitosemediada pela clatrina. Altera movimentação intracelular das vesículas sinápticas.

� Complement receptor type 1 membrane protein

� Cromossomo 1

� Regula cascata do complemento e clearance do imune complexo do receptor C3b – influe no clearance da Aß.

� 2ª causa mais comum em demência < 65a

� Glia e neurônio com inclusão Tau

� Inclusão ubiquitina , sem Tau

� TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)

� 4 genes:

› MAPT

› GNR

› CHMP2B

› VCP

� Cromossomo 17

� Microtúbulo associado a proteína Tau

� FTD familiar: 5-10% tem mutação MAPT

� Aumenta tau fosforilado.

� Progranulin protein

� Cromossomo 17

� Mutação – reduz progranulina = aumenta inclusão de TDP 43 e ubiquitina.

� FTD 5-10%

� Redução nível sérico de progranulina = 1º exemplo de degenerativa com redução de nível sérico

� PRNP – cromossomo 20

� Creutzfeldt Jakob > esporádico, familiar, iatrogênico

� Codon 129 PRNP – polimorfismo metionina-valina> aumenta susceptibilidade

� > 30 mutações

� APOE em Alzheimer > 65ª sintomático

› Teste pode ser inconclusivo

› Gene de susceptibilidade = valor diagnóstico limitado

› Diagnóstico clínico : sensibilidade 93%, especificidade 55%

› APOE4 sensibilidade 65%, especificidade 68%

� Não fazer

� Preditor ruim

� APOE 4-4: variação idade de início 50-90 anos.

� Em casos familiares:

› Penetrância 95%

� PSEN 1

� PSEN2

� APP

� APOE 4 responde menos a tacrina

� Rosiglitazone

� Rivastigmina

� Indução de cetose

� Omega3 acido docosahexaenoico

� Anticorpos monoclonais

� Rosiglitazone > sem benefício. (sensibilizador a insulina)

� 1 estudo :

› APOE4- : benefício cognitivo

› APOE 4 + : sem efeito

� Bapineuzumab

� (liga ao beta amilóide e aumenta o clearance)

� AD leve-moderada (n=240) fase II

› APOE 4+ : em resposta

› APOE 4- : melhora cognitiva

� Omega 3

� AD

› APOE 4+ : sem resposta

› APOE 4- : lentifica evolução

� Cetose (caprylic triglyceride)

� AD

› APOE 4+ : sem resposta. Disfunção mitocondrial – metaboliza mal corpo cetônico

› APOE 4- : lentifica evolução

� Estatinas na prevenção do AD

� AD

› APOE 4+ : 38% redução da incidência ( 95%CI, 3% a 60% redução)

› APOE 4- : reduz 56%

� Exercício físico

� Dieta do mediterrâneo

� Controle de risco vascular

� Inibidor de ECA em HAS

� Suplemento de Ca

� Atividade intelectual

� Envolvimento social

� Atrofia cerebral

› APOE 4-4> 3-4> 3-3

› APOE 4-4 : mais precoce, evolução mais rápida.

› E4 : aterosclerose maior.