Prédisposition génétique aux effets indésirables des antirétroviraux - M. NALPAS

5/14/2018 Pr disposition g n tique aux effets ind sirables des antir troviraux - M. NALP...

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UNIVERSITE DU DROIT ET DE LA SANTE – LILLE 2FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG

Année : 2008

Thèse pour l’obtention du

DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Prédisposition génétique aux effets indésirables des

antirétroviraux : étude du syndrome d’hypersensibilité àl’abacavir et présence de l’allèle HLA-B*5701 dans une

cohorte de patients infectés par le virus del’immunodéficience humaine suivis en Martinique.

Présentée et soutenue publiquement

Le 9 Juin 2008 Au sein de l’Université et de la Faculté de Médecine des Antilles et de la Guyane

Au CHU de Fort-de-France

Par Mathieu NALPAS

Né le 6 Février 1979 à Seclin

Directrice de thèse

Madame le Docteur Sylvie ABEL

Membres du jury

Monsieur le Professeur Yazdan YAZDANPANAH PrésidentMonsieur le Professeur Serge ARFI JugeMonsieur le Professeur Pierre COUPPIE JugeMadame le Docteur Odile BERA JugeMonsieur le Docteur Raymond CESAIRE Juge



2

“(The Caribbean) has, in song and verse, in political philosophy and action,long been a source for the articulation of both the lamentations and

aspirations of black people everywhere. When Africans were wrenched from

their continent, they carried Africa with them and made the Caribbean a part of Africa”.

Nelson Mandela



3

Monsieur le Professeur Yazdan Yazdanpanah

Professeur d’Université – Praticien Hospitalier

Chef du service Universitaire de Maladies Infectieuses et Tropicales

Chef du pôle Médecine

Centre Hospitalier de Tourcoing

Je vous adresse ma profonde reconnaissance pour l’honneur que vous me faites en présidant

le jury de ma thèse de médecine générale et je vous remercie sincèrement de vous être déplacé

à quelques milliers de kilomètres de la Faculté de Médecine de Lille pour juger ce travail.



4

Monsieur le Professeur Serge Arfi


Chef du service de Médecine Interne


Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France

Veuillez trouver l’expression de ma profonde gratitude d’avoir accepté de faire partie du juryde cette thèse. Merci infiniment pour votre dynamisme et votre investissement dans la

formation des internes. Soyez assuré de mon respect le plus complet.

Monsieur le Professeur Pierre Couppié


Chef du service de Dermatologie


Centre Hospitalier de Cayenne

Soyez assuré de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect pour avoir pris le temps

de juger ce travail.



5

Madame le Docteur Odile Béra

Praticien Hospitalier

Service de Virologie


Je vous remercie tout particulièrement pour avoir toujours pris le temps de répondre à mes

questions. Merci pour votre aide précieuse et votre soutien si spontané.

Monsieur le Docteur Raymond Césaire

Praticien Hospitalier (Professeur d’Université à partir de Septembre 2008)

Chef de Service de Virologie


Veuillez trouver l’expression de ma vive reconnaissance pour avoir accepté de juger ce

travail. Je vous remercie sincèrement de m’avoir accueilli dans le laboratoire de Virologie.



6

Madame le Docteur Sylvie Abel

Praticien Hospitalier

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales


Ton investissement personnel dans ce travail, ta disponibilité, ton dynamisme, la richesse de

tes connaissances et de tes qualités humaines resteront pour moi et pour longtemps un modèle

de professionnalisme. Je te suis profondément reconnaissant de m’avoir si bien accompagné

tout au long de la rédaction de cette thèse. Je n’aurais pu avoir de meilleure directrice de

thèse !



7

Remerciements

Monsieur le Docteur André CabiéChef du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du Centre Hospitalier Universitaire de

Fort-de-France

Centre d’Investigation Clinique - Epidémiologie Clinique (CIC-EC) Antilles Guyane

Je vous adresse ma profonde gratitude pour avoir accompagné ce travail tout au long de sa

gestation. La qualité de vos conseils et de vos enseignements ont m’énormément aidé dans la

réalisation de cette thèse. Soyez assuré de mon respect le plus sincère.

Monsieur le Docteur Bernard Liautaud

La curiosité intarissable dont tu fais preuve, la richesse de tes connaissances médicales et la

générosité avec laquelle tu les partages sont un modèle à suivre pour ma future vie de

médecin. Merci pour ta précieuse contribution à ce travail et pour ton aide dans sa

préparation.

Madame le Docteur Sandrine Pierre-François

Monsieur le Docteur Guillaume « crazy surfer doudou » BéraudMonsieur le Docteur Patrick Hochedez

Mademoiselle Claire Godart Sébillotte, Monsieur le Docteur Nicolas Etoré

Merci pour vos conseils et votre précieuse contribution à ce travail. Travailler à vos côtés fut

un vrai plaisir et une source d’enrichissement personnel et professionnel.

Madame le Docteur Laure Paturel

Merci pour ton aide précieuse dans la réalisation de ce travail, pour la qualité de tes conseilset de tes observations. Je te remercie d’avoir toujours pris le temps de m’encadrer au

laboratoire.

Mademoiselle Clarence Nalpas

Merci pour ta contribution talentueuse à la réalisation de certaines illustrations de ce travail



8

A toute l’équipe de l’hôpital de jour du 0D (Martine, Foufou, Eliane, Véronique, Jeanne,

Véronique, Catherine, Sylvie, Régine, Marie Céline, Frantz, Chantal, Marie Germaine, Carole

et tous ceux que j’ai croisé depuis 1 an et demi)

Cette thèse n’aurait pas été possible sans votre travail et sans votre investissement si spontané

dans l’étude CARABA. Vos qualités d’écoute et de prise en charge des patients furent unesource riche d’enseignements pour moi. Merci pour tous ces excellents moments passés

ensemble! Man ka dédié thèse ta la spécialmen ba zot’ !

A toute l’équipe du Laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France et tout

particulièrement aux techniciennes du HLA

Merci pour votre accueil et votre contribution essentielle à ce travail

Aux patients de l’hôpital de jour du CHU de Fort-de-France

Merci d’avoir rendu ce travail possible

Merci à la Faculté de Médecine des Antilles et de la Guyane

Katy Foulmann, Madame Alexandrine, merci pour votre aide

Merci à Patrick et Aurore Abel pour votre accueil si sympathique !

A mes parents, merci pour votre confiance, votre soutien et vos encouragements constants

tout au long de mes études. Je vous suis tellement reconnaissant de m’avoir offert cette

chance ! Merci pour la relecture de ce travail

A Xavier, Charles, Clarence, Tatyana et Izkali, merci pour vos encouragements malgré la

distance qui nous sépare

A mes grands-parents

A mes amis d’ici et de là-bas, merci pour votre soutien et vos encouragements tout au long de

mes études

Aux internes Antilles Guyane, merci pour le soutien, pour les conseils et tous les bons

moments passés ensemble en Martinique et en Guyane

Merci à toutes les personnes qui m’ont accompagné tout au long de mes études



9

SOMMAIRE

Liste des abréviations et des molécules antirétrovirales.... ........................................................... ............... 13

I. INTRODUCTION........................................................................................................... 15

II. DONNEES ACTUELLES - RAPPELS...................................................................... 17

A. L’INFECTION PAR LE VIH ............................................................................................... 18

1. Données épidémiologiques et accès aux traitements .......................................................... ............... 18 a) Situation mondiale [93]........................................................... ...................................................... 18

b) Situation en Afrique ...................................................... ........................................................... ..... 20

c) Situation dans la Caraïbe........................... ........................................................... ......................... 20

d) Situation en France et dans les Départements Français d’Amérique (DFA) [47, 19] ................... 22

e) Situation en Martinique....... ............................................................. ............................................ 24

2. Histoire naturelle du VIH................................................... ........................................................... ..... 27

a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 27

b) Structure.................................................... ........................................................... ......................... 28

c) Pénétration du virus dans l’organisme ........................................................ .................................. 29

d) Cycle de réplication....................................................... ........................................................... ..... 29

e) Transmission du virus ................................................... ........................................................... ..... 30

f) Les stades de l’infection par le VIH............................................................ .................................. 30

g) Définition du stade SIDA en France ........................................................... .................................. 33

3. Traitement de l’infection par le VIH.................................. ........................................................... ..... 34

a) Intérêt et description des antirétroviraux....................... ........................................................... ..... 34

b) Complexité des traitements antirétroviraux................................................................................... 38

c) Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006) ....................................................... ..... 39

d) Le syndrome de restauration immunitaire............................... ...................................................... 41

e) Effets indésirables des antirétroviraux ........................................................ .................................. 41

B. INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ET CARACTERISTIQUE GENETIQUE .... 45

1. Un problème de santé publique..................... ............................................................ ......................... 45

2. Variabilité de réponse aux médicaments............................................................................. ............... 45

3. Pharmacogénétique.......... ............................................................ ...................................................... 47

a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 47

b) Pharmacocinétique........................................................ ........................................................... ..... 47

c) Un exemple, le polymorphisme du cytochrome P450................................................................... 49


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10

d) Applications pratiques de la pharmacogénétique........................................................... ............... 50

e) Limites des applications de la pharmacogénétique ........................................................ ............... 50

4. Pharmacogénétique et antirétroviraux................................................................................. ............... 51

a) Exemples au sein de la classe des INNTI.................................................... .................................. 51

b) Exemples au sein de la classe des IP........................................................... .................................. 52 c) Exemple au sein de la classe des INTI........................................................ .................................. 53

d) Applications pratiques de la pharmacogénétique des antirétroviraux ........................................... 53

5. Hypersensibilité médicamenteuse...................................... ........................................................... ..... 55

a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 55

b) Mécanismes physiopathologiques de l’allergie médicamenteuse ................................................. 56

6. Le système HLA [27]......................................................... ........................................................... ..... 57

a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 57

b) Les deux types de molécules HLA : HLA de classe I et II............................................................ 58

c) Le polymorphisme ........................................................ ........................................................... ..... 60

d) Méthodes d’étude du système HLA ............................................................ .................................. 61

7. Système HLA et réaction d’hypersensibilité médicamenteuse ..................................................... ..... 62

a) HLA-B*5801 et allopurinol .................................................... ...................................................... 62

b) HLA-B*1502 et carbamazepine.......................... ........................................................... ............... 62

c) HLA-DRB1*0101 et névirapine ....................................................... ............................................ 63

C. Intolérance à l’abacavir et HLA-B*5701 ............................................................................. 64

1. Abacavir..................................... ............................................................ ............................................ 64 a) Structure chimique ........................................................ ........................................................... ..... 64

b) Pharmacocinétique........................................................ ........................................................... ..... 64

c) Présentations commerciales .................................................... ...................................................... 65

d) Posologie............................................................. ........................................................... ............... 65

e) Recommandations d’utilisation...... ............................................................. .................................. 65

f) Efficacité ................................................... ........................................................... ......................... 66

g) Toxicité ..................................................... ........................................................... ......................... 66

2. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir .......................................................... .................................. 66

a) Définition ............................................................ ........................................................... ............... 66

b) Mécanismes physiopathologiques de l’hypersensibilité à l’abacavir ............................................ 66

c) Fréquence de survenue............................................................ ...................................................... 67

d) Délais de survenue ........................................................ ........................................................... ..... 68

e) Présentation clinique : le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir.............................................. 68

f) Facteurs de risque de survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir.............................................. 70

g) Réintroduction de l’abacavir après intolérance .................................................... ......................... 70

h) Prophylaxie ......................................................... ........................................................... ............... 71

i) Diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir ....................................................... ......................... 71 j) Les tests épicutanés : aide au diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir ...................................... 71



11

3. HLA-B*5701 et hypersensibilité à l’abacavir.............................. ...................................................... 72

a) Contexte de cette découverte............................................................. ............................................ 72

b) Deux études à la base de cette découverte...................................................................... ............... 73

4. Dépistage prospectif de l’allèle B*5701 .......................................................... .................................. 74

5. Fréquence de l’allèle B*5701 ...................................................... ...................................................... 75 6. Questions en suspens… ..................................................... ........................................................... ..... 77

D. INTOLERANCE A L’ABACAVIR ET HLA-B*5701 EN MARTINIQUE : CONTEXTE

DE L’ETUDE .................................................................................................................................. 79

1. Particularités de la Martinique [2]................................................................... .................................. 79

a) Géographie.......................................................... ........................................................... ............... 79

b) La population martiniquaise................................ ........................................................... ............... 80

c) Histoire d’une population métissée [2, 64].................................................................................... 80

d) Particularités de l’infection par le VIH en Martinique [19] ..................................................... ..... 84

2. Justification de notre étude .......................................................... ...................................................... 85

III. ETUDE « CARABA » ................................................................................................ 88

A. OBJECTIFS............................................................................................................................ 89

1. Objectif principal ..................................................... ........................................................... ............... 89

2. Objectifs secondaires ......................................................... ........................................................... ..... 89

B. MATERIEL ET METHODE................................................................................................ 90

1. Type d’étude et population étudiée ........................................................ ............................................ 90

2. Critères d’inclusion dans l’étude.................................................. ...................................................... 90

3. Critère d’exclusion de l’étude...................................................... ...................................................... 90

4. Formulaire de consentement pour la participation à l’étude et la réalisation du test génétique ......... 91

5. Déroulement de l’étude................................................................ ...................................................... 91

6. Technique du typage HLA au laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France............ 92

7. Recueil des données........................................................... ........................................................... ..... 94

8. Données recueillies ............................................................ ........................................................... ..... 95

a) Données démographiques ....................................................... ...................................................... 95

b) Données en rapport avec l’infection par le VIH............................................................. ............... 95

c) Données thérapeutiques........................................................................................ ......................... 96

9. Analyse statistique ................................................... ........................................................... ............... 97

C. RESULTATS .......................................................................................................................... 98

1. Caractéristiques de la population ........................................................... ............................................ 98 2. Caractéristique du typage HLA-B.................................................................... .................................. 99



12

3. Statut thérapeutique concernant l’abacavir dans la population étudiée......................................... ... 103

4. Analyse des syndromes d’hypersensibilité concernant les 394 patients exposés à l’abacavir ......... 106

5. Analyse des patients inclus dans l’étude selon leur origine géographique....................................... 109

a) Analyse des patients exposés à l’abacavir avant le typage (groupe 1) ........................................ 109

b) Analyse des patients exposés à l’abacavir après réalisation du HLA-B (groupe 2a) .................. 110 c) Analyse des patients non exposés à l’abacavir (groupe 2b) ..................................................... ... 111

d) Arrêts de l’abacavir ....................................................... ........................................................... ... 111

IV. DISCUSSION............................................................................................................ 113

1. Fréquence de l’allèle HLA-B*5701 dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en

Martinique ..................................................... ............................................................ ................................ 114

2. Polymorphisme des allèles HLA-B.................................................................. ................................ 116

3. Distribution des allèles B*57 dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en Martinique

117

4. Le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dans une cohorte de patients infectés par le VIH suivis

en Martinique .......................................................... ........................................................... ....................... 117

5. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir ? Ou non ? La réponse reste difficile... ............................ 119

6. L’allèle HLA-B*5701 : premier marqueur pharmacogénétique validé des traitements de l’infection

par le VIH............... ........................................................... ........................................................... ............. 120

7. Conduite à tenir en cas de survenue d’un syndrome d’hypersensibilité........................................... 122

8. Dépistage de l’allèle HLA-B*5701 et nouvelles recommandations de prescription de l’abacavir .. 123

9. Intérêt du dépistage génétique dans la survenue des arrêts précoces de l’abacavir.......................... 125

V. CONCLUSION.............................................................................................................. 127

VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................. 130

VII. Index des figures ....................................................................................................... 138

VIII. Index des tableaux.................................................................................................139

IX. ANNEXES .................................................................................................................140



13

Liste des abréviations

ABC : abacavir

ADN : acide désoxyribonucléique

AES : accident d’exposition au sang

AMM : autorisation de mise sur le marché

ARN : acide ribonucléique

ARV : antirétroviraux

ATP : adénosine triphosphate

ATU : autorisation temporaire d’utilisation

CD4 : cluster of differentiation 4

CD8 : cluster of differentiation 8

CDC : center for control disease

CHU : centre hospitalier universitaire

CMH : complexe majeur d’histocompatibilité

CROI : conference on retroviruses and

opportunistic infections

DFA : département français d’Amérique

DHHS : department of health and human services

DOM : département d’outre-mer

EACS : european AIDS clinical society

FDA : food and drug administration

HAART : highly active antiretroviral therapy

HLA : human leukocyte antigen

HSR : hypersensitivity reaction

IC : intervalle de confiance

INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la

transcriptase inverse

INTI : inhibiteur nucléosidique/nucléotidique de

la transcriptase inverse

IP : inhibiteur de protéase

OMS : organisation mondiale de la santé

ONU : organisation des nations unies

OR : odds ratio

PCR : polymerase chain reaction

RCP : résumé des caractéristiques du produit

SIDA : syndrome d’immunodéficience acquise

SNP : single nucleotide polymorphism

SSO : sequence specific oligoprobes

SSP : sequence specific primers

WHO : world health organization

VIH : virus de l’immunodéficience humaine

Les molécules antirétrovirales

INTI :AZT : zidovudine (RETROVIR)3TC : lamivudine (EPIVIR)ddI : didanosine (VIDEX)d4T : stavudine (ZERIT)

FTC : emtricitabine (EMTRIVA)ABC : abacavir (ZIAGEN)

TDF : ténofovir (VIREAD)

INNTI : NVP : névirapine (VIRAMUNE)

EFV : efavirenz (SUSTIVA)TMC 125 : etravirine

IP :IDV : indinavir (CRIXIVAN)

RTV : ritonavir (NORVIR)

NFV : nelfinavir (VIRACEPT)SQV : saquinavir (INVIRASE)ATV : atazanavir (REYATAZ)TPV : tipranavir (APTIVUS)

FAV : fos-amprenavir (TELZIR)TMC 114 : darunavir (PREZISTA)

Inhibiteur de fusion :T-20 : enfuvirtide (FUZEON)

Anti-intégraseMK-518 : raltégravir (ISENTRESS)

Inhibiteur d’entrée :Anti-CCR5 : maraviroc (CELSENTRI)



14



15

I. INTRODUCTION

Le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a

connu des progrès décisifs depuis l’utilisation en association de plusieurs molécules

antirétrovirales puissantes. D’une évolution inéluctable vers le Syndrome d’Immuno-

Déficience Acquise (SIDA) et le décès, cette infection est désormais considérée, grâce aux

multithérapies antirétrovirales, comme une maladie chronique. Cependant, en 2007, environ

6800 personnes étaient encore nouvellement infectées par le VIH chaque jour et le SIDA était

responsable de près de 5700 décès chaque jour. Dans ce contexte, les antirétroviraux sont trèslargement utilisés. L’étude de la tolérance de ces médicaments prescrits au long cours et des

mécanismes de leurs effets indésirables est devenue indispensable.

L’abacavir est un médicament antirétroviral indiqué dans le traitement de l’infection par le

VIH. Il appartient à la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Son utilisation est limitée par la survenue éventuelle d’une intolérance potentiellement grave

dans les premières semaines de traitement. Cette réaction dite d’hypersensibilité disparaît

dans les heures suivant l’arrêt de cette molécule mais la mise en jeu du pronostic vital est

possible en cas de réintroduction. L’association entre cette réaction d’hypersensibilité et la

présence de l’allèle HLA-B*5701 a été décrite en 2002 par les équipes de Mallal (56) et de

Hetherington (40). En effet, 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle B*5701

développeraient une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. La fréquence du portage de cet

allèle dans les populations d’origine européenne est estimée à environ 5 à 6% mais varie selon

l’origine géographique des populations étudiées.

Depuis, plusieurs études ont montré que le dépistage prospectif de ce marqueur

pharmacogénétique et la non prescription de l’abacavir à ces personnes étaient en mesure de

réduire la fréquence de survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir. Mais les études à

l’origine de ces conclusions étaient limitées par le faible nombre de patients inclus, et par le

fait que les populations étudiées étaient essentiellement d’origine européenne.

Le bassin caribéen est la deuxième région la plus touchée par l’épidémie de VIH dans le

monde après l’Afrique sub-saharienne. Au sein de cette région, les trois départements français

d’Amérique (Guyane, Guadeloupe et Martinique) font face à une situation préoccupante et

difficile à contrôler, malgré des moyens de lutte et un accès aux traitements antirétroviraux



16

comparables à ceux engagés en France métropolitaine. En Martinique, l’abacavir est

largement utilisé chez les patients infectés par le VIH. En 2006, une étude rétrospective des

cas d’hypersensibilité à l’abacavir survenus chez les patients infectés par le VIH et suivis au

Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Fort-de-France a été menée. Des typages HLA-B

ont été réalisés au Laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France afin de

rechercher la présence de l’allèle B*5701 chez les patients suspects d’une intolérance à

l’abacavir. Dans cette étude, peu de syndromes d’hypersensibilité suspectés (10 sur 414

patients traités par abacavir) ont été retrouvés et ils concernaient majoritairement des patients

d’origine européenne. Or, la population martiniquaise, à l’instar des autres peuples de la

Caraïbe, est une population métissée composée d’une majorité d’individus dont les ancêtres

sont originaires d’Afrique sub-saharienne. La fréquence de portage de l’allèle B*5701 n’est

pas connue dans les populations vivant dans les îles de la Caraïbe.

Il nous est apparu essentiel de déterminer si le petit nombre de réactions d’hypersensibilité à

l’abacavir observé dans notre cohorte était le reflet d’une faible fréquence du portage de

l’allèle B*5701 dans la population de patients suivis en Martinique. Pour cela nous devions

déterminer la fréquence de cet allèle dans cette population. Compte-tenu des résultats des

premières études de Mallal, nous avons décidé, pour les patients qui n’avait jamais reçu

d’abacavir, de rechercher le B*5701 avant le début d’un éventuel traitement par abacavir, et

de ne pas prescrire ce traitement aux patients porteurs de l’allèle B*5701.

Dans le même temps, débutaient deux grandes études internationales prévoyant d’inclure des

patients d’origines géographiques et ethniques variées pour tenter de confirmer les premières

données. Nous avons commencé une étude dont l’objectif principal était de déterminer la

fréquence de l’allèle B*5701 chez des patients infectés par le VIH suivis au CHU de Fort-de-

France. Nous avons aussi observé les causes d’arrêt précoce de l’abacavir et la survenue de

possible réaction d’hypersensibilité à ce médicament.

L’objectif de cette thèse est de décrire le contexte dans lequel cette étude a été initiée et d’en

présenter la méthode et les résultats.



17

II. DONNEES ACTUELLES - RAPPELS



18

A. L’INFECTION PAR LE VIH

1. Données épidémiologiques et accès aux

traitements

a) Situation mondiale (93)

En 2007, on estime que 33,2 millions [30,6 – 36 ,1 millions] de personnes vivent avec

le VIH et à 2,5 millions [1,8 - 4,1 millions] le nombre de nouvelles infections par an.

En 2007, 2,1 millions [1,9 – 2,4 millions] de personnes sont décédées du SIDA. Le nombre

de personnes décédant de maladies liées au SIDA a toutefois baissé au cours des deux

dernières années grâce, notamment, aux antirétroviraux. Le SIDA reste cependant l’une des

premières causes de mortalité dans le monde (91).

Selon le dernier rapport épidémiologique conjoint de l’ONUSIDA et de l’OMS sur l’infection

par le VIH dans le monde, en Décembre 2007, la prévalence mondiale du VIH s’est stabilisée

et le nombre de nouvelles infections a chuté (93). Mais le nombre total de personnes vivant

avec le VIH dans le monde augmente du fait de la survenue continuelle de nouvelles

infections, associées à des temps de survie prolongés, dans une population générale qui

s’accroît sans cesse.



19

Figure 1: L’épidémie du VIH dans le monde en 2007 (93).

Figure 2: Prévalence mondiale de l’infection par le VIH en 2006 (92).



20

b) Situation en Afrique

La région la plus sévèrement touchée dans le monde est l’Afrique subsaharienne où

22 ,5 millions [20,9 – 24,3 millions] de personnes vivent avec le VIH (sur les 33,2 millions de

personnes vivant avec le VIH dans le monde en 2007), soit 68% du total mondial. En

Afrique, le SIDA est, en 2007, la première cause de mortalité tout âge confondus. A elle

seule, cette région compte près du tiers (32%) de toutes les nouvelles infections à VIH et des

décès liés au VIH dans le monde en 2007.

En 2007, la prévalence du VIH dans la population adulte (15 – 49 ans) est estimée à 5% [4,6 –

5,5] avec de grandes variations selon les régions concernées. Elle va de moins de 2% dans

certaines régions du Sahel à plus de 15% dans huit pays africains (Botswana, Lesotho,

Mozambique, Namibie, Afrique du Sud, Swaziland, Zambie et Zimbabwe).

Contrairement aux autres régions du monde, la majorité des personnes infectées sont des

femmes (61%). On estime le nombre d’orphelins directement liés à l’épidémie de VIH dans

cette région à 11,4 millions [10,5 – 14,6 millions].

c) Situation dans la Caraïbe

La Caraïbe est la deuxième région dans le monde la plus touchée par l’épidémie du

VIH après l’Afrique sub-saharienne avec une prévalence de la population adulte proche de

1% [0,9 – 1,2].

En 2007, on estime à 230000 le nombre de personnes vivant avec le VIH [210000 – 270000].

Dix-sept mille personnes ont été nouvellement infectées en 2007 et 11000 [9800 – 18000]

personnes sont décédées du SIDA.

Parmi les personnes nécessitant un traitement antirétroviral dans cette région du monde,

moins de 1 sur 4 (23%) en recevaient en 2005 (OMS/UNAIDS 2006) (92).

Les deux pays les plus touchés sont Haïti (prévalence estimée 2,2% en 2005) et la République

Dominicaine. Tandis qu’à Cuba, la prévalence est estimée à moins de 0,2% de la population.



21

Une surveillance épidémiologique insuffisante ne permet malheureusement pas de fournir de

données mises à jour pour tous les pays de la Caraïbe et notamment dans les zones les plus

rurales.

Les rapports sexuels constituent le principal mode de transmission du VIH dans la région.

L’injection de drogues sans respect des règles d’asepsie n’est responsable que d’une minorité

des infections à VIH. Les rapports sexuels non protégés entre hommes sont un facteur de

risque significatif dans la région mais ce fait est largement masqué par la stigmatisation qui

leur est associée.

Figure 3: Prévalence de l’infection par le VIH chez l’adulte en Amérique Latine et dans la Caraïbe en

2005 (92).



22

d) Situation en France et dans les DépartementsFrançais d’Amérique (DFA) (19, 47)

(1) Situation générale en 2006

D’après les derniers résultats de la surveillance de l’infection à VIH en France,

coordonnée par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS), le nombre de nouveaux diagnostics

d’infections par le VIH identifiés en 2006 est en légère baisse (6300 infections contre 6700 en

2005) (47). Ces résultats confirment la tendance observée entre 2004 et 2005.

L’analyse des données en 2006 mettent en évidence un dépistage et une prise en charge plus

précoce.

En effet, la proportion de diagnostics précoces augmente (10% au stade de primo-infection en

2006 contre 7% en 2003) et celle des diagnostics tardifs régresse (20% au stade SIDA en

2003 contre 14% en 2006).

La diminution du nombre de cas de cas de SIDA porte essentiellement, d’une part sur les

personnes traitées par antirétroviraux avant le SIDA, en lien avec l’efficacité de ces

traitements et d’autre part sur les personnes non dépistées avant le SIDA, du fait de la

diminution des dépistages tardifs.

(2) Sexe

En France, la proportion d’hommes a progressivement augmenté parmi les

découvertes de séropositivité, passant de 58% en 2003 à 64% en 2006. Cette masculinisation

est principalement liée à l’augmentation constante de la proportion d’hommes contaminés par

rapports homosexuels.



23

(3) Age

L’âge moyen au diagnostic d’infection à VIH en 2006 est de 37,7 ans pour l’ensemble

des cas, les femmes étant plus jeunes (34,9 ans) que les hommes (39,3 ans). On note une

tendance à l’augmentation de l’âge moyen, de 36,6 ans en 2003 à 37,7 ans en 2006.

(4) Nationalité

Les personnes de nationalité étrangère représentent 37% des découvertes de

séropositivité en 2006 (56% chez les femmes et 27% chez les hommes). Les trois-quarts des

personnes étrangères sont de nationalité d’un pays d’Afrique sub-saharienne.

(5) Mode de transmission

Le mode de contamination le plus fréquent sont les rapports sexuels hétérosexuels

(47,8% des découvertes de séropositivité en 2006). Le risque de transmission de l’infection à

VIH demeure très élevé dans la population masculine homosexuelle (29% des nouveaux

diagnostics en 2006) et la prévalence du VIH y est 100 fois supérieure à la moyenne

nationale. Le mode de transmission par injections de drogues représente 1,8% des modes de

transmission. 0,6% des causes de contamination sont considérées comme « autres » et 20%

sont « inconnues ».

(6) Situation dans les départements françaisd’Amérique (DFA)

Les inégalités face au risque d’infection concernent les populations vivant dans les

départements français d’Amérique, où le taux de positivité est nettement supérieur à la

moyenne métropolitaine ; plus de 10 fois pour la Guyane, de 2 à 4 fois pour la Martinique et

la Guadeloupe ( figure 4, page suivante).



24

Figure 4: Proportions de sérologies positives pour 1000 tests par départements français – Réseau

laboVIH, 2006, InVS (21).

e) Situation en Martinique

(1) Suivi des patients infecté par le VIH auCHU de Fort-de-France

En 2006, à la Martinique, 774 personnes infectées par le VIH ont été suivies dans les

établissements de soins. 724 personnes au CHU de Fort-de-France, dont 16 à Unité de

Consultations et de Soins Ambulatoires (UCSA) du centre pénitentiaire de Ducos, et 50

personnes au centre hospitalier du Lamentin.

Le nombre de personnes suivies en ville n’est pas connu avec précision mais ne serait pas très

élevé.



25

(2) Sexe

Depuis le début de l’épidémie, le sex-ratio est stable et inférieur à celui observé en

France hexagonale : il est en 2006 de 1.7 homme pour une femme.

(3) Age

L’âge moyen augmente progressivement (44.7 ans en 2006), avec une moyenne d’âge

inférieure chez les femmes que chez les hommes. Les moins de 30 ans représentent 10% des

patients, tandis que les plus de 50 ans et les plus de 60 ans représentent, respectivement, 27 et

10% des patients suivis au CHU de Fort-de-France.

(4) Mode de transmission

Depuis le début des années 1980, la transmission du VIH se fait en Martinique,

comme dans le reste de la Caraïbe, principalement par voie sexuelle, et le plus souvent à la

suite de rapports hétérosexuels.

Chez les hommes, 48% des cas de transmission sont liés à des relations homo ou bisexuelles.

Ce type de sexualité est probablement souvent non déclaré par les patients. La transmission

par toxicomanie intraveineuse concerne les patients contaminés en France métropolitaine.

(5) Le SIDA en Martinique

La figure 5, page suivante, montre l’évolution du nombre annuel de nouveaux cas de

SIDA depuis 1990, et l’évolution de la prévalence du SIDA dans la cohorte de patients suivis

au CHU de Fort-de-France depuis 1997.

Les données 2006 confirment la stabilisation de l’incidence du SIDA observée depuis la

baisse spectaculaire de 1996 (introduction des multithérapies). Malgré la disponibilité des

traitements antirétroviraux en Martinique, et alors qu’il n’existe aucun obstacle financier à

leur accès, entre 20 et 30 patients par an continuent à évoluer vers le SIDA. On observe par

ailleurs une augmentation de la prévalence du SIDA, liée principalement à la diminution du

nombre de décès (augmentation du pool des patients ayant atteint le stade SIDA du fait de



26

leur plus longue survie grâce aux traitements), et à l’afflux permanent et régulier de patients

nouvellement dépistés.

L’épidémie de SIDA est donc insuffisamment contrôlée à la Martinique.

Figure 5: Evolution de l’incidence et de la prévalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivisau CHU de Fort-de-France.



27

2. Histoire naturelle du VIH

a) Définition

Le Virus de l’Immunodéficience Humaine est un rétrovirus de la famille des lentivirus

découvert en 1983.

La maladie qu'il cause chez l'Homme est le Syndrome d'Immuno-Déficience Acquise (SIDA).

Un virus est un micro-organisme intracellulaire strict ne pouvant se multiplier qu'à l'intérieur

d'une cellule hôte en utilisant sa machinerie cellulaire. Il contient une information génétique

(sous forme d'ADN ou d'ARN), et une structure de protection souvent protéique.

Les rétrovirus sont des virus d’un diamètre de 110 à 125 nanomètres, très répandus dans le

monde animal. Dans l’espèce humaine, ils sont à l’origine de différentes formes de cancers,

de dégénérescences du système nerveux central et d’immunodéficiences, dont le SIDA. Leur

génome s’intègre sous forme d’ADN dans celui de la cellule hôte, pour ensuite s’exprimer

pendant toute la vie active de la cellule.

Les lentivirus (ou Lentiviridae) font partie de cette famille. Ces virus sont responsables de

pathologies à évolution lente.

Particule virale qui se détache de la surface d’une cellule (photo prise au microscope électronique).

(© H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin).



28

b) Structure

On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus

sont très proches (42 % d'homologie au niveau de leur génome). Le VIH-1 est le plus

répandu.

Le VIH se compose d'un matériel génétique (ARN) accompagné de quelques protéines, le tout

contenu dans deux "coques" protéiques (les capsides), elles-mêmes entourées d'une membrane

composée d’une bicouche lipidique et portant des protéines spécifiques.

Le génome du virus du SIDA se compose d'un ARN simple brin de 9181 nucléotides. Il

comporte trois gènes principaux (Gag, Pol, et Env), ainsi que quelques gènes de régulation, de

petite taille. Il comporte de plus des séquences spécifiques, situées à ses extrémités.

Figure 6: Schématisation de la structure du VIH



29

c) Pénétration du virus dans l’organisme

Les cellules dendritiques sont des leucocytes qui présentent les antigènes aux

lymphocytes T (par exemple les cellules de Langerhans, présentes dans la peau et les

muqueuses pluristratifiées). On les trouve principalement dans les régions cutanéo-muqueuses

et dans le système lymphatique. Elles transportent le virus vers les régions T des ganglions

drainants.

d) Cycle de réplication

Le VIH présent dans le sang est capable de se fixer à plusieurs cellules particulièresdu système immunitaire et notamment aux lymphocytes T CD4+ (mais également aux

monocytes et aux macrophages). L’interaction entre ces cellules et le virus se fait grâce aux

récepteurs CD4 des lymphocytes T, à des co-récepteurs et à la glycoprotéine gp 120 de la

membrane virale. La fixation de gp 120 au CD4 permet de démasquer une autre protéine

membranaire virale : la glycoprotéine gp 41. Celle-ci s'insère alors dans la membrane du

lymphocyte, permettant alors la fusion des deux membranes, et ainsi l'entrée du virus dans la

cellule.

Il s’en suit une décapsidation intra cytoplasmique et une rétrotranscription de l’ARN viral en

ADN grâce à la transcriptase inverse présente dans le virus. L’ADN proviral rentre alors

dans le noyau de la cellule infectée. Il est intégré au génome de la cellule grâce à une

intégrase et la transcription de l’ADN en ARN peut alors commencer.

Une partie de l’ARN synthétisé sera alors excisé et épissé puis traduit par la machinerie

enzymatique de la cellule (ribosomes, appareil de Golgi, etc...) en protéines qui pourront

s’assembler grâce à des protéases.

Le nouveau virion “bourgeonne” et finit par se détacher de la cellule en emportant un

fragment de membrane cellulaire qui contient les protéines membranaires virales.

Les nouveaux virus libérés peuvent alors infecter de nouveaux lymphocytes CD4.



30

Figure 7: Cycle de réplication du VIH. D’après B.S. Taylor (89).

e) Transmission du virus

Trois modes de transmission du VIH sont possibles : sanguine, sexuelle et materno-

fœtale. Certains facteurs augmentent le risque de transmission du virus : une charge virale

élevée, une maladie sexuellement transmissible associée, le type de rapport sexuel (par ordre

croissant de risque : rapport vaginal/anal insertif, vaginal réceptif et anal réceptif). Les

rapports oraux-génitaux sont aussi à risque.

f) Les stades de l’infection par le VIH

(1) Stade de primo-infection

Après contact avec le virus, le système immunitaire tente d'éliminer le virus sans y

parvenir. Au cours de la phase de séroconversion, des anticorps anti-VIH sont synthétisés et

ne seront pas détectés par les tests de dépistage (sérologie positive pour le VIH) avant 3

semaines après la transmission virale. Cette phase est accompagnée dans les 2/3 des cas de

symptômes le plus souvent mineurs et non spécifiques, d’où un diagnostic difficile à établir à

cette période de la maladie.



31

(2) Stade asymptomatique

Le virus se multiplie ensuite dans l'organisme au sein des lymphocytes T auxiliaires.

Cette persistance du virus actif est responsable d'une désorganisation du système immunitaire

marquée par une diminution lente du taux de lymphocytes CD4, qui passe progressivement de

valeurs normales supérieures à 700/mL à des valeurs inférieures à 500/mL et par une

augmentation de la charge virale. Cette phase est de durée très variable avec une évolution

totale de l'infection pouvant aller de quelques mois à plusieurs années (évolution moyenne

autour de 10 ans).

Cette phase est caractérisée par l'absence de symptômes dus à l'infection et passe inaperçue si

un dépistage sérologique n'est pas réalisé. Des pathologies (candidoses buccales par exemple)

commencent à apparaître signant la fin de la phase asymptomatique.

(3) Stade SIDA

Lorsque la déplétion lymphocytaire devient profonde, des maladies opportunistes

majeures se déclarent. Elles signent la phase évoluée de l'infection au VIH avec une

immunodépression acquise sévère. La multiplication virale et la diminution du taux de

lymphocytes CD4 s'accélèrent, précipitant l'évolution de l'infection. Ces maladies

opportunistes sont le plus souvent des infections virales, bactériennes ou parasitaires, mais

aussi des tumeurs, qui ne peuvent se développer que si le système immunitaire est très

déficient. Ces maladies ne surviennent en règle générale que pour des taux de CD4 inférieurs

à 500/mL. Le risque est croissant en dessous de 350/mL et majeur en dessous de 200/mL.

Les maladies opportunistes sont très majoritairement responsables de la mortalité de

l'infection par le VIH, elles définissent le SIDA :

- Candidose bronchique, trachéale ou

pulmonaire

- Candidose de l'œsophage

- Cancer invasif du col

- Coccidioidomycose, disséminée ou extrapulmonaire

- Cryptococcose extrapulmonaire

- Cryptosporidiose intestinale > 1 mois

- Infection à CMV (autre que foie, rate ou

ganglion)

- Rétinite à CMV- Encéphalopathie due au HIV



32

- Infection herpétique chronique ou viscérale

- Histoplasmose disséminée ou extra-

pulmonaire

- Isosporidiose chronique

- Maladie de Kaposi

- Isosporidiose chronique

- Maladie de Kaposi

- Lymphome de Burkitt

- Lymphome immunoblastique

- Lymphome cérébrale primitif

- Infection à M. avium ou kansasii, disséminée

ou extrapulmonaire

- Infection à M. tuberculosis

- Infection à mycobactérie disséminée ou

Extra-pulmonaire

- Pneumonie à Pneumocystis carinii

- Pneumopathie bactérienne récurrente

- Leuco-encéphalite multifocale progressive

- Septicémie à Salmonelle non typhi récurrente

- Toxoplasmose cérébrale

- Syndrome cachectique dû au VIH.

Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en l’absence de traitement.

ARN

Lymphocytes

6 moisPrimo-infection

10 à 12 ans Asymptomatique

2 à 3 ansSIDA

0

1

2

3

4

5

6

7

ARN plasmatique (log copies /ml) et CD4 (x 100 /ml)



33

g) Définition du stade SIDA en France

Le Syndrome d’Immunodéficience Humaine Acquise correspond à un ensemble de

manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales liées le plus souvent à une déplétion

profonde de l’immunité cellulaire. Le degré d’immunodépression conditionne le risque de

survenue des infections opportunistes. La classification CDC/OMS de 1993 regroupe trois

catégories cliniques de l’infection par le VIH (A, B et C) et prend en compte le nombre de

CD4. Cette classification est hiérarchique, c'est-à-dire qu’un sujet B ne peut passer dans la

catégorie A lorsque les signes cliniques ont disparu.

Nombre de

Lymphocytes CD4

(A)Asymptomatique, primo-infection

ou adénopathies diffuses

chroniques.

(B)Asymptomatique

sans critères (A) ou

(C)

(C)

SIDA

≥ 500/mm3 A1 B1 C1

200 à 499/mm3 A2 B2 C2

< 200/mm3 A3 B3 C3

Tableau 1: Définition du stade SIDA en France. Classification CDC93.



34

3. Traitement de l’infection par le VIH

a) Intérêt et description des antirétroviraux

Les antirétroviraux sont des molécules de synthèse qui inhibent la réplication virale à

différentes étapes du cycle du VIH. Ils sont virostatiques et ne permettent pas l’éradication du

virus.

L’utilisation des « Highly Active Antiretroviral Therapy » dits HAART - ou traitement

antirétroviral hautement actif - a permis à l’infection par le VIH de passer au stade de

chronicité.

(1) Bref historique

Mis sur le marché en 1987, la zidovudine (AZT) est le premier antirétroviral capable

d’apporter une amélioration clinique des patients infectés par le VIH. Il s’agit d’une molécule

de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Son efficacité

reste limitée dans le temps et il ne peut enrayer tout seul l’évolution fatale de la maladie.

Au début des années 1990, de nouveaux INTI font leur apparition sur le marché et apportent

une amélioration, encore une fois transitoire, aux patients en échec thérapeutique sous AZT.

En 1994, l’essai ACTG 076/ANRS024 démontre que l’utilisation de l’AZT chez la femme

enceinte permet de diminuer de deux tiers le risque de transmission virale de la mère à

l’enfant. En octobre 1995, les bithérapies d’INTI se révèlent plus efficaces que les

monothérapies.

Début 1996, les inhibiteurs de protéases (IP) révolutionnent le traitement de l’infection par le

VIH. L’apparition de la trithérapie (association de 2 INTI et d’un IP) permet enfin de

contrôler l’infection en induisant une baisse prolongée de la charge virale et une remontée des

lymphocytes CD4. Il en découle une baisse sans précédent de la mortalité et de l’incidence

des infections opportunistes (67).



35

Figure 9: Taux de mortalité et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protéase parmi despatients infectés par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 entre Janvier 1994 et

Juin 1997. D’après Franck J. Palella (67).

En 1997, une nouvelle classe d’antirétroviral fait son apparition avec les inhibiteurs non

nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).

En 2001, les inhibiteurs de fusion sont disponibles puis les anti-intégrases en 2007.

(2) Site d’action des antirétroviraux

Les antirétroviraux agissent en bloquant le cycle de réplication du VIH. Ils sont classésselon le niveau et le mode de leur action. Cinq classes d’antirétroviraux sont disponibles en

2008 (en noir sur la figure 10 ci dessous) tandis que d’autres sont en phase d’essai (en vert

sur la figure 10). Chacune agit à un niveau différent de l’interaction entre le virus et la cellule.

Figure 10: Site d’action des antirétroviraux actuels et en développement dans le cycle de l’infection par leVIH (89).



36

(3) Antirétroviraux disponibles en 2008

(a) Les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiqueset non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Ils inactivent la transcriptase inverse, enzyme permettant la synthèse d’ADN

complémentaire à partir de l’ARN viral.

(b) Les inhibiteurs de protéase

Ils inactivent les enzymes nécessaires au clivage des précurseurs polypeptidiques

constitutifs des particules virales. Les inhibiteurs de protéase conduisent à la production de

virions immatures non infectieux et donc à l’interruption du cycle viral.

(c) Les inhibiteurs de fusion

Ils bloquent la fusion entre le virus et la cellule hôte par inhibition compétitive en se

liant à la gp41.

(d) Les anti-intégrases

Ils inhibent l'intégrase. Il s’agit d’une enzyme virale qui catalyse l'insertion du génome

viral dans le génome hôte après la phase de transcription inverse.

(4) Antirétroviraux bientôt disponibles et endéveloppement

(a) Les inhibiteurs d’entrée

Ces molécules bloquent le CCR5, l’un des co-récepteurs qui permet l’accrochage du

virus VIH sur la cellule T4. La FDA (Food and Drug Administration) américaine a approuvé

la commercialisation du premier anti-CCR5 en septembre 2007 (le maraviroc). Ce



37

médicament a reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) au niveau européen début

2008.

En France, ce médicament bénéficie actuellement d’une Autorisation Temporaire

d’Utilisation (ATU) et pourrait obtenir l’AMM prochainement.

D’autres molécules anti-CCR5 sont en cours d’évaluation dans des essais cliniques. Il

semblerait que les premiers résultats concernant l’efficacité et la sécurité de ces molécules

soient encourageants.

(b) Les inhibiteurs d’épissage

Des chercheurs français ont mis au point une molécule, l'IDC16 (dérivée de l'indole),

capable de bloquer l'infection par le virus en empêchant l'épissage des ARN du virus, qui est

une étape de la maturation du virus (10). Cette étape de la maturation est entièrement réalisée

au sein de la cellule infectée.

Les chercheurs ont réalisé des essais in vitro sur des cellules du sang périphérique prélevées

chez des humains et infectées par des souches de VIH1 de laboratoire et aussi sur des cellules

isolées chez des patients qui expriment un haut niveau de résistance aux inhibiteurs de la

transcriptase inverse et aux anti protéases. Dans les deux cas, la molécule a inhibé la

multiplication du virus dans les cellules.

(c) Nanotechnologie et antirétroviraux

Des chercheurs sont en train de développer un médicament antirétroviral à ne prendre

éventuellement qu’une fois par mois (90).

Un INNTI expérimental, la rilpivirine, a été formulé avec des nanoparticules. Les résultats sur

les animaux suggèrent que des injections mensuelles pourraient être suffisantes pour bloquer

la réplication du VIH.

(d) Un mot sur le vaccin…

Aucun vaccin n’est aujourd’hui capable de fournir une protection contre le VIH.

L’essai le plus prometteur (essai STEP) a été arrêté brutalement en Septembre 2007 par laData Safety and Monitoring Board (DSMB) anglo-saxonne en raison d’un nombre



38

d’infections par le VIH plus importantes dans le groupe de personnes vaccinées que dans le

groupe placebo. L’analyse des résultats de cet essai vaccinal de phase II a été présentée lors

de la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) en février 2008 à

Boston (80). Il en ressort, qu’en l’état actuel des connaissances, le vaccin n’est pas réalisable.

b) Complexité des traitements antirétroviraux

Les antirétroviraux doivent être impérativement utilisés en association (multithérapie)

pour obtenir un niveau suffisant d’efficacité et réduire le risque d’émergence de mutants

résistants. L’adhérence au traitement, pouvant comporter entre 2 et parfois plus de 10

comprimés par jour, la tolérance à court, moyen et long termes, la recherche de la meilleure

qualité de vie possible pour les patients sont des éléments très importants à prendre en compte

tant dans le choix d’un traitement antirétroviral que dans sa surveillance.

(1) Plus de 25 antirétroviraux et spécialitéscombinées disponibles en 2007

La liste des antirétroviraux actuels et bientôt disponibles au CHU de Fort-de-France

avec leur posologie et le coût journalier en Euros (en avril 2007 au CHU de Fort-de-France)

peut être consultée dans les annexes (annexe 1, pages 140 et 141).

(2) Premières lignes de traitements

Selon le Rapport d’experts français 2006, « l’objectif principal du traitement antirétroviral est de diminuer la morbidité et la mortalité de l’infection par le VIH en

restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3. En pratique, cela est

possible grâce à une réduction maximale de la réplication virale (charge virale plasmatique

< 50 copies/ml) » (96). Les schémas validés reposent sur une association de 3 antirétroviraux

actifs (multithérapie). Les deux schémas thérapeutiques à préférer sont :

- 2 INTI + 1 IP boosté

- 2 INTI + 1 INNTI



39

(3) Stratégies d’utilisation multiples

Les options validées en terme d’efficacité immuno-virologique sont nombreuses dans

le choix d’un traitement antirétroviral.

Les éléments à prendre en compte sont la tolérance immédiate, la tolérance à long terme, la

simplicité de prise en fonction des conditions de vie des patients, les conséquences d’un échec

sur les options ultérieures, l’observance, le coût sur le long terme.

c) Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006)

Les recommandations thérapeutiques sont désormais bien établies et sans cesse

actualisées. Les recommandations américaines (1) et européennes (29) sont proches de celles

décrites dans le dernier rapport d’experts français. Ce rapport recommande aussi que toute

prescription d’antirétroviraux initiale soit hospitalière, qu’une prescription hospitalière soit

réalisée au minimum de manière annuelle, et que les discussions de mise en place ou de

modification d’un traitement le soit en réunion de concertation pluridisciplinaire à laquelle

participent cliniciens, virologues et pharmaciens.

(1) Indication du traitement antirétroviral

Selon les dernières recommandations françaises (rapport Yeni 2006), le traitement

antirétroviral est indiqué chez :

Tout patient symptomatique, c'est-à-dire présentant des complications en rapport avec

le déficit immunitaire (symptômes directement liés au VIH ou témoignant d’une

infection opportuniste).

Tout patient asymptomatique dont le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à

200/mm3.



40

Chez les patients dont le taux de lymphocytes CD4 se situe entre 200 et 350/mm3, il

est recommandé d’envisager de débuter un traitement antirétroviral. Le patient doit

alors être préparé à la mise sous traitement.

Chez les patients asymptomatiques dont le taux de lymphocytes CD4 est supérieur à

350/mm3, l’introduction d’un traitement antirétroviral n’est habituellement pas recommandée.

Il peut néanmoins s’envisager dans certaines circonstances (par exemple lorsque la charge

virale plasmatique est supérieure à 100000 copies/mL).

(2) Autres éléments à prendre en compte

Un pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 15% des lymphocytes totaux est

considéré comme une situation à risque d’infection opportuniste et doit être pris en compte au

même titre que le nombre absolu des lymphocytes CD4. Ces deux valeurs peuvent être

discordantes chez certains patients.

Le risque de progression est plus rapide chez les patients débutants le traitement après 50 ans.

Chez les femmes, les perspectives de grossesse doivent être évoquées afin de discuter des

risques et contraintes de suivi d’une grossesse selon que cette grossesse est débutée avant ou

après la mise sous antirétroviraux.

(3) L’adhésion et la préparation du patient autraitement

Elles sont essentielles dans le succès thérapeutique. Elles peuvent être évaluées soit

directement, soit indirectement par la mesure de la charge virale ou des lymphocytes CD4

après 6 mois de traitement antirétroviral.

L’efficacité de consultations spécifiques, d’éducation thérapeutique et d’aide à l’observance a

été démontrée en matière de succès immunovirologique. Avant de débuter le traitement

antirétroviral, l’information et l’éducation du patient sont indispensables pour optimiser

l’adhésion à la stratégie thérapeutique envisagée.

Les éléments suivants doivent être discutés avec le patient :



41

Le caractère chronique et potentiellement fatal de l’infection par le VIH.

Les buts des traitements antirétroviraux.

L’importance du premier traitement antirétroviral, qui est associé aux meilleures

chances de succès immunovirologique.

La possibilité d’effets indésirables.

Les bénéfices d’une bonne observance et les conséquences d’une mauvaise

observance (résistances aux antirétroviraux, efficacité moindre des schémas

thérapeutiques ultérieurs).

d) Le syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au

moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction

inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître

et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles

réactions ont été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du

traitement par association d’antirétroviraux.

e) Effets indésirables des antirétroviraux

Comme tous les médicaments, les antirétroviraux peuvent être à l’origine d’effets

secondaires.

Les échecs récents de plusieurs essais de vaccination annulent les espoirs de vaccins efficaces

à court et à moyen termes. Les progrès de la thérapeutique antirétrovirale et l’absence

d’éradication du virus impliquent désormais de concevoir le traitement de la maladie VIH

comme un traitement chronique qui devra être administré sur plusieurs dizaines d’années.

La bonne connaissance des effets indésirables des antirétroviraux est indispensable au suivi

des personnes infectées par le VIH. Leur tolérance au long cours est désormais un enjeu

majeur pour le contrôle durable de cette infection chronique.



42

Les effets indésirables suivants sont rapportés avec les antirétroviraux :

(1) Anomalie de la répartition des graisses

Ces anomalies sont regroupées sous le terme de lipodystrophie. Il existe deux

présentations cliniques :

- La lipoatrophie ou fonte adipeuse, est située plus volontiers au niveau de la graisse

sous-cutanée du visage (aspect émacié), des fesses et des membres.

- La lipohypertrophie ou accumulation de tissu adipeux, siège préférentiellement au

niveau du tronc avec une augmentation du tissu graisseux intra abdominal, une

augmentation du volume des seins, du cou et de la région cervicale (bosse de bison).- Les deux formes peuvent coexister chez un même patient.

Les analogues thymidiniques de la transcriptase inverse (zidovudine et stavudine) sont les

INTI les plus fréquemment incriminés dans les lipodystrophies.

(2) Anomalie du métabolisme lipidique

Les anomalies lipidiques sous traitement antirétroviral sont fréquentes. Il peut s’agir

d’une hypertriglycéridémie, d’une hypercholestérolémie, liée à une élévation du cholestérol

LDL, associée ou non à une diminution du cholestérol HDL. Ces anomalies sont variables

selon les antirétroviraux utilisés, l’âge et l’état nutritionnel, l’état d’immunodépression et

d’inflammation chronique.

La physiopathologie de ces modifications des paramètres lipidiques reste partiellement

incomprise en raison de la multiplicité des mécanismes invoqués. Certains IP sont tout

particulièrement impliqués dans la survenue de ces troubles. Des troubles lipidiques peuvent

également se voir sous INTI et INNTI.

(3) Anomalie du métabolisme glucidique

Par leur action au niveau du tissu adipeux, certains antirétroviraux peuvent induire une

insulino-résistance susceptible d’évoluer vers une intolérance au glucose puis un diabète.



43

La vitesse d’évolution de ces troubles est liée au traitement antirétroviral mais également au

patient. En effet, outre la toxicité des ARV sur l’adipocyte, le vieillissement des patients, les

antécédents familiaux et personnels d’anomalies glucidiques et l’existence d’une obésité

tronculaire majorent le risque de diabète de type 2.

(4) Toxicité mitochondriale

La toxicité mitochondriale peut se manifester sur un mode aigu et mettre en jeu le

pronostic vital (acidose lactique) ou se présenter sur une forme plus chronique de toxicité

d’organe. Les manifestations peuvent alors être aussi variées que des myopathies,

neuropathies, stéatoses hépatiques, pancréatites, tubulopathies rénales, lipodystrophies,atteintes hématologiques et cérébrales.

L’un des mécanismes physiopathologique serait l’inhibition par les INTI de l’ADN

polymérase gamma au niveau des tissus cibles. Il en résulte des anomalies de production de

certaines protéines de la chaîne respiratoire dans ces tissus et donc une altération de la

production d’ATP. La physiopathogénie de ces manifestations est probablement

multifactorielle, impliquant aussi le VIH lui-même et le terrain génétique sous-jacent (35).

(5) Atteinte cardio-vasculaire

Il s’agit, d’une part d’un sur risque cardiovasculaire lié à la conjugaison de divers

facteurs dont le tabagisme et les troubles métaboliques (lipidiques et glycémiques) chez une

population qui vieillit et, d’autre part, à des phénomènes d’altération de la paroi vasculaire en

rapport avec le VIH lui-même. Il en découle une augmentation de la prévalence des

événements cardio et cérébro-vasculaires chez les patients infectés par le VIH.

(6) Manifestations ostéo-articulaires

Des complications ostéo-articulaires à type d’ostéopénie et d’ostéoporose peuvent se

voir chez les patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. L’ostéonécrose est plus

rare mais peut également se rencontrer. L’étiologie est considérée comme multifactorielle

(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression



44

sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été

rapportés, en particulier, chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou

ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.

(7) Manifestation allergique etd’hypersensibilité

Des réactions allergiques et d’hypersensibilité ont été rapportées avec quasiment

toutes les molécules antirétrovirales existantes. Les antirétroviraux les plus souvent associés à

ce type d’intolérance sont l’abacavir dans la classe des INTI, la névirapine, l’efavirenz, le

TMC125 dans la classe des INNTI, le fosamprénavir dans la classe des IP et le T20 dans la

classe des inhibiteurs de fusion (70).



45

B. INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ETCARACTERISTIQUE GENETIQUE

1. Un problème de santé publique

Les médicaments, même lorsqu’ils sont prescrits selon les règles, sont une cause

importante de morbidité et de mortalité.

Une étude française a montré qu’environ 10 à 20% des malades admis dans un service de

soins d’urgence l’étaient pour une cause iatrogène (76).

En 2000, en France, les effets indésirables des médicaments seraient responsables d’environ

128000 hospitalisations par an (soit environ 3,2% des hospitalisations), pour un coût global

annuel d'environ 320 millions d'euros (74).

En 1998, aux Etats-Unis, les résultats d’études rétrospectives montraient que les effets

indésirables des médicaments étaient responsables de l’hospitalisation de plus de deux

millions de personnes par an pour un coût annuel dû aux hospitalisations et aux arrêts de

travail d’environ 100 milliards de dollars (53).

Ils seraient à l’origine du décès de plus de 100000 personnes, ce qui place la thérapeutique

médicamenteuse au 4ème rang des causes de mortalité dans ce pays.

Ces études démontrent l’importance du problème en matière de santé publique.

2. Variabilité de réponse aux médicaments

La réponse aux médicaments est variable d'un individu à l'autre, ce qui rend souvent

leur utilisation difficile. La variabilité de réponse aux médicaments peut avoir de nombreuses

causes. Outre les erreurs d’indication, de posologie ou d’utilisation des médicaments(problème d’adhérence et d’observance), cette variabilité peut avoir :



46

• une origine physiologique (sexe, âge, grossesse).

• une origine pathologique (atteinte hépatique, rénale, pathologies associées).

• une origine environnementale (alimentation, alcool, tabac, co-administration de

médicament).

• une origine génétique. En effet, des facteurs génétiques peuvent moduler la

pharmacocinétique des médicaments et modifier leurs effets.

De nombreux polymorphismes génétiques affectant les gènes codant pour des enzymes,

des transporteurs et des récepteurs ont été décrits. Leurs conséquences sur la

biodisponibilité et l'effet d'un grand nombre de médicaments ont été élucidées (6).

Figure 11: Illustration de la réponse multifactorielle aux médicaments.

Mauvaise

utilisation

Pathologies

associées(hépatique,

réna e…

Interactions

Méd.

GENETIQUE Alimentation

Tabac, alcool

Grossesse

Sexe

Age

Observance

Réponseà un

médicament



47

3. Pharmacogénétique

a) Définition

La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique intervenant dans la

réponse aux médicaments.

Elle a pour finalité d’optimiser les décisions thérapeutiques, tant en matière d'efficacité que de

sécurité d'emploi, ce qui devrait améliorer la prise en charge des malades et contribuer à

limiter le problème de santé publique que pose actuellement les variations interindividuelles

de réponse aux médicaments

A l’inverse de la pharmacogénétique qui étudie l’influence du patrimoine génétique sur le sort

des médicaments, la pharmacogénomique a pour objet l’étude des effets des médicaments sur

le génome humain. Il est cependant fréquent que les deux termes soient utilisés

indistinctement.

Cette branche de la pharmacologie s’est imposée il y a plus de 50 ans lorsqu’a été démontré le

caractère héréditaire de réponses anormales à certains médicaments. Les soldats américains

d’origine africaine étaient plus à risques de développer des anémies hémolytiques après la

prise d’antipaludéens (primaquine) que les soldats d’origine européenne. 10% de ces sujets

présentaient un déficit héréditaire en glucose-6-phosphate déshydrogénase (14).

b) Pharmacocinétique

(1) Métabolisme, transport des médicamentset variabilités génétiques

Après leur introduction dans l’organisme, les médicaments pénètrent dans le

compartiment vasculaire.

Il s’en suit une phase de transport vers leur cible puis une phase de transformation. La plupart

des molécules sont métabolisées par le foie. Toutes ces étapes sont assurées par des



48

transporteurs et des enzymes dont l’expression peut varier en fonction du polymorphisme du

gène concerné.

Les enzymes du métabolisme hépatique peuvent être divisées en deux catégories : les

enzymes de phase I qui rendent les molécules plus polaires par hydroxylation et les enzymes

de phase II qui génèrent des métabolites encore plus hydrophiles par conjugaison avec divers

radicaux (acide glucuronique, sulfate, gluthation, groupement méthyle ou acétyle).

La grande majorité des réactions de phase I sont catalysées par la famille des cytochromes

P450.

Les métabolites ainsi formés peuvent être évacuée hors de la cellule, selon leur structure avec

ou sans l’aide d’un transporteur puis éliminées dans la bile et les urines. Ces transporteurs

sont des protéines de phase III, elles appartiennent à la même famille que la P-gp : les

protéines ABC (ATP-binding cassette).

Figure 12: Les phases du métabolisme des xénobiotiques.



49

(2) Polymorphisme génétique et réponse auxmédicaments

La qualité et la quantité des enzymes métabolisant les médicaments dépendent en

grande partie de leur expression génétique. Les gènes peuvent présenter des mutations

(anomalies de séquences) : mutations ponctuelles ou SNP ( single nucleotide polymorphism),

délétions partielles ou totales, voire des duplications ou amplifications. Ces différentes

versions du même gène définissent des allèles. Chaque individu possède deux versions

alléliques d’un même gène, identiques ou différents, déterminant le génotype. Au sein de la

population générale, l’existence de ces versions alléliques, donc de différents génotypes

définissent un polymorphisme génétique.

Les mutations portées par ces gènes sont à l’origine de variation d’expression et/ou d’activité

des protéines, ce qui peut entraîner une diminution, un déficit, une augmentation ou l’absence

de la protéine enzymatique. Les polymorphismes génétiques sont exprimés dans la population

générale sous la forme de phénotypes métaboliques.

Selon ce polymorphisme, les patients peuvent être regroupés en métaboliseurs lents ou limités

(activité enzymatique diminuée), métaboliseurs rapides ou extensifs (activité enzymatique

normale) et métaboliseurs ultra rapides (activité enzymatique augmentée).

La fréquence des différents phénotypes est variable dans les populations en fonction del’enzyme polymorphe et en fonction de l’origine ethnique (34, 75).

c) Un exemple, le polymorphisme du cytochromeP450

Le polymorphisme génique du Cytochrome P450 a été très étudié (11). Plus de 70

allèles ont été décrits (54).Il a été montré que la présence d’un certain allèle codant pour le cytochrome P450 (le

CYP2C9) entraîne une moins bonne réponse aux effets anti-coagulants de la Coumadine et

augmente le risque hémorragique (4).

Il a aussi été montré que la présence du CYP2D6 est associé à une variation des effets des

antidépresseurs tricycliques (17).



50

d) Applications pratiques de la pharmacogénétique

En France, plusieurs tests sont proposés par les unités de pharmacogénétique

moléculaire hospitalières (5).

Ces tests permettent, avant la mise en route d’un traitement médicamenteux, d’identifier les

individus à risque et donc de modifier ou d’adapter la prescription et les modalités de

surveillance d’un médicament en fonction du statut génétique du patient.

e) Limites des applications de la pharmacogénétique

De nombreux polymorphismes génétiques des molécules entrant en interaction avecles médicaments ont été identifiés.

Cependant, l’identification d’un gène est souvent rendue difficile par le caractère variable des

effets indésirables d’un médicament, par les traitements comportant plusieurs médicaments et

par les multiples tableaux cliniques possibles dans leur forme et leur intensité.

Une autre limite à l’utilisation plus large des marqueurs génétiques est l’absence de larges

études prospectives contrôlées, randomisées en double aveugle ayant démontré l’intérêt de

dépistages prospectifs dans la pratique clinique quotidienne.

Le nombre de tests utilisés en routine est donc relativement restreint pour le moment.



51

4. Pharmacogénétique et antirétroviraux

Une mauvaise observance est souvent la cause d’un échec virologique. Mais de

nombreuses études pharmacogénétiques ont montré qu’il pouvait exister des variabilités

pharmacocinétiques interindividuelles pouvant jouer un rôle important dans la réponse de

l’organisme à un médicament antirétroviral (26).

D’autres études ont rapporté des différences génétiques chez les patients infectés par le VIH

expliquant des réponses variables en ce qui concerne la toxicité et l’efficacité aux

antirétroviraux. Toutes les classes d’antirétroviraux sont concernées par cette variabilité

interindividuelle et de nombreux effets indésirables des traitements antirétroviraux sontaujourd’hui partiellement expliqués grâce à la pharmacogénétique.

Nous en donnons quelques exemples ci-dessous :

a) Exemples au sein de la classe des INNTI

(1) Efarivenz et toxicité neuropsychiatrique

L’efavirenz est un antirétroviral de la classe des INNTI. Plusieurs essais comparatifs

ont montré l’efficacité de l’association d’un INNTI et de deux INTI, tant sur le plan

immunovirologique, que sur la bonne tolérance clinico-biologique (8, 62). Il a cependant été

rapporté au cours des premières semaines de traitement sous efavirenz, des effets indésirables

touchant le système nerveux central. Ces effets peuvent se manifester par des vertiges, une

insomnie, des troubles de la concentration, une somnolence, des cauchemars et des épisodes

dépressifs sévères.

L’efavirenz est métabolisé dans le foie par le cytochrome P4502B6 (CYP2B6). Une étude a

montré comment le polymorphisme génique de cette enzyme pouvait être associée aux effets

indésirables de ce médicament et à sa pharmacocinétique (37). Il a été mis en évidence qu’un

allèle du CYP2B6 était plus souvent retrouvé dans les populations afro-américaines que dans

les populations d’origine européennes et que cet allèle était significativement associés à des

concentrations plasmatiques plus importantes d’efavirenz. Les différences interindividuelles



52

dans le métabolisme de ce médicament pourraient donc expliquer la susceptibilité à certains

effets indésirables neurologiques.

(2) Névirapine et hypersensibilité

Une hypersensibilité à la névirapine survient environ dans 5% des cas et peut se

manifester par une fièvre, un rash cutané et une cytolyse hépatique au cours des six premières

semaines de traitement (85).

Les résultats d’une étude australienne suggèrent une association entre un taux de lymphocytes

CD4 supérieur à 25%, la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 et un risque environ 17 fois

plus important de développer une hypersensibilité à la névirapine (60).

b) Exemples au sein de la classe des IP

(1) Atazanavir et hyperbilirubinémie nonconjuguée

L’atazanavir est un IP dont l’utilisation peut être associée à une hyperbilirubinémie

non conjuguée dans 20 à 50% des cas et à un ictère clinique dans environ 6% des cas (18).

Cet effet indésirable est attribué à une inhibition, par l’atazanavir, de l’UDP glucuronosyl

transférase 1A1 (52). Il a été observé que les patients porteurs de la mutation UGT1A1*28 du

gène codant pour l’UDP glucuronosyl transférase sont plus à risque de développer une

hyperbilirubinémie, notamment chez les patients atteints de la maladie de Gilbert chez qui la

présence de l’allèle UGT1A1*28 explique déjà une activité enzymatique réduite et une

hyperbilirubinémie asymptomatique (43, 81).

(2) Ritonavir et dyslipidémie

L’utilisation des inhibiteurs de protéase chez les patients infectés par le VIH, en

particulier le ritonavir, est fréquemment associée à l’apparition de troubles lipidiques à type

d’hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie et augmentation des taux plasmatique de

l’apolipoprotéine B (45). Il a également été observé une variabilité interraciale en ce qui



53

concerne la susceptibilité à ces anomalies lipidiques induites par les antirétroviraux (33). Des

études ont montré une association entre la présence d’allèles codant pour les apolipoprotéines

E et C3 et le risque d’hypertriglycéridémie sévère chez des patients caucasiens infectés par le

VIH et traités par inhibiteurs de protéase (31, 88)

c) Exemple au sein de la classe des INTI

(1) Ténofovir et nephrotoxicité

Une atteinte tubulaire proximale se manifestant par une acidose, une glycosurie et une

protéinurie a été observé chez des patients infectés par le VIH sous ténofovir au long cours

(25). Des études ont conclu à une association entre la survenue de cette néphrotoxicité et le

polymorphisme de gènes codant pour certaines protéines impliquées dans le métabolisme du

ténofovir (MRP2 et OAT-1) (15, 48).

d) Applications pratiques de la pharmacogénétiquedes antirétroviraux

Comme nous l’avons dit précédemment, les applications simples en routine de la

recherche en pharmacogénétique sont fortement limitées. Elles le sont, dans la plupart des cas,

par le manque d’association forte et uniforme entre un polymorphisme et les observations

clinico-biologiques constatées (taux plasmatique, efficacité et tolérance d’un médicament)

(57).

Les associations observées le sont souvent dans de petits échantillons de population et leur

extrapolation à plus grande échelle et à des groupes ethniques plus variés n’a pas ou peu été

établie. La sensibilité et la spécificité des associations rapportées peuvent également varier

d’une étude à l’autre en raison de ces facteurs.

Ces éléments entretiennent donc une incertitude quand à l’utilité clinique du dépistage

génétique des marqueurs mis en évidence.



54

Selon Simon Mallal, les facteurs déterminants pour le succès des tests pharmacogénétiques en

pratique clinique sont (57) :

- Tests rapides et économiques

- Fortes valeurs prédictives

- Facilité d’utilisation en pratique quotidienne

- Connaissance des signes cliniques qui en justifient l’utilité

- Bénéfices cliniques pour le patient et pour son bien être.



55

5. Hypersensibilité médicamenteuse

a) Définition

Selon l’Académie Européenne d’Allergologie et la World Allergy Organization,

l’hypersensibilité est définie comme tout symptôme ou signe, objectivement reproductible,

provoqué par une exposition à un stimulus défini et à une dose habituellement tolérée par les

sujets sains (49, 50).

L’allergie, elle, est définie comme une réaction d’hypersensibilité toujours associée à un

mécanisme immunologique qu’il soit d’origine humorale ou cellulaire.

L’Académie Européenne d’Allergologie propose de parler d’hypersensibilité médicamenteuse

pour toute réaction ressemblant cliniquement à de l’allergie mais dont le mécanisme n’a pas

encore été élucidé.

Les allergies médicamenteuses sont toujours associées à un mécanisme immunologique où

peuvent être mis en évidence des anticorps et/ou des lymphocytes T activés dirigés contre les

médicaments.

Les hypersensibilités constituent une part non négligeable des intolérances médicamenteuses,

responsables d'une mortalité, d’une morbidité et de surcoûts mal évalués. Leurs

manifestations sont multiples, allant d’une légère réaction urticarienne au grand choc

anaphylactique ou au décollement cutané parfois mortel.

Figure 13: Hypersensibilités médicamenteuses allergiques et non allergiques.

Hypersensibilité

Allergiemédicamenteuse

(mécanismeimmuno. prouvé).

Hypersensibilitémédicamenteuse non

allergique

Médiée par IgE Non médiée par IgE



56

b) Mécanismes physiopathologiques de l’allergiemédicamenteuse

Les mécanismes de l’allergie médicamenteuse sont multiples et variés. Les

médicaments sont capables d’induire tous les types de réactions immunologiques de Gell et

Coombs.

Classification de Gell et Coombs

I Hypersensibilité immédiate liée aux IgE.

II Hypersensibilité par cytotoxicité liée aux IgM et/ou IgG.

III Hypersensibilité semi-retardée, par complexes immuns à IgM et/ou IgG.

IV Hypersensibilité retardée, liée au recrutement et à l’activation de lymphocytes T spécifiques.

Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilité selon Gell et Coombs.

L’allergie réaginique médiée par les IgE (type I de Gell et Coombs) est la forme la plus

commune, résultant de l’interaction entre le médicament et les IgE spécifiques présentes à la

surface des mastocytes et basophiles. Ce mécanisme immunologique est responsable des

réactions immédiates anaphylactiques (chocs anaphylactiques, urticaires/angio-oedèmes,

bronchospasmes).

Les médicaments ou leurs métabolites peuvent également activer directement la prolifération

lymphocytaire T, responsable des réactions immunologiques allergiques retardées, de type IV

de Gell et Coombs (éruptions maculo-papuleuses, eczémas de contact, photosensibilisation).

Les réactions faisant intervenir le complément (type II et III de Gell et Coombs) sont plus

rares. Elles sont notamment responsables de cytopénies, de maladies sériques, de

glomérulonéphrites, de fièvres prolongées et de certaines urticaires.

La plupart du temps, les métabolites sont inconnus et parfois plusieurs mécanismes

allergiques interviennent (type I et IV par exemple) et s’associent à d’autres mécanismes,

volontiers « toxiques ». Ils dépendent à la fois du médicament et de l’hôte.



57

6. Le système HLA (27)

a) Définition

Abréviation de « Human Leucocyte Antigen », le système HLA fut découvert par Jean

Dausset en 1958 et désigne en immunologie un système de reconnaissance du soi présent chez

la plupart des vertébrés. Dans les autres espèces (mais aussi chez l’homme), on parle

globalement du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH).

Les antigènes HLA se trouvent à la surface de presque toutes les cellules de l’organisme et

jouent un rôle important dans la défense immunitaire. Le système HLA est impliqué dans le

contrôle du rejet de greffe.

Les gènes codant pour le système HLA se trouvent sur le bras court du chromosome 6.

Figure 14: Le système HLA sur le chromosome 6.



58

b) Les deux types de molécules HLA : HLA de classeI et II

(1) Molécule HLA de classe I

Au sein du complexe majeur d’histocompatibilité, on distingue les molécules HLA de

classe I, codées par des gènes de type A, B C, E, F ou G. Elles sont présentes sur toutes les

cellules nucléées de l’organisme. Elles ont comme rôle de présenter les peptides issus de la

dégradation des protéines cellulaires endogènes aux lymphocytes T CD8+. Ces derniers les

reconnaissent comme faisant parti du « soi ».

Les protéines encodées par les gènes A, B et C sont des glycoprotéines de membrane qui

"flottent" dans la membrane cellulaire fluide et sont composées de deux chaînes

polypeptidiques :

La chaîne lourde α, qui est une protéine glycosylée, peut être divisée en trois régions :

cytoplasmique, transmembranaire et extérieure. La partie extérieure forme 3 domaines (α1, α2

et α3).

La chaîne légère est commune à toutes les molécules HLA : c'est la ß2-microglobuline, dont

le gène n’est pas sur le chromosome 6.

Figure 15: Structure d’une molécule HLA de classe I.



59

(2) Molécule HLA de classe II

On distingue les molécules HLA de classe II, codées par les gènes DR, DQ, DP et

DM. Elles sont exprimées par les cellules présentatrices de l’antigène (lymphocytes B,

cellules dendritiques, monocytes, macrophages) et par les lymphocytes T activés. Elles ont

pour rôle de présenter les peptides issus de la dégradation des protéines exogènes aux

lymphocytes T CD4+. Ces derniers les reconnaissent comme faisant partie du « non soi » et

déclenchent la réaction immunitaire.

Les molécules de classe II sont composées de deux chaînes (α et ß).

Figure 16: Structure d’une molécule HLA de classe II.



60

c) Le polymorphisme

La plupart des gènes existant dans une espèce donnée sont uniques. En s'exprimant , ils

sont traduits en une protéine qui se retrouvera identique chez tous les individus de l'espèce

considérée : ces gènes sont des gènes monomorphes.

Certains gènes peuvent exister sous plusieurs formes qu'on appelle allèles. Leur position au

niveau d’un gène s’appelle un locus. C'est ainsi que dans le système ABO des groupes

sanguins, le gène responsable existe sous deux formes alléliques : A et B. Ces gènes sont

faiblement polymorphes.

Le système HLA a la caractéristique de présenter un très haut degré de polymorphisme, c'est à

dire qu’un gène donné est polyallélique. Selon l’Anthony Nolan Research Institute

(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/), le nombre d’allèles HLA différents mis en évidence

est aujourd’hui estimé à 3187. Le nombre d’allèles HLA-B est estimé à 1029.

La distribution des différents allèles de classe I et II varie selon l’origine géographique des

populations.

Figure 17: Nombre d’antigènes et d’allèles du système HLA identifiés de 1968 à mars 2008.

(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/).



61

d) Méthodes d’étude du système HLA

On appelle typage HLA la détermination des allèles présents chez un individu donné.

Deux approches sont utilisées pour la réalisation d’un typage HLA :

La sérologie (utilisation d’anticorps anti-HLA) permet une reconnaissance directe des

antigènes HLA présents à la surface cellulaire. Cette méthode permet un niveau de résolution

dit « générique » (par exemple HLA-B27).

La biologie moléculaire, par une étude directe des gènes, permet d’obtenir un typage

générique mais permet aussi d’obtenir un typage dit de «haute résolution» ou allélique. Un

typage générique en biologie moléculaire est désigné par 2 chiffres suivant l’indication du

locus associé à un astérisque (ex : HLA-A*02). Un typage allélique est désigné par 4 chiffres

après le locus, associé à un astérisque, ou plus (ex : HLA-B*5701, HLA-DRB1*1405).

Les techniques de biologie moléculaire sont très diverses et variablement utilisées selon les

laboratoires. Selon l’indication clinique, elles permettent indifféremment de typer le système

HLA en générique ou spécifique.

- PCR/SSO

- PCR/SSP

- Cytométrie de flux (technologie Luminex)

- Séquençage allélique ou bi-allélique

La détermination d’un typage générique en biologie moléculaire peut être réalisée par

PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific Oligoprobes). Dans cette

technique fondée sur le principe de l’hybridation inverse, des sondes oligonucléotidiques sont

hybridées aux fragments d’ADN qui ont dans un premier temps été dénaturés et amplifiés.

La détermination d’un typage allélique est possible grâce, en particulier, à la technique de

PCR/SSP (Sequence Specific Primers). A l’aide de couples d’amorces spécifiques d’un allèle

ou d’un groupe d’allèles utilisés pendant la PCR, la combinaison des séquences amplifiées

permettront la discrimination d’un allèle par rapport à un autre pour un gène donné. Le choix

de la technique est fonction du niveau de résolution requis selon l’indication clinique.



62

7. Système HLA et réaction d’hypersensibilité

médicamenteuse

Le système HLA est impliqué dans de nombreux domaines : défense immunitaire anti-

infectieuse, rejet de greffe, maladies auto-immunes. Il peut exister une relation entre certains

allèles HLA et une susceptibilité élevée à certaines maladies. L’un des premiers exemples

d’une telle association fut décrit en 1973 entre l’allèle HLA-B27 et la spondylarthrite

ankylosante (16). Le système HLA peut aussi être impliqué dans les phénomènes

d’hypersensibilité aux médicaments.

Plusieurs études ont rapporté des associations fortes entre des allèles des molécules HLA et la

survenue de réactions d’hypersensibilités médicamenteuses (23).

a) HLA-B*5801 et allopurinol

L’allopurinol est un anti-goutteux hypouricémiant agissant en diminuant l’uricémie et

l’uraturie par une diminution de la synthèse de l’acide urique (inhibition de la xanthine-

oxydase par l’allopurinol et par son métabolite actif, l’oxypurinol).

Dans de rare cas, l’allopurinol peut être à l’origine d’une réaction cutanée sévère à type de

syndrome d’hypersensibilité, d’un syndrome de Steven-Johnson et d’une nécrolyse

épidermique toxique. Le taux de mortalité face à cette réaction peut alors être de 26% (7, 9).

En 2005, une étude cas-témoins chinoise à Taiwan a mis en évidence une forte association

entre la survenue de cette réaction cutanée sévère chez les patients chinois Han et la présence

de l’allèle HLA-B*5801 (46).

b) HLA-B*1502 et carbamazepine

La carbamazepine est un antiépileptique ayant un effet antalgique dans certaines

douleurs et un effet thymorégulateur et antimaniaque.

Son utilisation peut être associée dans de rare cas à la survenue d’un syndrome de Steven-

Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique.



63

Une étude conduite récemment à Taiwan a mis en évidence une association très forte entre

l’allèle HLA-B*1502 et la survenue d’un syndrome de Steven-Johnson sous carbamazepine

chez des patients chinois Han (59).

c) HLA-DRB1*0101 et névirapine

Une hypersensibilité à la névirapine survient environ dans 5% des cas et peut se

manifester par une fièvre, un rash cutané et une cytolyse hépatique au cours des six premières

semaines de traitement (85).

Les résultats d’une étude australienne suggèrent que l’association entre un taux de

lymphocytes CD4 supérieur à 25% et la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 est associée à

un risque 17 fois plus important de développer une hypersensibilité à la névirapine (60).



64

C. Intolérance à l’abacavir et HLA-B*5701

1. Abacavir

Le sulfate d’abacavir est un antirétroviral de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de

la transcriptase inverse. C’est un analogue de la guanosine. Son autorisation de mise sur le

marché date de mars 1999.

a) Structure chimique

Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.

b) Pharmacocinétique

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose

administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est

principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ces deux

voies sont indépendantes du cytochrome p450. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-

carboxylique et du 5’-glucuro-conjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée.

Les métabolites sont excrétés dans les urines. L’absorption digestive est bonne (83%), peu

influencée par l’alimentation. La demi-vie intracellulaire est de 21 heures. L’élimination est

urinaire à 83% (dont 66% de métabolite).



65

c) Présentations commerciales

L'abacavir a été commercialisé pour la première fois en Europe en 1999, sous le nom

commercial Ziagen®. Après la commercialisation de ce médicament, le laboratoire

pharmaceutique a développé une association triple d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine

sous le nom Trizivir ® commercialisé en 2001, puis une association simple avec la lamivudine

sous le nom Kivexa® (Epzicom® aux Etats-Unis), commercialisé en 2005 (Laboratoire

GlaxoSmithKline).

d) Posologie

L’abacavir se présente sous la forme de comprimé à 300 mg ou de solution buvable à

20 mg/ml. La posologie chez l’adulte est de 600 mg en une ou deux prises par jour. Chez

l’enfant de 3 mois à 12 ans, la posologie est de 8 mg/kg deux fois par jour sans dépasser 600

mg par jour. Le moment de prise est indifférencié.

L’abacavir est à éviter en cas d’insuffisance hépatique modérée et il est contre-indiqué en cas

d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas

d’insuffisance rénale. Toutefois, l’abacavir est à éviter en cas d’insuffisance rénale au stade

terminal.

e) Recommandations d’utilisation

L’abacavir est indiqué en association avec d’autres agents antirétroviraux pour le

traitement des patients infectés par le VIH.

Selon les dernières recommandations d’octobre 2007 de l’European AIDS Clinical Society

(EACS), en première intention, un traitement antirétroviral devra comporter une association

d’antirétroviraux comportant au moins de l’abacavir ou du ténofovir (29). Ces

recommandations peuvent être consultées dans les annexes (annexe 2, page 142).



66

f) Efficacité

Une activité synergique est obtenue en présence d’AZT, de 3TC, de ddI, d’inhibiteurs

non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou d’inhibiteurs de protéase.

g) Toxicité

L’abacavir est peu toxique sur l’hématopoïèse et n’inhibe que faiblement l’ADN

polymérase gamma mitochondriale, il est donc peu impliqué dans les cytopathies

mitochondriales.

Les études cliniques ont confirmé l’absence de toxicité mitochondriale de l’abacavir,notamment pour le système nerveux périphérique, les adipocytes, le foie ou le pancréas.

Cependant, son utilisation peut être limitée par la possibilité de survenue de réactions

d’hypersensibilité.

2. Réaction d’hypersensibilité à l’abacavir

a) Définition

La réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est une réaction d’intolérance apparaissant

dans les premières semaines d’un traitement par abacavir. Cette réaction peut mettre en jeu le

pronostic vital. Elle se manifeste cliniquement sous la forme du syndrome d’hypersensibilité à

l’abacavir.

b) Mécanismes physiopathologiques del’hypersensibilité à l’abacavir

Bien que le mécanisme exact de la réaction d’hypersensibilité à l’abacavir soit encore

inconnu, l’hypothèse immunologique est la plus probable. En revanche, son explication ne

rentre pas dans le cadre des hypersensibilités d’origines immunologiques classiques.



67

Un taux élevé de lymphocytes T CD8 est retrouvé dans la peau des patients présentant un rash

cutané et ayant un test épicutané à l’abacavir positif (pour explications sur le test épicutané

voir chapitre page 70) (72). De plus, un taux élevé de lymphocytes T CD8 est rapporté

comme un facteur de risque d’hypersensibilité à l’abacavir (30). Cela suppose un rôle des

lymphocytes T CD8 dans la pathogenèse de cette réaction.

Les travaux les plus récents sur le sujet suggèrent que l’abacavir ou l’un de ses métabolites

jouerait le rôle de l’antigène déclenchant une libération de cytokines à partir des lymphocytes

T CD8. En cas de présence du B*5701, l’abacavir se conjuguerait avec un peptide endogène

présenté habituellement par le HLA-B de la cellule CD8+. Les auteurs suggèrent un rôle très

immunogène de cette association abacavir/peptide endogène (61).

Il existe une association entre le portage de l’allèle HLA-B*5701 et l’hypersensibilité à

l’abacavir. Les patients porteurs des allèles spécifiques B*57 non 01 sont tolérants à

l’abacavir. Les dissimilitudes observées entre les bases azotés et les acides aminés

correspondant aux différents allèles spécifiques B*57 pourraient être à l’origine des

mécanismes physiopathologiques de l’intolérance à l’abacavir (voir annexe 3, page 143)

c) Fréquence de survenue

Elle survient chez 5 à 8% des patients dans les populations caucasiennes (41). Dans les

populations non caucasiennes, la fréquence de survenue de l’hypersensibilité à l’abacavir a été

moins étudiée mais semble beaucoup moins importante. Elle serait estimée de moins de 1% à

environ 2,5% dans les populations noires (30, 87).

Il semble toutefois que le taux rapporté d’hypersensibilité à l’abacavir vraie ait été surestimé

en raison de la faible spécificité clinique de sa définition (large spectre clinique pouvant

ressembler à des infections virales comme la grippe ou être attribué à d’autres molécules chez

des patients polymédiqués) (51). Des essais randomisés en double aveugle sur la tolérance de

l’abacavir ont décrit des taux d’hypersensibilité de 2 à 7% dans les bras de patients non traités

par abacavir (28, 36, 38, 84).



68

d) Délais de survenue

Plus de 90% des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir surviennent dans les 6

premières semaines suivant l’introduction de ce médicament. Les symptômes apparaissent en

moyenne dans les 8 à 11 jours suivant le début du traitement (24, 42).

Figure 19: délais de survenu de l'hypersensibilité à l'abacavir. D’après S. Hetherington (41).

e) Présentation clinique : le syndromed’hypersensibilité à l’abacavir

Les quatre symptômes les plus fréquemment retrouvés sont la fièvre, une éruption

cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), des troubles digestifs (à type de

nausées et de vomissements) et une fatigue/ ou un malaise (41).

D’autres signes moins fréquents peuvent être présents : myalgies, arthralgies, céphalées,

douleurs abdominales, diarrhées, prurit et troubles respiratoires (à type de dyspnée, toux et

pharyngite).



69

Dans de plus rares cas, des troubles biologiques à type d’insuffisance rénale ou hépatique, des

oedèmes et un choc anaphylactique peuvent survenir (41, 42).

Dans 92% des cas il existe de la fièvre et/ou un rash cutané. Dans 66% des cas, on retrouve

de la fièvre et un rash cutané et dans 34% des cas, il n’y a pas de rash cutané (41).

Les symptômes du syndrome d’hypersensibilité s’aggravent avec le temps si le traitement est

poursuivi, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Au contraire, leur disparition survient

habituellement dans les 48 heures suivant l’arrêt de la prise d’abacavir.

Figure 20: Fréquence des signes cliniques d’hypersensibilité initiale et après réintroduction de l’abacavir.D’après P.G. Clay (24).



70

f) Facteurs de risque de survenue d’unehypersensibilité à l’abacavir

Plusieurs études ont retrouvé des facteurs de risque de survenue du syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir.

Une origine européenne et un taux élevé de lymphocytes CD8 au moment de l’introduction

de l’abacavir (CD8>850 vs. CD8≤850 cellules/mm3) seraient significativement associés à la

survenue du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir (30). Dans cette même étude, une

origine africaine était corrélée à une réduction de 40% du risque d’hypersensibilité à

l’abacavir.

Une étude française a montré que la survenue du syndrome d’hypersensibilité était plus

fréquente chez des patients ayant un antécédent d’allergie à la névirapine et chez ceux

n’ayant jamais été traités par des antirétroviraux préalablement (22).

Selon une étude portant sur 197 cas d’hypersensibilité à l’abacavir sur un total de 5332

patients exposés à cette molécule, les facteurs protecteurs de la survenue d’une réaction

d’hypersensibilité à l’abacavir étaient l’origine africaine et l’expérience d’un traitement

antirétroviral antérieur à la prise d’abacavir (87).

g) Réintroduction de l’abacavir après intolérance

La réintroduction de l’abacavir après une première réaction d’hypersensibilité peut

mettre en jeu le pronostic vital et provoquer le décès. Des observations ont rapporté, lors

d’une réintroduction, la survenue immédiate (dans les heures qui suivent) d’une réaction

anaphylactique (dans 20% des cas) à type d’hypotension artérielle, d’insuffisance rénale et de

bronchospasme (41, 42).

Des études ont montré qu’il n’y avait pas de risque surajouté en cas d’interruption puis de

reprise de l’abacavir en l’absence d’hypersensibilité initiale (13, 55).

Dans tous les cas, la réintroduction de l’abacavir après une première réaction

d’hypersensibilité est formellement contre-indiquée. Tout patient qui débute un traitement

antirétroviral contenant de l’abacavir doit être informé des effets indésirables possibles et doit

être éduqué à la reconnaissance des signes cliniques d’hypersensibilité. La survenue d’un ou

de plusieurs de ces signes doit amener le patient à consulter un médecin dans les plus brefs

délais. La contre-indication de tous les médicaments contenant de l’abacavir sera alors

définitive.



71

h) Prophylaxie

Une étude a évalué l’intérêt une prophylaxie médicamenteuse à base de corticoïdes

(prednisolone 40 mg par jour) pour prévenir la survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir.

Aucun bénéfice de cette prophylaxie n’a été mis en évidence, aussi bien en terme d’incidence

que de survenue des signes de l’hypersensibilité (95).

i) Diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir

Le diagnostic de l’hypersensibilité à l’abacavir est avant tout clinique. La présence

d’au moins 2 signes cliniques (dont au moins de la fièvre et/ou une éruption cutanée) dans lessix premières semaines suivant l’introduction d’un traitement contenant de l’abacavir permet

de suspecter très fortement une hypersensibilité. L’arrêt de l’abacavir provoque une

disparition des signes cliniques et un retour à l’état de base dans les 48 heures.

j) Les tests épicutanés : aide au diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir

En raison de sa faible spécificité clinique, la réaction d’hypersensibilité à l’abacavir

peut être confondue avec d’autres pathologies et donc être diagnostiquée à tord. Pour cette

raison, il existe des tests épicutanés utilisés comme outils de recherche clinique d’aide au

diagnostic d’hypersensibilité à l’abacavir (72, 73). Ils ont été utilisés au sein d’études

cliniques pour confirmer les cas d’hypersensibilité à médiation immunologique.

Ces tests sont appliqués 6 à 8 semaines après la réaction systémique initiale. Leur objectif est

de confirmer la réaction allergique ou la non réaction à l'abacavir en appliquant, sur la peau de

la personne, une pommade contenant différentes dilutions d'abacavir. Le produit est recouvert

d'un pansement, puis la réaction de la peau est observée à 24 et 48 heures. Le résultat du test

est d'interprétation difficile. S'il est positif (papule érythémateuse), le test confirme l'existence

d'une réaction allergique. Ils peuvent être utilisés uniquement chez les patients ayant été

exposés initialement à l’abacavir et chez lesquels un diagnostic clinique d’hypersensibilité a

été posé.

Un test positif confirme une hypersensibilité à l’abacavir. Un test négatif ne peut l’éliminer.

Ces tests n’ont pas été validés comme marqueurs cliniques d’hypersensibilité à l’abacavir.



72

Une telle évaluation supposerait une réintroduction systémique de l’abacavir chez les patients

porteurs d’un test positif ou négatif. Le risque de mise en jeu du pronostic vital serait alors

trop important pour le patient.

Pour toutes ces raisons, les tests épicutanés ne peuvent être utilisés comme outils décisionnels

d’une éventuelle réintroduction de l‘abacavir.

3. HLA-B*5701 et hypersensibilité à l’abacavir

Depuis 2002, une association forte entre la survenue d’une hypersensibilité à

l’abacavir et la présence de l’allèle HLA-B*5701 est connue. Deux études, menées par les

équipes de Simon Mallal et de Seth Hetherington, sont à l’origine de la découverte de cette

association (40, 56).

a) Contexte de cette découverte

Les premières observations avaient mis en cause de possibles facteurs génétiques à

l’origine de cette hypersensibilité et notamment le rôle du Complexe Majeur

d’Histocompatibilité (CMH). Plusieurs arguments étaient avancés pour étayer l’hypothèse

génétique de l’hypersensibilité à l’abacavir :

o Seule une petite part des patients débutant un traitement par abacavir présentait

cette hypersensibilité typiquement dans les six premières semaines de traitement.

Les patients n’ayant pas développé d’hypersensibilité dans les six premières

semaines restaient très peu à risque de présenter un tel tableau.

o Une méta analyse de 25 études cliniques comprenant 5248 patients avait mis en

évidence un risque plus faible d’hypersensibilité chez les patients noirs d’origine

africaine (39).

o Des cas familiaux d’hypersensibilité à l’abacavir avaient aussi été rapportés (69).



73

o Il existait des preuves de l’implication du CMH dans la physiopathologie de

réactions d’hypersensibilité médicamenteuses systémique similaires, à travers des

mécanismes de présentation par le CMH de médicament ou de leur métabolite (68,

97).

b) Deux études à la base de cette découverte

A Perth, en Australie, l’équipe de S. Mallal fut la première à décrire, en 2002, une

association forte entre la présence de l’allèle HLA-B*5701 et le risque de survenue

d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir (56). Les résultats de typages HLA

furent analysés parmi une cohorte de 200 patients infectés par le VIH et exposée à

l’abacavir. Un syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir fut identifié chez 18 patients.

Chez 167 patients, une tolérance à l’abacavir supérieure à 6 semaines avait éliminé le

diagnostic d’hypersensibilité. Chez 15 patients, des symptômes furent retrouvés mais

ne rentraient pas dans le cadre prédéfini du syndrome d’hypersensibilité. L’allèle

B*5701 fut retrouvé chez 14 (78%) des 18 patients ayant fait une hypersensibilité et

chez 4 (2%) des 167 patients sans hypersensibilité (odds ratio : 117 [95% IC : 29-481],

p<0,0001). L’haplotype HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3 était présent chez 13

patients (72%) des 18 avec une hypersensibilité et chez aucun patient n’ayant pas fait

d’hypersensibilité (OR : 822 [95% IC :43-15675], p<0,0001). Au sein de cette cohorte

de 200 patients, en présence de HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3, la valeur

prédictive positive d’une hypersensibilité à l’abacavir était de 100% et la valeur

prédictive négative était de 97%.

Au même moment, aux Etats-Unis, avec une étude rétrospective cas-témoins, l’équipe

de S. Hetherington mettait également en évidence une association forte entre la

présence de l’allèle B*5701 et le risque de survenue d’une réaction d’hypersensibilité

à l’abacavir (40). Dans une population de 84 patients infectés par le VIH, ayant

présenté une hypersensibilité à l’abacavir, 39 patients (46%) étaient porteurs de

l’allèle B*5701. Dans la population de 113 patients témoins, seuls quatre (4%) étaient

porteurs de l’allèle B*5701 (p<0,0001).



74

4. Dépistage prospectif de l’allèle B*5701

A la suite de la découverte de cette association entre l’allèle B*5701 et la réaction

d’hypersensibilité à l’abacavir, plusieurs études ont évalué la pertinence du dépistage de cet

allèle en tant que marqueur pharmacogénétique de l’hypersensibilité à l’abacavir :

• En Australie, entre janvier 2002 et juillet 2005, l’équipe de A. Rauch ne rapporte

aucun cas d’hypersensibilité à l’abacavir parmi 148 patients dépistés HLA-B*5701

négatifs (77). Dans cette même étude, 3 patients ayant débuté l’abacavir avant d’avoir

reçu le résultat du typage HLA-B (alors qu’ils étaient B*5701 positifs) ont tous

développé une réaction typique d’hypersensibilité à cette molécule. L’incidence de

l’hypersensibilité était passée d’environ 8% avant le dépistage prospectif systématique

à moins de 2% après sa mise en œuvre (voir figure 21 ci-dessous). Les auteurs de

cette étude rapportaient également une réduction des arrêts précoces de l’abacavir en

raison de symptômes ne rentrant pas dans les critères stricts d’hypersensibilité de

8,5% avant le dépistage à environ 4% après l’introduction du typage HLA.

Figure 21: proportion d’arrêt précoce de l’abacavir (dans les 6 premières semaines de traitement) avant etaprès l’introduction du dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après A. Rauch (77).



75

• Dans une étude plus récente au Royaume-Uni conduite par I. Reeves et son équipe,

parmi 322 patients ayant débuté l’abacavir avant le dépistage génétique, 20 cas

d’hypersensibilité avaient conduit à l’arrêt définitif de ce médicament (incidence de

6,2%). En revanche, dans le bras de 561 patients ayant bénéficié du typage HLA-B,

l’incidence de l’hypersensibilité à l’abacavir n’était plus que de 0,5% (p<0,01) (78).

• En France, en 2006, D. Zucman et son équipe ont évalué l’intérêt du dépistage

systématique de l’allèle B*5701 avant de débuter un traitement par abacavir et les

conséquences de ce dépistage sur la survenue de l’hypersensibilité (98). Une première

observation rétrospective avait mis en évidence un taux d’hypersensibilité à l’abacavir

suspectée cliniquement de 22,5%, soit 11 patients sur 49 exposés à cette molécule

(composée de 40 patients blancs et de 9 patients noirs). Six des 11 patients (tous

d’origine européenne) étaient porteurs de l’allèle B*5701. Aucun patient tolérant à

l’abacavir n’était porteur d’un allèle B*57 (p<0,0001 ; OR=91,95% ; IC : 4,5-1851,2).

Les bonnes spécificités et valeur prédictive positive du dépistage de B*5701 (100%

pour les 2) suggéraient le possible bénéfice du typage HLA dans cette cohorte

française. Pendant 2 ans, un typage systématique fut donc réalisé pour chaque patient

« naïf » d’abacavir devant débuter un traitement. 137 patients ont bénéficié du

dépistage (106 patients d’origine européenne, 30 patients d’origine africaine et 1

patient d’origine asiatique). L’allèle B*5701 a été retrouvé chez 6 patients, tous

d’origine européenne (prévalence de 4,4%) et l’abacavir fut donc contre-indiqué chez

eux. L’allèle B*5703 a été retrouvé chez 3 patients, tous d’origine africaine. Ces 3

patients ont été tolérants à l’abacavir. Chez les 128 patients B*57 négatifs, l’abacavir

fut prescrit et seul un arrêt précoce pour fièvre fut observé (fièvre attribuée à une

infection par mycobactérie). Les 127 autres patients étaient tolérants à l’abacavir.

Grâce au typage, le taux d’hypersensibilité suspectée avait chuté de 22,5% à moins de

1% (p<0,0001).

5. Fréquence de l’allèle B*5701

La fréquence de l’allèle B*5701 varie selon les populations étudiées. Sa répartition est

différente selon les origines géographiques.



76

C’est dans les populations occidentales que les données sont les plus nombreuses et portent

sur le plus grand nombre de patients. La fréquence du B*5701 dans ces populations est

d’environ 5 à 7%. En Australie, certaines cohortes de patients caucasiens quasiment

exclusivement originaires d’Europe du Nord-Ouest mettent en évidence une fréquence de cet

allèle d’environ 8% (77).

Dans certaines populations indiennes, des études retrouvent une fréquence de l’allèle B*5701

variant de 5 à 20% (65). A la Réunion, un département français d’outre-mer situé dans l’océan

indien et dont une part importante de la population est originaire d’Inde, la fréquence de

l’allèle B*5701 est proche de 8%. Dans d’autres populations d’Asie de l’Est, comme au Japon

ou en Chine, certaines études rapportent une fréquence de moins de 1% de cet allèle. Une

étude portant sur une population de chinois de Taiwan ne met en évidence qu’un seul allèle

B*5701 sur 320 patients (86).

Dans les populations d’origine africaine les données sont moins nombreuses et portent sur de

plus petits échantillons de population. Toutefois, les données disponibles rapportent toutes

une fréquence faible de l’allèle B*5701 d’environ 2,5% chez les afro-américains inférieure à

1% en Afrique sub-saharienne.

Dans les populations noires originaires d’Afrique sub-saharienne, c’est l’allèle B*5703 qui est

le plus souvent retrouvé (20). Dans l’étude française de Zucman, décrite dans le paragraphe

précédent, les 3 seuls allèles B*5703 retrouvés le sont chez 3 patients noirs d’origine

africaine (98).

Figure 22 : prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans lemonde. D’après Phillips (71).



77

6. Questions en suspens…

Ces études avaient mis en évidence l’intérêt d’un marqueur pharmacogénétique en

pratique clinique quotidienne pour prévenir la survenue de l’hypersensibilité à l’abacavir. En

effet, Le dépistage prospectif de cet allèle et la contre-indication de l’abacavir chez les

patients HLA-B*5701 positifs pouvaient réduire significativement l’incidence de

l’hypersensibilité à ce médicament dans des populations très majoritairement caucasiennes

(étude australienne de Rauch) mais également dans des populations plus diversifiées sur le

plan ethnique (études britannique de Reeves et française de Zucman).

Pour autant, la faible sensibilité du dépistage de l’allèle B*5701 face aux hypersensibilités

suspectées cliniquement et des études limitées en ce qui concerne le nombre de patientsfaisaient relativiser la portée et « l’applicabilité » de ces résultats. Aucune grande étude

prospective utilisant les patchs épicutanés afin de différencier les hypersensibilités suspectées

cliniquement de celles à médiation immunologique confirmée n’avait encore était réalisée.

De plus, le bénéfice d’un dépistage systématique de l’allèle HLA-B*5701 dans les

populations non caucasiennes, notamment d’origine africaine, restait encore imprécis en

raison des incertitudes concernant l’association de cet allèle et des risques d’hypersensibilité à

l’abacavir dans ces populations (44). Les données disponibles ne portaient aussi que sur de

petits échantillons de population.

Afin d’évaluer plus largement le potentiel et l’utilité d’un dépistage systématique de l’allèle

B*5701, des études prospectives à grande échelle et impliquant des populations variées, tant

sur le plan ethnique que géographique, ont été commencées en 2006.

En 2006, deux études se sont intéressées à ce sujet : l’étude PREDICT-1 (European

Prospective Randomised Evaluation of DNA Screening In a Clinical Trial) et l’étude SHAPE

(US Study of Hypersensitivity to Abacavir and Pharmacogenetic Evaluation) :

o PREDICT-1 était une étude multicentrique randomisée en double aveugle réalisée

pour évaluer l’impact du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 sur l’incidence de

l’hypersensibilité à l’abacavir chez près de 2000 patients adultes infectés par le

VIH et « naïfs » d’abacavir.



78

o SHAPE était une étude rétrospective cas-témoins évaluant la pertinence de l’allèle

HLA-B*5701 comme marqueur de dépistage de l’hypersensibilité à l’abacavir

chez des populations d’origine caucasiennes et africaines. L’objectif était

d’estimer plus précisément la sensibilité et la spécificité du HLA-B*5701 dans ces

deux populations.



79

D. INTOLERANCE A L’ABACAVIR ET HLA-B*5701 ENMARTINIQUE : CONTEXTE DE L’ETUDE

1. Particularités de la Martinique (2)

a) Géographie

Coordonnées géographiques (Fort-de-France) : 14°36 N. 61°32 W.

Distante de 6858 km de la France métropolitaine, la Martinique est située dans l’archipel des

petites Antilles ou « îles au vent ». Elle est encadrée à l’Est par l’océan Atlantique et à l’Ouest

par la mer des Caraïbes.

Sa superficie est de 1128 km². Elle mesure 70 km de longueur pour au plus 30 km de large.



80

b) La population martiniquaise

Au recensement de 1999, la population martiniquaise était de 381 427 habitants.

L’estimation de la population au 01/01/2006 est de 399 002 personnes.

La population de la Martinique est relativement jeune avec 25,9% de moins de 20 ans, 53,8%

de personnes âgées entre 20 et 59 ans et 20,3% de plus de 60 ans.

Elle se compose approximativement de 90% de personnes originaires d’Afrique sub-

saharienne, de 5 à 10% de personnes originaires d’Europe occidentale et de 5% de personnes

originaires d’Inde ou d’extrême-Orient. Afin d’éviter toute discrimination, la loi française

interdit de faire apparaître des critères d’origine, d’ethnie ou de religions dans des fichiers

(informatiques ou non) utilisés dans une étude ou une enquête. Il est donc difficile de décrire

précisément les caractéristiques de la population martiniquaise.

En Martinique, différentes populations se sont mélangées au cours des siècles, donnant le jour

à une société métissée. Ce métissage est principalement le résultat d’un mélange de

populations européennes avec des populations originaires d’Afrique sub-saharienne. De part

leur histoire commune, de nombreux peuples d’autres îles de la Caraïbe sont issues des

mêmes origines géographiques, d’un brassage ethnique et de métissage.

Le petit survol historique qui suit permet de comprendre les origines de la diversité de la

Martinique.

c) Histoire d’une population métissée (2, 64)

Les premiers occupants connus sont les Indiens Arawaks venus du bassin de

l’Orénoque (actuel Venezuela) vers 100 avant J-C. Leur arrivée entre dans le cadre d’un vaste

mouvement qui a concerné l’ensemble des îles de la Caraïbe, jusqu’aux grandes Antilles.

Vers 1200 de notre ère, une nouvelle civilisation amérindienne, provenant des côtes

guyanaises, apparaît dans les Antilles, ce sont les indiens Caraïbes. Aussi appelés Kalinas, ces

Amérindiens sont, à l’opposé des Arawaks, très agressifs. Leur arrivée provoque un

bouleversement dans l’ensemble de la Caraïbe, au rythme de leur conquête progressive de

l’arc antillais. Ils exterminent la quasi-totalité des Arawaks à l’exception des femmes.



81

Christophe Colomb découvre la Martinique le 11 novembre 1493. Il débarquera sur l’île lors

de son quatrième voyage, le 15 Juin 1502, le jour de la Saint Martin. Les Amérindiens

appellent alors l’île Madiana (l’île aux fleurs). Christophe Colomb la rebaptise Martinique en

l’honneur de Saint Martin.

En 1635, le cardinal de Richelieu, au nom du roi Louis XIII, crée la Compagnie des Isles

d’Amérique afin de coloniser les îles des petites Antilles. Le normand Pierre Belain

d’Esnambuc s’établit à la Martinique le 1er Septembre 1635 avec une centaine de

compagnons. Il débarque à l’embouchure de la rivière Roxelane, sur le site de l’actuelle

commune de Saint Pierre. C’est ici qu’est fondée la ville du même nom, première capitale de

l’île. Le premier statut institutionnel de la Martinique est alors celui d’une terre française

administrée et exploitée par une compagnie à vocation commerciale.

Au fur et à mesure de la conquête de terres arables aux dépens des Caraïbes, le

développement de la culture de l’indigo, du café, de la canne à sucre s’accompagne de la mise

en place d’un système économique basé sur l’esclavage. Devant la diminution de leurs terres,

les Caraïbes opposent une forte résistance aux Français. Après plusieurs années de conflits, ils

finissent par être chassés de l’île et les survivants se réfugient en Dominique et à Saint

Vincent.

Les Espagnols sont les premiers à importer des Africains dans leurs colonies afin de

remplacer les populations amérindiennes, décimées par les maladies, les conditions de travail

accablantes et les massacres. En Martinique, les Français débutent la traite négrière dès 1635

afin de fournir la main d’œuvre nécessaire à la culture de la canne à sucre. De 1656 à 1814,

Anglais et Français occupent successivement la Martinique. Le traité de Paris de 1814 marque

le rattachement définitif de la Martinique à la France.

En 1673 est créée la Compagnie du Sénégal, qui a pour objectif premier de déporter les

esclaves noirs vers la Caraïbe et la Guyane française. La traite des noirs, via le commerce

triangulaire, devient alors une véritable industrie.

En 1685, le Code Noir est promulgué à l’initiative de Colbert, ministre des Finances de Louis

XIV ; il est destiné à réglementer l’esclavage dans la colonie en donnant un statut spécial et



82

légal au système sur lequel repose l’économie de l’île. Les esclaves sont définis comme des

biens mobiliers, certains sévices sont interdits tandis que d’autres sont institutionnalisés.

Selon les estimations, plus de 700 000 esclaves sont déportés vers la Martinique, la

Guadeloupe et Saint-Domingue entre 1673 et 1789. En 1745, la Martinique à elle seule

compte environ 80 000 habitants dont 65 000 esclaves.

o La côte d’Or, composée du Sénégal (comptoir de Gorée), Gambie, Guinée, Sierra

Leone, Libéria et Côte-d’Ivoire, fournissait la moitié des captifs dans les années

1740.

o La côte des Esclaves, du Nigeria au Togo, avec les comptoirs d’Ouidah et Bonny,

était le centre le plus actif au XVIIIème siècle.

o Le Congo et l’Angola fournirent plus de 40% des esclaves dans la deuxième

moitié du XVIIIème siècle.

o Après 1780, on alla chercher les esclaves jusqu’au Mozambique, sur la côte Sud-

est de l’Afrique.

Victor Schoelcher, sous-secrétaire d’Etat à la Marine chargée des colonies, est l’un des

auteurs du décret d’abolition de l’esclavage du 27 Avril 1848 et confirmé dans la constitution

du 4 novembre 1848. L’abolition de l’esclavage est officiellement proclamée en Martinique le

22 mai 1848.

Ce jour marque l’acte de naissance du peuple martiniquais.



83

Auguste François Biard (1798-1882) L'abolition de l'esclavage dans les colonies françaises en 1848, huile sur toile (Salon 1849)

Versailles, musée national du château et de Trianon, MV 7382(C) Photo RMN / © Gérard Blot

La suppression de l’esclavage pose alors d’importants problèmes de main d’œuvre sur

laquelle reposait l’économie des plantations. Ainsi, de 1853 à 1885, la France importe

plusieurs milliers de travailleurs immigrants (dénommés « coolies ») à partir des comptoirs

français en Inde. Ils signent pour travailler aux Caraïbes pour une durée de 5 ans.

Certains restent sur place à la fin de leur contrat, fondent une famille et deviennent

martiniquais à part entière. Vers la fin du XIXème siècle, un millier de Chinois débarquent

également dans l’île, puis des immigrants provenant de Syrie et du Liban.

En 1902, suite à l’éruption de la montagne Pelée (le 8 mai), qui détruit la ville de Saint-Pierre

et cause la mort de plus de 30 000 habitants en quelques minutes, une importante vague

d’émigration s’ensuit, tout particulièrement vers la Guyane. Fort-de-France, déjà capitale

économique, devient la capitale politique de la Martinique après la destruction de la ville de

Saint-Pierre.

Le 19 mars 1946, l’Assemblée nationale française adopte la loi de départementalisation,

transformant la Réunion, la Guadeloupe, la Martinique et la Guyane en départements français.

La Martinique devient un département d’outre-mer (DOM).



84

d) Particularités de l’infection par le VIH enMartinique (19)

(1) Spécificités locales

(a) Départements français les plus touchés par l’épidémie de VIH

La situation de l’épidémie de VIH/SIDA en Martinique, dans les DFA et dans la

Caraïbe est inquiétante. En 2006, les départements français d’Amérique (Guadeloupe,

Martinique et Guyane) étaient les régions du territoire français les plus touchées par

l’épidémie de VIH. Le taux d’incidence des cas de SIDA par million d’habitants entre le

01/01/2006 et le 31/12/2006 était l’un des plus élevé de France (47). La Martinique étant le

moins touché des DFA avec une incidence (par million d’habitants) de 80 contre 43 en Ile-de-

France et de 3 à 19 dans les autres départements de France métropolitaine. La Guyane et la

Guadeloupe restent certainement les régions les plus touchées, bien que leurs taux n’aient pu

être calculés pour 2006. Le taux de sérologies VIH positives est élevé : 409 par millions

d’habitants pour la même période en Martinique, 861 en Guadeloupe et 2077 en Guyane

tandis que ces taux s’échelonnent de 29 à 492 en France hexagonale.

Dans ces départements, l’infection par le VIH a les caractéristiques d’une infection

sexuellement transmissible comme une autre, touchant les deux sexes, tous les âges, et

atteignant toutes les catégories sociales. La toxicomanie au crack, l’alcoolisme, l’exclusion

sociale, l’errance, l’immigration sont des situations fréquemment observées dans ces régions,

et sont des facteurs de vulnérabilité vis-à-vis de l’infection par le VIH.

(b) Stigmatisation

Les personnes vivant avec le VIH/SIDA font encore l’objet, en 2006, d’un rejet

important dans les sociétés antillo-guyanaises. Ce comportement entraîne une stigmatisation

et une exclusion des patients qui, trop souvent, par crainte d’une rupture de la confidentialité,

choisissent de ne pas recourir aux soins.



85

(c) La France, pays riche au sein de la Caraïbe

Dans la région Caraïbe, où la prévalence de l’infection par le VIH dépasse 1%, les

départements français d’Amérique (DFA) apparaissent comme des pays riches, disposant

d’un système de santé performant, et particulièrement attractif pour les populations voisines

touchées par le chômage et la pauvreté.

(2) Disparités entre la Métropole et les DFA

Malgré la mise à disposition dans les DFA de la plupart des moyens disponibles en

France métropolitaine, des disparités dans la prise en charge de l’infection par le VIH existent

entre les DFA et le reste de la France.

Dans les DFA, l’épidémie est moins contrôlée, les patients sont dépistés et traités plus

tardivement, et les multithérapies antirétrovirales donnent de moins bons résultats (96).

2. Justification de l’étude

La Martinique est une île de la Caraïbe mais aussi un département et une région

française, où la prise en charge des patients infectés par le VIH est identique à celle dispensée

en France hexagonale. La plupart des personnes infectées par le VIH en Martinique sont

suivies au CHU de Fort-de-France dans le pôle de Médecine – Spécialités médicales et plus

particulièrement dans service de Maladies infectieuses et Tropicales. Le traitement peut être

délivré à l’antenne de la pharmacie située dans le service et une consultation d’observance

avant traitement est systématique avant de débuter un traitement antirétroviral.

L’abacavir est largement utilisé en Martinique depuis sa mise à disposition en 1999.et était en

2006 l’une des molécules les plus prescrites. La forte association entre la survenue d’une

hypersensibilité à l’abacavir et le portage de l’allèle HLA-B*5701 a été décrit dans les

populations d’origines caucasiennes.

En 2004, Hughes ne retrouve pas d’association significative entre HLA-B*5701 et

hypersensibilité chez les 78 sujets de race noire de son étude (44). En 2006, la même

association dans les populations d’origine africaine n’était toujours pas évidente,



86

principalement en raison d’un nombre d’études réduites ne concernant qu’un nombre limité

de patients.

La population de la Martinique est essentiellement issue d’Afrique sub-saharienne. Une étude

d’Odile Béra réalisée en 2001, retrouve une prévalence de l’allèle B*57 plus élevée (12%)

dans une population de 100 donneurs de sang martiniquais, comparée à 100 donneurs de sang

prélevés en France métropolitaine (12).

Le laboratoire de Virologie du CHU travaille en étroite collaboration avec le service de

Maladies Infectieuses et la présence d’un laboratoire d’histocompatibilité agréé au CHU a

permis de mener les premières réflexions et deux études sur le HLA-B*5701 en Martinique.

En effet, en 2006, les arrêts de l’abacavir pour intolérances compatibles avec un diagnostic

d’hypersensibilité à l’abacavir semblaient peu fréquents dans le service de Maladies

Infectieuses et Tropicales. Suite aux publications concernant l’hypersensibilité à l’abacavir et

sa possible association avec le portage de l’allèle B*5701, Sylvie Abel et l’équipe du service

de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Fort-de-France, en collaboration avec le

laboratoire d’Histocompatibilité, ont analysé les délais et causes d’arrêt de l’abacavir depuis

le début d’utilisation de cette molécule chez les patients infectés par le VIH suivis dans ce

service (3). Des typages HLA-B ont été réalisés de manière rétrospective lorsque cela a été

possible. De février 1998 à mars 2007, 414 patients, ont débutés un traitement par abacavir au

CHU de Fort-de-France. Trente six patients ont arrêté leur traitement pour effets secondaires

Parmi eux, 10/414 ont arrêté l’abacavir pour suspicion d’hypersensibilité soit 2,42% [95%IC

1,23-4,54%]. Cette proportion est plus faible que celle observée en Australie par Mallal et al :

9,7% [95%IC 6,02-15,16%] (56). Une recherche de l’allèle HLA B*5701 a pu être effectuée

chez 8 des 10 patients suspects d’hypersensibilité suivis en Martinique. Cet allèle a été trouvé

chez 3 des 8 patients : deux « caucasiens » originaires d’Europe occidentale et un patient

originaire d’Inde.

Les résultats préliminaires de l’étude rétrospective locale réalisée ne mettaient en évidence

qu’un nombre limité de réactions d’hypersensibilité et l’allèle B*5701 n’avait été mis en

évidence chez aucun des patients d’origine africaine.

Ces résultats étaient cohérents avec les données de la littérature rapportant une prévalence de

l’allèle HLA-B*5701 plus faible chez les populations d’origine africaine.

Cependant, cette étude restait limitée, notamment par le petit nombre de typage HLA-B

réalisé et incitait à réaliser une recherche sur un plus large échantillon de personnes. De plus,

peu de données concernant la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 existent dans la région

Caraïbe, deuxième région dans le monde la plus touchée par l’épidémie par le VIH. Alors



87

qu’en Haïti, dont l’origine des habitants est proche de celle de la Martinique, des traitements

antirétroviraux ont été débutés chez des milliers de personnes depuis 2004. En revanche, peu

de traitements par abacavir avaient été initié en 2006 en Haïti (83). Une meilleure

connaissance des syndromes d’hypersensibilité et des groupes d’allèles retrouvés dans la

région devenaient aussi intéressant pour nos voisins de la Caraïbe.

Pour toutes ces raisons, une deuxième étude a été initiée pour déterminer la fréquence de

l’allèle HLA-B*5701 et des possibles hypersensibilités à l’abacavir chez les personnes

infectées par le VIH suivies au CHU de Fort-de-France.

Figure 23: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans lemonde. D’après Phillips (71).



88

III. ETUDE « CARABA »

« CAR aïbe ABAcavir »



89

A. OBJECTIFS

1. Objectif principal

Déterminer la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 chez les patients adultes infectés par

le VIH suivis au CHU de Fort-de-France en Martinique.

2. Objectifs secondaires

Décrire la répartition des allèles HLA-B dans la population de patients infectés par le

VIH et suivi au CHU de Fort-de-France.

Analyser les caractéristiques des arrêts précoces d’un premier traitement par abacavir

pour suspicion d’hypersensibilité (au cours des 6 premières semaines de traitement)

dans la population de patients infectés par le VIH et suivis au CHU de Fort-de-France.

Comparer la fréquence de l’arrêt d’un premier traitement par abacavir pour suspicion

d’hypersensibilité selon la connaissance du résultat de la recherche de l’allèle HLA-

B*5701 avant ou après la prescription d’abacavir.



90

B. MATERIEL ET METHODE

1. Type d’étude et population étudiée

L’étude CARABA était une étude descriptive monocentrique, incluant de manière

consécutive des patients adultes se présentant dans le service de Maladies Infectieuses et

Tropicales du CHU de Fort-de-France pour y effectuer un prélèvement biologique dans le

cadre du suivi de leur infection par le VIH et ayant ou non déjà été exposés à l’abacavir.

2. Critères d’inclusion dans l’étude

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient d’être âgé de plus de 18 ans et d’être un

patient infecté par le VIH1 ou le VIH2 quelque soit le stade de l’infection et quelque soit le

statut thérapeutique.

3. Critère d’exclusion de l’étude

Le patient n’était pas inclus dans l’étude en cas de refus de sa part d’y participer.



91

4. Formulaire de consentement pour la participation à

l’étude et la réalisation du test génétique

Préalablement au prélèvement, un consentement écrit mentionnant la nature et la

finalité de l’examen fut recueilli pour chaque patient inclus dans l’étude (Selon l’article 16-10

du code civil modifié par la loi n°2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique).

Avant qu’il ne donne son consentement écrit, une information claire et précise sur la nature et

la finalité du test pratiqué était apportée à chaque patient par l’un des médecins du service.

5. Déroulement de l’étude

L’étude et la période d’inclusion se sont effectuées sur 16 mois du 1er Novembre 2006

au 29 février 2008 au sein de l’hôpital de jour du service de Maladies Infectieuse et

Tropicales du CHU de Fort-de-France. Chaque patient venant dans le service dans le cadre du

suivi de son infection par le VIH pour y réaliser un prélèvement biologique lors d’une

hospitalisation de jour était systématiquement sollicité pour participer à cette étude. Dans un

premier temps, un entretien individuel préalable avec un médecin du service et la signature du

consentement pour le prélèvement génétique et la participation à l’étude étaient obligatoires.

Le prélèvement sanguin nécessaire au typage HLA-B était prescrit et réalisé le jour même ou

était programmé à réaliser lors d’une hospitalisation de jour ultérieure.

Le prélèvement nécessaire au typage HLA-B était toujours associé à un bilan biologique de

suivi de l’infection par le VIH.

Il était précisé, en accord avec le comité des antirétroviraux (qui rassemble cliniciens,

virologues, pharmaciens, conseillère en traitement, assistante sociale), qu’en cas d’institution

ou de modification de traitement, un traitement par abacavir serait préférentiellement proposé

à l’exception des situations ci-dessous :

- Présence de l’allèle B*5701

- Grossesse

- Présence de l’Ag HBs



92

- Participation à un autre protocole thérapeutique

- Résistance génotypique à l’abacavir

- Contre-indication à l’abacavir

- Autre proposition thérapeutique du comité des antirétroviraux qui émet un avis

systématique préalable à la mise sous traitement antirétroviral

- Traitement antirétroviral devant être institué dans des délais ne pouvant attendre les

résultats du typage HLA-B.

Au moment de la réalisation du typage HLA-B, le statut thérapeutique était systématiquement

recueilli :

- Patient ayant ou non déjà pris de l’abacavir

A la fin de l’étude, au 29/2/2008, le statut thérapeutique était à nouveau recueilli :

- Patient ayant ou non pris de l’abacavir après la réalisation du typage HLA-B

- Parmi les patients n’ayant pas débuté d’abacavir ni avant, ni après le typage HLA-B,

patients ayant débuté ou non un traitement antirétroviral autre que l’abacavir et le

motif de non prescription de l’abacavir.

Il était stipulé dans l’entretien préalable que les résultats seraient expliqués et remis à chaque

patient de manière individuelle, qu’un interne en médecine effectuerait un travail avec les

données en vue d’une soutenance de thèse.

6. Technique du typage HLA au laboratoire

d’Histocompatibilité du CHU de Fort-de-France

Tous les typages HLA ont été réalisés au laboratoire d’Histocompatibilité du CHU de

Fort-de-France. Ce laboratoire est accrédité par l’EFI (European Federation of

Immunogenetics) depuis mars 2003 sous le numéro 06-FX-003-997. Il répond strictement à

des critères de qualité standardisés par cette institution. Il gère également le Centre Donneur

de Moëlle Osseuse de la Martinique créé en 2003 en conformité avec les standards de la

WMDA (World Marrow Donor Association).



93

Le typage HLA par technique de biologie moléculaire est effectué sur tube de sang contenant

de l’EDTA (acide éthylène-diamine-tétraacétique). Pour chaque patient, 2 tubes violets de 7

millilitres étaient prélevés par une infirmière.

Les 2 tubes EDTA étaient ensuite envoyés au laboratoire à température ambiante dans un

délai inférieur à 2 heures.

L’extraction de l’ADN permet d’isoler l’ADN de cellules ou de tissus. La technique

d’extraction utilisée au laboratoire du CHU de Fort-de-France est fondée sur le principe de

« Salting Out » ou « relargage des protéines à force ionique élevée ».

La première étape consiste en une lyse des globules rouges par choc osmotique à partir de

l’échantillon de sang recueilli sur tube EDTA. Dans un deuxième temps, une lyse des

globules blancs permet la digestion des protéines grâce à la protéinase K et la libération de

l’ADN. Il s’en suit une étape de précipitation des protéines par une solution de chlorure de

sodium (NaCl) saturée. Après centrifugation, du propanolol est ajouté au surnageant. L’ADN

concentré devient ainsi visible sous forme de filaments blanchâtres appelés « méduse ».

L’ADN est ensuite récupéré puis incubé à 37°C pendant plusieurs heures.

Une dernière étape est nécessaire pour contrôler la pureté de l’ADN obtenu et mesurer sa

concentration. La valeur optimale pour un typage par biologie moléculaire est de 100 g/ml.

o La technique de PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific

Oligoprobes) utilisée est commercialisée par la société INNOGENETICS® sous le

nom INNO-LIPA HLA-B Multiplex Plus et Update Plus. Ce test est basé sur le

principe de l’hybridation inverse. Après amplification par une technique de PCR,

l’ADN est dénaturé chimiquement et les chaînes séparées sont hybridées à l’aide

de sondes oligonucléotidiques immobilisées en bandes parallèles sur bandelettes

de nitro-cellulose. L’hybridation est suivie d’un lavage afin d’éliminer tout

matériel amplifié non apparié puis d’une étape de révélation par réaction

colorimétrique. Le profil de réactivité des sondes est établi et peut alors être

interprété par un logiciel informatique (LiRAS™). Ce test rend un résultat au

niveau d’un groupe d’allèles, il a une résolution dite « générique », à 2 chiffres de

précision suivant l’indication du locus (le rendu sera présence de B*57 ou autre

typage B*--). En cas d’allèle HLA-B*57 mis en évidence, un typage allélique

spécifique par technique de PCR/SSP (Sequence Specific Primers) était réalisé.



94

o Le test Olerup™ SSP HLA-B*57 a été utilisé pour détecter les patients B*5701

parmi les B*57 positifs. La technique de PCR/SSP permet la discrimination des

différents allèles pendant l’étape d’amplification de l’ADN. En effet, des couples

d’amorces sont définis pour être spécifiques d’un seul allèle ou d’un groupe

d’allèles. Dans des conditions très précises de PCR, le couple d’amorces

spécifiques permet l’amplification des séquences cibles (résultat positif), tandis

que les couples d’amorces non complémentaires ne donnent pas d’amplification

(résultat négatif). Après PCR, les fragments d’ADN amplifiés sont séparés par

électrophorèse sur gel d’agarose et visualisés par coloration avec le bromure

d’éthidium sous lumière ultraviolette. Pour le kit SSP HLA B*57 utilisé, des

amorces spécifiques permettent l’identification des allèles B*5701 à B*5712.

Le résultat était rendu dans un délai inférieur à un mois de la date de réalisation du

prélèvement.

7. Recueil des données

Dossier médical informatisé NADIS©

Toutes les données démographiques (à l’exclusion du lieu de naissance et des origines

géographiques du patient), cliniques, biologiques et thérapeutiques présentées dans cette étude

sont issues du dossier médical informatisé NADIS©.

Depuis juillet 2004, le suivi des patients infectés par le VIH est assuré au CHU de Fort-de-

France à l’aide du dossier médical informatisé NADIS©

(Copyright Fédialis Médica). Celogiciel est issu du logiciel Addis développé par le service d’Infectiologie du CHU de Nice. Il

s’agit d’un logiciel dédié aux services de soins pour la prise en charge des personnes

porteuses du VIH ou d’hépatites. Il permet aussi d’assurer la prise en charge des expositions

accidentelles aux sang et liquides biologiques. Il a été réalisé en collaboration avec les

services de Maladies Infectieuses de Marseille, Nantes, Nice, Paris (Pitié-Salpétrière),

Toulouse, Tourcoing, et avec le soutien du laboratoire pharmaceutique Glaxo Smith Kline.



95

8. Données recueillies

a) Données démographiques

Pour chaque patient inclus dans l’étude, le sexe, l’âge, le lieu de naissance et les

origines géographiques furent recueillis.

Lors de l’entretien individuel, il était demandé l’autorisation de recueillir les origines

géographiques et le lieu de naissance du patient selon les catégories suivantes :

• « Afro-caribéen » c’est-à-dire les personnes nées en Martinique ou dans la Caraïbe

(autres îles de la Caraïbe ou Guyane) ou dont les parents sont nés en Martinique ou

dans la Caraïbe et originaires selon elles d’Afrique sub-saharienne.

• « Caribéen d’origine indienne » pour les personnes nées en Martinique ou dans la

Caraïbe (autres îles de la Caraïbe ou Guyane) ou dont les parents sont nés en

Martinique ou dans la Caraïbe et originaires selon elle d’Inde. Ces personnes

pouvaient aussi avoir des origines africaines.

• « Européen/Caribéen d’origine européenne » pour les personnes nées en Europe

occidentale ou en Martinique, d’origine européenne et n’ayant pas, selon elle,

d’origines africaines ou indiennes.

• « Autres » pour les personnes ne pouvant pas être classées dans les trois premières

catégories.

b) Données en rapport avec l’infection par le VIH

Le statut immuno-virologique des patients était recueilli : le taux de lymphocytes

CD4, CD8 (par mm3) et la charge virale exprimée en copies par mL. L’ancienneté de la

séropositivité et le stade de l’infection par le VIH, selon la classification CDC 93.



96

c) Données thérapeutiques

Pour chaque patient inclus dans l’étude, nous avons précisé son statut thérapeutique au

moment du typage HLA-B.

Des groupes de patients ont été définis et analysés selon leur statut thérapeutique :

Groupe 1, les patients ayant débuté un traitement contenant de l’abacavir avant la réalisation

du typage HLA-B.

Groupe 2, les patients n’ayant jamais reçu d’abacavir avant la réalisation du typage HLA-B

.

Parmi les patients inclus dans le groupe 2, il a été distingué à la date d’arrêt de l’étude, soit au

29 février 2008 :

- Groupe 2a : un sous-groupe de patients ayant débuté un traitement contenant de

l’abacavir après réalisation du typage HLA-B. En cas de B*5701 positif, l’abacavir

était contre-indiqué. L’abacavir pouvait, en revanche, être prescrit aux personnes

porteuses d’un allèle B*57 non 01.

- Groupe 2b : un sous-groupe de patients n’ayant pas débuté de traitement contenant de

l’abacavir. Dans ce groupe, il était distingué le nombre de patients n’ayant jamais

débuté de traitement antirétroviral, les patients ayant pris un traitement antirétroviral

ne comportant pas d’abacavir et, parmi eux, ceux qui avaient débuté un traitement

pendant l’étude sans abacavir. Le motif de non prescription d’abacavir était recherché.

Dans les groupes 1 et 2a, nous avons analysé les causes d’arrêt précoce de l’abacavir pour

le premier traitement comportant de l’abacavir. Un arrêt précoce était défini comme un arrêt

de l’abacavir dans les 6 premières semaines de traitement. Parmi ces arrêts précoces, un

syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir était suspecté en présence d’au moins 2 signes

cliniques d’hypersensibilité dont au moins de la fièvre ou un rash cutané. Les autres critères

cliniques étaient les troubles digestifs (à type de nausées et de vomissements), la fatigue et/ou

un malaise, les myalgies, arthralgies, céphalées, douleurs abdominales, diarrhée, prurit et lestroubles respiratoires (à type de dyspnée, toux et pharyngite). Pour les patients ayant fait une



97

intolérance à l’abacavir antérieure à l’inclusion, les dossiers manuscrits ont été confrontés au

dossier informatisé NADIS© et des précisions ont pu être demandées au patient de manière

rétrospective. Toutes les causes d’arrêt précoce pour « intolérances » ou « autres effets

secondaires » ont été vérifiées et certaines ont été notées compatibles avec un syndrome

d’hypersensibilité tel que nous l’avons défini selon les données de la littérature.

9. Analyse statistique

L’analyse statistique a été faite grâce au logiciel Statview®.



98

C. RESULTATS

1. Caractéristiques de la population

Entre le 1er Novembre 2006 et le 29 février 2008, 617 patients ont été inclus. Deux

patients ont refusé de participer à l’étude. Un typage HLA-B a été réalisé pour 617 patients

adultes infectés par le VIH.

Il s’agissait de 384 hommes (62,2%) et de 233 femmes (37,8%). L’âge médian était de 45 ans

(de 18 à 83 ans).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

N o m b r e

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age

Figure 24: Histogramme de répartition des âges des 617 patients de l’étude.

La population des 617 patients se composait de :

- 538 patients « afro-caribéen » (87,2 %) (456 originaires de Martinique, 55 de Haïti, 9 de

Guadeloupe, 7 de Sainte-Lucie, 7 de République Dominicaine, 2 de Guyane, 1 de Saint-

Vincent et 1 d’Antigua).

- 17 patients « Caribéen d’origine indienne » (2,8 %).



99

- 55 patients « Européen/Caribéen d’origine européenne » (8,9 %) (54 originaires de

France métropolitaine et 1 du Monte Negro).

- 7 patients dits « Autres » (1,1 %) (1 patient originaire du Brésil, 1 du Surinam et 1 du

Maroc, 3 patients nés en Afrique (2 originaires du Cameroun, 1 de Côte d’Ivoire) et une

personne d’origine africaine née en France métropolitaine.

2. Caractéristique du typage HLA-B

617 typages HLA-B ont été réalisés. Trente groupes d’allèles HLA-B différents ont été

mis en évidence, compris entre B*07 et B*82 ( tableau 3, page suivante).

L’allèle le plus fréquemment retrouvé est le B*15 (n=149; fréquence de 12,1 % parmi le

nombre total d’allèles) présent chez 140 patients, neuf patients étant homozygotes. Vingt-trois

pour cent des patients de l’étude sont porteurs de cet allèle. L’allèle B*53 est retrouvé chez

131 patients (4 homozygotes) : 21% des patients de l’étude portent cet allèle. Les allèles les

moins souvent retrouvés sont le B*48 et le B*56.

Le groupe d’allèles B*57 est retrouvé chez 66 patients. Un patient était homozygote B*57. La

fréquence de portage de cet allèle dans notre population est de 10,7%.

- L’allèle HLA-B*5701 est retrouvé chez 7 personnes. Sa fréquence dans la

population étudiée est de 1,1% (IC 95% : 0,5 – 2,4).

- L’allèle B*5703 est retrouvé chez 50 patients. L’un de ces patients est homozygote.

La fréquence de portage de cet allèle est de 8,1% dans la population étudiée.

- Parmi les 67 allèles HLA-B*57 mis en évidence, il y avait aussi 8 allèles B*5702 chez

8 patients (fréquence de 1,3%) et 1 allèle B*5704 (fréquence de 0,2%). Aucun allèle

B*5705, B*5706, B*5707, B*5708, B*5709, B*5710, B*5711, B*5712 n’a été

retrouvé ( figure 25, page suivante).


http://slidepdf.com/reader/full/predisposition-genetique-aux-effets-indesirables-des-antiretrovir

100

Nombre %

B*15 149 12,07

B*53 135 10,94

B*07 114 9,24

B*35 105 8,51B*44 95 7,70

B*42 88 7,13

B*58 71 5,75

B*57 67 5,43

B*45 55 4,46

B*14 40 3,24

B*18 38 3,08

B*49 35 2,84

B*51 34 2,76

B*08 32 2,59

B*52 29 2,35

B*39 26 2,11

B*27 16 1,30

B*40 16 1,30

B*13 14 1,14

B*41 12 0,97

B*81 12 0,97

B*38 10 0,81

B*50 10 0,81

B*78 9 0,73

B*37 8 0,65

B*55 7 0,57

B*47 3 0,24B*82 2 0,16

B*48 1 0,08

B*56 1 0,08

Tableau 3: Allèles génériques HLA-B retrouvés parmi les 1234 allèles des 617 patients.

B*5701

B*5702

B*5703

B*5704

Figure 25: Allèles spécifiques B*57 retrouvés chez les 66 patients HLA-B*57.

N = 50

(75,8%)

N = 8

(12,1%)

N = 7

(10,6%)

N = 1

(1,5%)



101

Au sein de notre population de 617 patients, 67 allèles B*57 sont retrouvés, chez 66 patients

(dont l’un est homozygote B*5703) :

7 allèles B*5701, 8 allèles B*5702, 51 allèles B*5703 et 1 allèle B*5704.

L’allèle B*5701 est retrouvé chez 5 patients « Européen/Caribéen d’origine européenne »,

chez un patient « Caribéen d’origine indienne » et chez un patient « Afro-caribéen ».

o Dans la population « Européen/Caribéen d’origine européenne », L’allèle

B*5701 est retrouvé chez 5 patients (soit une fréquence de 9,1% au sein de cette

population de 55 patients). Un allèle B*5703 est aussi retrouvé dans cette

population (fréquence de 1,8%).

o Dans la population « Afro-caribéenne », l’allèle B*5703 est retrouvé chez 46

patients, soit une fréquence de 8,6% dans ce groupe de 538 patients. L’allèle HLA-

B*5701 est retrouvé chez une patiente soit une fréquence de 0,2%. L’allèle

B*5702 est retrouvé chez 8 patients, soit une fréquence de 1,5% dans ce groupe.

L’allèle B*5702 est exclusivement retrouvé dans le groupe « afro-caribéen ».

L’allèle B*5704 n’est mis en évidence que chez un patient, soit une fréquence de

0,2% dans ce groupe.

o Dans la population « Caribéen d’origine indienne » composée de 17 patients,

l’allèle B*5701 chez un patient, soit une fréquence de 5,9% dans cette population.

L’allèle spécifique B*5703 est présent chez 2 patients..

o Dans la population « Autre » composée de 7 patients, un allèle B*5703 est

retrouvé chez un patient né au Cameroun.

La répartition des allèles B*57 génériques et spécifiques selon l’origine géographique est

détaillée dans le tableau 4, page suivante.



102

Groupes

ethniques

Lieu de

naissanceN B*57 B*5701 B*5702 B*5703 B*5704

Martinique 456 45 1 7 36 1

Guadeloupe 9 2 2

Guyane 2 1 1

Haïti 55 7 1 6

Rép.Dom. 7

Sainte-Lucie 7 1 1

Saint-Vincent 1

Antigua 1

« Afro-

caribéen »

Sous-total 538 56 1 8 46 1

France

métroplitaine54 6 5 1

Monte Negro 1

« Européen/

Caribéen

d’origine

européenne »Sous-total 55 6 5 0 1 0

Martinique 17 3 1 0 2 0« Caribéen

d’origine

indienne » Sous-total 17 3 1 0 2 0

Brésil 1

Surinam 1

Maroc 1

Cameroun 2 1 1

Côte d’Ivoire 1

France -

origine

africaine

1

« Autre »

Sous-total 7 1 0 0 1 0

Total 617 66 7 8 50 1

Tableau 4: Répartition des allèles génériques et spécifiques HLA-B*57 dans la population de notre étude.



103

3. Statut thérapeutique concernant l’abacavir dans la

population étudiée

Parmi les 617 patients de l’étude, 456 avaient déjà reçu des antirétroviraux (73,9%) au

moment du typage HLA-B, et parmi eux 251 avaient déjà reçu de l’abacavir (40,7 %). Ces

derniers patients appartiennent au groupe 1. Pour 47 patients de ce groupe (18,73%),

l’abacavir faisait partie d’un traitement antirétroviral prescrit pour la première fois.

Trois cent soixante six patients n’avaient jamais reçu d’abacavir avant que ne soit réalisé le

typage HLA-B, soit 59,3% des patients de notre étude. Il s’agit des patients constituant le

groupe 2. Parmi ces 366 patients :

- 143 patients ont reçu de l’abacavir pour la première fois au cours de l’étude :

patients du groupe 2a. Ce médicament n’était prescrit qu’après le résultat du

typage HLA-B et si le patient n’était pas porteur de l’allèle HLA-B*5701. Parmi

ces patients, 72 avaient déjà été traités par des antirétroviraux autres que l’abacavir

au cours de leur vie (50,3 %) et 71 patients (49,7%) ont débuté un traitement

comportant de l’abacavir alors qu’ils n’avaient jamais été exposés auxantirétroviraux.

- 223 ne recevront pas d’abacavir pendant toute la durée de l’étude et n’en avaient

jamais pris avant l’étude : patients du groupe 2b. Dans ce groupe, à la fin de

l’étude :

o 81 patients n’avaient encore jamais été traités par des antirétroviraux quel

qu’ils soient.

o 133 patients avaient déjà reçu des antirétroviraux autres que l’abacavir

avant le typage HLA-B.

o 9 avaient débuté un traitement antirétroviral après le typage HLA-B et

n’avaient pas été traités par abacavir pour les motifs suivants :

4 patients inclus dans un protocole imposant l’emtricitabine (FTC)

et le ténofovir (TDF) sous forme combinée (Truvada®) comme

molécules.



104

2 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B avec une

hépatite évolutive. Le ténofovir a été débuté,

2 patientes traitées pour prévention de la transmission materno-

fœtale pour lesquelles la zidovudine a été préférée à l’abacavir,

1 patient portant l’allèle HLA-B*57 pour lequel son état d’immuno-

dépression important ne permettait pas d’attendre le résultat du

typage spécifique qui s’est finalement avéré être B*5703.

Au total, 536 des patients de notre étude (86,87%), ont été ou avaient déjà été traités par des

antirétroviraux et parmi eux 434 ont arrêté leur premier traitement antirétroviral dont 102

(23,5%) pour effets secondaires; 81 n’ont jamais été traité par antirétroviraux.

Le nombre total de patients ayant reçu de l’abacavir avant ou après le typage HLA-B était de

394, soit 63,85% des patients de notre étude.

Figure 26: Répartition des patients en fonction du statut thérapeutique défini par l’étude (n=617).

Groupe 2a =

ABC aprèsHLA

Groupe 1 =

ABC avant

HLA

Groupe2 =Pas d’ABC

avant HLA

366 patients

(59,32%)

251 patients (40,7%)

617

patients

Du 01 novembre 2006 ►►► Au 29 février 2008

Groupe 2b =

Pas d’ABC

Après HLA

143 patients

(22%)

223 patients

(37,3%)



1 0 5

F i g u r e 2 7 : G r o u p e s d é f i n i s p a r l ’ é t u d e p o u r l e s 6 1 7 p a t i e n t s .

6 1 9 p a t i e n t s

6 1 7 t y p a g e s H L A - B

2 5 1 p a t i e n t s

D é j à r e ç u A B C

A v a n t t y p a g e

3 6 6 p a t i e n t s

N a ï f s A

B C

2 0 5 p a t i e n t s

D é j à r e ç u A R V

N a ï f s A B C

1 6 1 p a t i e n t s

N a ï f s A R V

1 3 3 p a t i e n t s

D é j à r e ç u A R V

T o u j o u r s n a ï f s A

B C

7 2 p a t i e n t s

M o d i f i c a t i o n d e

t r a i t e m e n t a v e c A B C

7 1 p a t i e n t s

D é b u

t A R V = d é b u t

A B C

9 p a t i e n t s

D é b u t A R V = a u t r e

q u e A B C

8 1 p a t i e n t s

T o u j o u r s n a ï f s A R V

2 r e f u s d e t y p a g e

H L A - B

G 1

G 2 a

G 2 b



106

4. Analyse des syndromes d’hypersensibilité

concernant les 394 patients exposés à l’abacavir

Aucun arrêt de l’abacavir survenant plus de 6 semaines après son introduction n’était

compatible avec une possible hypersensibilité dans notre étude.

Parmi les 394 patients de l’étude ayant reçu de l’abacavir, 63 ont été exposés à cette molécule

moins de 6 semaines. Chez 16 de ces patients, il ne s’agissait pas d’un arrêt précoce car ils ont

débuté l’abacavir pour la première fois moins de 6 semaines avant la fin de notre étude. Ils

n’ont pas été considérés comme des arrêts précoces de l’abacavir. Pour 47 de ces patients

(11,93%) il s’agissait bien d’un arrêt précoce de l’abacavir. Les motifs d’arrêt précoce de

l’abacavir sont présentés dans le tableau 5 ci- dessous.

Nombre %

Autres effets indésirables cliniques 14 29,8

Possible syndrome d’hypersensibilité 12 25,5

Autres causes 9 19,1

Décision du patient 6 12,8

Effets indésirables biologiques 4 8,5

Décès du patient 2 4,3

Total 47 100

Tableau 5: Motifs d’arrêt précoce de l’abacavir chez les 394 patients exposés à cette molécule.

Parmi ces 47 patients, 2 sont décédés moins de 6 semaines après le début du traitement par

abacavir (cachexie et accident vasculaire cérébral).

Douze syndromes d’hypersensibilité possibles (25,5%) ont été observés parmi les 47 arrêts

survenus dans les 6 premières semaines de traitement. La fréquence du syndrome



107

d’hypersensibilité à l’abacavir dans la population de notre étude ayant été exposé à ce

médicament est donc de 3,2%. Le délai médian d’apparition des symptômes était de 15,5

jours. Les 16 patients ayant débuté l’abacavir moins de 6 semaines avant la fin de notre étude

ne sont pas pris en compte dans ce calcul.

La symptomatologie clinique de ses 12 syndromes d’hypersensibilité est résumée dans le

tableau 6, page suivante. Pour 10 patients sur les 12 (85,7%), de la fièvre et un rash cutané

étaient présents.

Quatre patients étaient porteurs de l’allèle B*5701. Pour ces 4 patients, la fièvre, un rash

cutané, des signes digestifs et un malaise ou des céphalées étaient présents.

Trois d’entre eux étaient « Européen/Caribéen d’origine européenne » et un patient était

« Caribéen d’origine indienne ». Aucun patient « afro-caribéen » ayant présenté un possible

syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir n’était porteur de l’allèle B*5701.

L’un de ces 12 patients (« afro-caribéen ») avait bénéficié d’un typage HLA-B avant la

prescription de l’abacavir dans le cadre de l’étude et n’était pas porteur de l’allèle HLA-

B*5701.

Trois patients parmi les 12 ayant présenté un possible syndrome d’hypersensibilité étaient

également sous INNTI. L’un d’entre eux avait débuté la névirapine 6 mois avant de débuter

l’abacavir. Un patient sous névirapine et un autre sous efavirenz avaient débuté ces

médicaments en même temps que l’abacavir. Ils ont tous deux repris ensuite l’INNTI avec

une bonne tolérance.

Pour ces patients ayant fait un possible syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir, le taux

médian des lymphocytes CD8 au moment de la première prise d’abacavir était de 1086/ mm 3

(étendu : 492 – 2066/mm3). Le taux médian des lymphocytes CD4 était de 157/mm3 (étendu :

37 – 810/mm3). La charge virale médiane était de 51600 copies/mL (étendue : 50 – 2214900

copies/mL). Ces chiffres ne prennent en comptent que 11 patients. Pour 1 patient, ces valeurs

au moment de la première prise d’abacavir n’étaient pas renseignées.



1 0 8

S e x e /

A g e

D é l a i

d ’ a r r ê t

( e n

j o u r s )

O r i g i n e

g é

o g r a p h i q u e

S y m p t o m a t o l o g i e

c l i n i q u e

A R V a u

m o m e n t d e

l ’ i n t o l é r a n c e

T r a i t e m e n t

a n t i r é t r o v i r a l

p r e s c r i t a p r è s

l i n t o l é r a n c e

T y p a g e

H L A - B

G r o u

p e

1

H / 5 6

1 2

«

E u r o p é e n »

F i è v r e / R a s h / S y m

p t ô m e s

d i g e s t i f s & r e s p i r a t o i r

e s / C é p h a l é e s

A Z T - 3 T C - A B C -

L P V r

A Z T - 3 T C - L P V r

B * 5 1 ,

B * 5 7 0 1

1

2

F / 4 1

1 6

«

E u r o p é e n »


p t ô m e s

d i g e s t i f s & r e s p i r a t o i r e s / M a l a i s e

T Z V

A Z T - 3 T C - N F V

B * 4 4 ,

B * 5 7 0 1

1

3

H / 4 1

3 0

«

E u r o p é e n »

F i è v r e / R a s h / n a u s é e s &

v o m i s s e m e n t s /

M a l a i s e

A B C - 3 T C

P a s d e t r a i t e m e n t

B * 2 7 ,

B * 5 7 0 1

1

4

H / 2 7

1 1

« C a r i b é e n

d ’ o r i g i n e

i n d i e n n e »


p t ô m e s

d i g e s t i f s / c é p h a l é e s

A B C - 3 T C - L P V r

F T C - T D F - L P V r

B * 5 1 ,

B * 5 7 0 1

1

5

F / 5 2

1 0

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / R a s h / C é

p h a l é e s

A B C - E F V - L P V r

F T C - T D F - E F V

B * 5 3 ,

B * 5 3

1

6

H / 6 1

1 1

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / R a s h / D o u l e u r s a b d o m i n a l e s

A B C - 3 T C - L P V r

F T C - T D F - L P V r

B * 1 4 ,

B * 5 3

2 a

7

H / 4 1

1 5

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / R a

s h

A B C - d 4 T - N F V

d 4 T - N F V

B * 3 7 ,

B * 5 1

1

8

F / 3 0

1 0

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / R a s h / M a l a i s e / D y s p n é e /

M y a l g i e s

A B C - T D F - A T V -

R T V

E F V - L P N r

B * 4 2 ,

B * 5 3

1

9

H / 4 5

1 8

«

E u r o p é e n »

F i è v r e / R a s h / F a t i g u e / V e r t i g e

A B C - d 4 T - N V P -

N F V

D 4 T - N V P - N F V

B * 0 7 ,

B * 4 0

1

1 0

M / 5 3

2 8

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / R a s h / S y m p t ô m e s d i g e s t i f s

A B C - 3 T C - N V P

A Z T - 3 T C - N V P

B * 3 5 ,

B * 4 5 0 1

1

1 1

H / 4 5

2 6

« A f r o -

c a r i b é e n »

F i è v r e / A s t h é n i e / D i a r r h é e

A B C - S Q V - R T V

T D F - E F V - A T V -

R T V

B * 3 5

B * 5 3

1

1 2

H / 3 7

3

« A f r o -

c a r i b é e n »

R a s h / M a l a i s e / F a t i g u e / M y a l g i e s

A B C - 3 T C - T D F -

L P V r

L P V r - A T V

B * 1 5

B * 5 3

1

A Z T : z i d o v u d i n e ; 3 T C : l a m i v u d i n e ; d 4 T : s t a v u d i n e

; N V P : n é v i r a p i n e ; E F V : e f a v i r e n z ; N F V : n e l f i n a v i r ; L P V r : l o p i n a v i r b o o s t é a v e c r i t o n a v i r ; T Z V : t r i z i v i r ; A B C : a b a c a v i r ; S Q V : s a q u i n a v i r . ; T D F :

t é n o f o v i r .

T a b l e a u 6 : R é s u m é d e

s 1 2 p o s s i b l e s s y n d r o m e s d ' h y p e r s e n s i b i l i t é à l ' a b a c a v i r s u r v e n u s e n t r e F é v r i e r 1 9 9 8 e t J a n v i e r 2 0 0 8 .



109

5. Analyse des patients inclus dans l’étude selon leur

origine géographique

a) Analyse des patients exposés à l’abacavir avant letypage (groupe 1)

Au sein du groupe 1, 251 patients ont reçu de l’abacavir avant de faire le typage

HLA-B. Aucun décès n’est survenu sous abacavir dans ce groupe. Cent soixante dix huit

patients poursuivent toujours cette molécule avec une médiane de 1373 jours et 73 ont arrêté

cette molécule.

Parmi ces arrêts, 30 étaient dus à un ou des effets secondaires à la multithérapie prescrite

(médiane d’arrêt : 17 jours). Vingt-deux patients ont arrêté l’abacavir dans les 6 premières

semaines de traitement et 11 d’entre eux pour un possible syndrome d’hypersensibilité à

l’abacavir (médiane d’arrêt de 15 jours).

Pour ces 22 patients, le taux médian des lymphocytes CD8 au moment de la première prise

d’abacavir était de 730/ mm3 (étendu : 137 – 6327/mm3). Le taux médian des lymphocytes

CD4 était de 173/mm3 (étendu : 11 – 810/mm3). La charge virale médiane était de 66600

copies/mL (étendue : 50 – 2920000 copies/mL).

Dans le groupe 1, 22 patients étaient porteurs de l’allèle B*57 :

- 4 étaient porteurs de l’allèle HLA-B*5701 : 3 « Européen/Caribéen d’origine

européenne » et 1 « Caribéen d’origine indienne », les 4 ont arrêté l’abacavir pour

suspicion d’hypersensibilité.

- 14 étaient porteurs de l’allèle B*5703 avec poursuite de l’abacavir pour 9 d’entre

eux. Aucun n’a présenté de syndrome d’hypersensibilité.

- 4 étaient porteurs de l’allèle B*5702, tous poursuivant l’abacavir à la fin de

l’étude.



110

b) Analyse des patients exposés à l’abacavir aprèsréalisation du HLA-B (groupe 2a)

Pour les 143 patients du groupe 2a ayant reçu de l’abacavir seulement s’ils n’étaient

pas porteurs de l’allèle HLA-B*5701 :

o 4 patients sont décédés alors qu’ils étaient traités par cette molécule. Deux sont

décédés dans les 6 premières semaines d’abacavir. L’un de ces 2 patients est

décédé 21 jours après le début de l’abacavir, d’une toxoplasmose cérébrale

évolutive dans un contexte d’immunodépression profonde, d’altération de l’état

général, de cachexie majeure et d’une mauvaise observance des traitements

prophylactique et antirétroviraux. Il portait l’allèle B*5703. Le second patient

avait des CD4 inférieurs à 200/mm3 et est décédé dans les suites d’un accident

vasculaire cérébral 9 jours après le début du traitement antirétroviral. Il ne portait

pas l’allèle B*57.

o 130 patients étaient sous abacavir à la fin de l’étude avec une bonne tolérance,

avec une médiane de suivi de 282 jours. Douze patients étaient porteurs de l’allèle

B*57 (2 B*5702, 9 B*5703, 1 B*5704).

o 9 patients ont arrêté l’abacavir au cours de l’étude : parmi eux, 3 patients ont arrêté

l’abacavir dans les 6 premières semaines de traitement, dont un pour effets

secondaires. Chez ce patient, l’abacavir a été arrêté en raison de signes cliniques

compatibles avec un syndrome d’hypersensibilité tel que nous l’avons défini. Il

avait débuté l’abacavir depuis 11 jours et le cotrimoxazole 32 jours avant les

symptômes cliniques (fièvre, douleur abdominale, rash). Cette réaction a imposél’arrêt de tous les médicaments. Le deuxième patient était porteur de l’allèle HLA-

B*5703 et a arrêté son traitement de sa propre initiative sans que l’on ait de notion

d’effets indésirables. Pour ce patient, un traitement identique contenant de

l’abacavir a été repris plus tard et a été bien toléré.

Aucun des patients de ce groupe n’était porteur de l’allèle B*5701.



111

c) Analyse des patients non exposés à l’abacavir (groupe 2b)

Dans le groupe 2b, 223 patients n’ont jamais été exposée à l’abacavir jusqu’à à la fin

de l’étude. Parmi eux, 3 patients étaient porteurs de l’allèle HLA-B*5701 : 2 hommes

« Européen/Caribéen d’origine européenne » et une femme « Afro-caribéenne ».

d) Arrêts de l’abacavir

Le nombre d’arrêts de traitement par abacavir est récapitulé dans le tableau 7 ci-

dessous. Il prend en compte le contexte d’arrêt de l’abacavir et le groupe de traitement auquel

appartiennent les patients (connaissance ou non du résultat du typage HLA-B avant le début

de traitement par abacavir).

Groupe 1 (n=251) Groupe 2a (n=143)

Décès sous ABC 0 4

Arrêts ABC (n) 73 9

Arrêt ABC pour effet

indésirable30 3

Arrêt ABC<6 semaines 22 3

hypersensibilité possible 11 1

Tableau 7: Contexte d'arrêt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposés à cette molécule

(nombre de patients).



112

Nous avons comparé la proportion d’arrêts précoces de l’abacavir (dans les six premières

semaines de traitement) entre le groupe des patients traités par abacavir avant la réalisation du

HLA-B ou après : 22 arrêts précoces dans le groupe abacavir avant HLA et 3 dans le groupe

HLA avant abacavir (p=0,008, test de Fisher). La figure 28 ci-dessous indique la probabilité

d’être encore sous traitement par ABC dans les six premières semaines de traitement selon la

connaissance du type HLA-B avant le début du traitement. La probabilité d’arrêt est

significativement réduite par la connaissance du résultat du test HLA-B (Logrank, p = 0,04).

%

,5

,6

,7

,8

,9

1

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Figure 28: Probabilité d’être encore sous ABC (≤ 42 jours) selon la réalisation d’un test HLA (trianglesfoncés) ou non (losanges transparents) avant l’initiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04.

jours



113

IV. DISCUSSION



114

1. Fréquence de l’allèle HLA-B*5701 dans une cohorte

de patients infectés par le VIH suivis en Martinique

Les caractéristiques épidémiologiques des patients de l’étude CARABA sont comparables à

celles de la file active des patients infectés par le VIH suivis au CHU de Fort-de-France. La

file active 2008 compte environ 150 patients de plus que le nombre de patients inclus dans

l’étude. L’origine géographique des patients de l’étude semble comparable à celle de la file

active et à celle de la population de la Martinique. En effet, 8,91% des patients inclus dans

l’étude sont d’origine européenne. Il est toutefois très difficile de déterminer de façon

objective l’origine géographique d’un individu dans une population. Nous avons considéré la

population martiniquaise de manière homogène et avons regroupé les individus dans de

grandes catégories selon leur origine géographique prétendue et selon leur lieu de naissance.

Ce procédé, simple méthodologiquement, est évidemment critiquable dans une population

ayant connu un certain brassage entre caucasiens et africains. Ce genre de regroupement est

d’autant plus arbitraire chez des individus métissés ou ne connaissant pas l’origine de leurs

ascendants directs.

Parmi les 617 typages réalisés, nous retrouvons l’allèle B*5701 chez 7 patients. La fréquencede l’allèle HLA-B*5701 dans cette population est donc de 1,1% (IC 95% : 0,5 – 2,4) .

Les données connues à ce jour sur la fréquence de l’allèle HLA-B*5701 varient beaucoup

selon les études et les régions dans le monde. Ces données concernent le plus souvent des

populations non infectées par le VIH.

Les données récentes issues d’études de populations d’origine européenne infectées par le

VIH rapportent une prévalence de l’allèle B*5701 comprise entre 5 et 6% (58). A la Réunion,

département français d’outre-mer situé dans l’océan indien, 372 typages HLA réalisés chez

des patients infectés par le VIH, retrouvent 32 allèles HLA-B*57 (8,6%). Le typage allélique

de haute résolution permet d’identifier 28 allèles B*5701. La fréquence de cet allèle est donc

de 7,5% dans cette cohorte (79). Il est intéressant d’observer que la population réunionnaise

est composée de personnes d’origines géographiques variées (européens, africains, indiens,

chinois). La prévalence de l’allèle B*5701 dans cette île semble comparable aux taux

retrouvés en France métropolitaine. La proportion élevée de personnes originaires d’Inde

vivant à la Réunion pourrait expliquer, en partie, ces résultats. Des données supplémentaires



115

sur un nombre de personnes plus important seraient nécessaires pour confirmer ces résultats.

Dans notre étude, malgré la faible proportion de sujets d’origine indienne, un patient porteur

de l’allèle B*5701 a présenté une hypersensibilité à l’abacavir.

L’essai PREDICT-1 retrouve une prévalence de l’allèle B*5701 de 5,6% dans une population

de 1956 patients infectés par le VIH issus de 19 pays (58). En France métropolitaine, l’étude

PEPI, une étude épidémiologique prospective portant sur 2350 patients dont l’objectif était de

déterminer la prévalence de l’allèle B*5701 chez les patients français infectés par le VIH

retrouve une prévalence de 5,32%[IC 95% : 4,48 – 6,30] (63). Tandis qu’une étude

britannique portant sur 1494 patients infectés par le VIH retrouve une prévalence du B*5701

de 4,77% [IC 95% : 3,69 – 5,85] (66).

Dans le petit groupe de patients d’origine européenne de notre étude (55 patients), l’allèle

HLA-B*5701 est retrouvé chez 5 patients, la prévalence y est donc de 8,90%. Ce résultat est

légèrement supérieur à celui retrouvé dans l’étude britannique (prévalence de 7,95% ; 654

sujets caucasiens infectés par le VIH) et dans l’étude PEPI (prévalence de 6,90% ; 1767 sujets

caucasiens infectés par le VIH).

Les données concernant des populations non européennes infectées par le VIH sont peu

nombreuses. Une étude chinoise rapporte une prévalence de l’allèle B*5701 de 0,31% parmi

320 patients chinois de Taiwan infectés par le VIH (86). Dans les groupes de patients noirs

d’origine africaine ou américaine, la prévalence de l’allèle B*5701 est inférieure à 1% (82).

Dans notre étude, la prévalence de l’allèle B*5701 dans le groupe de patients « afro-

caribéen » est de 0,19%, résultat inférieur mais proche des 0,26% de l’étude britannique

(portant sur 770 patients noirs infectés par le VIH) et des 0,41% de l’étude PEPI (portant sur

494 patients noirs infectés par le VIH).

Chez les patients « Européen/Caribéen d’origine européenne » infectés par le VIH et vivant

en Martinique, la prévalence de l’allèle B*5701 est comparable aux taux retrouvés dans la

littérature. Chez les patients « afro-caribéens », nous observons une prévalence beaucoup plus

faible de cet allèle (moins de 1 patient sur 500). Avec 1,1%, la fréquence de l’allèle HLA-

B*5701 dans la population de sujets infectés par le VIH en Martinique est beaucoup moins

élevée qu’en France métropolitaine.

Dans notre étude, comme dans les données de la littérature, il existe de grandes différences

dans la répartition de l’allèle B*5701 selon l’origine géographique des personnes. Nous

n’avons retrouvé aucune donnée concernant l’allèle B*5701 dans la Caraïbe. Il s’agit donc



116

des premières données disponibles sur la prévalence de l’allèle B*5701 dans cette région,

deuxième endroit le plus touché par l’épidémie de VIH dans le monde après l’Afrique sub-

saharienne.

Figure 29: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le

monde. D’après Phillips (71).

2. Polymorphisme des allèles HLA-B

Nous avons retrouvé 30 allèles HLA-B différents chez les patients infectés par le VIH

de notre étude. Ce chiffre témoigne du polymorphisme très important de cet allèle dans la

population martiniquaise. Une étude portant sur 100 patients non infectés par le VIH et

sélectionnés parmi des donneurs de sang volontaires en Martinique avait déjà mis en évidence

un degré de polymorphisme des allèles HLA de classe I et de classe II plus important que

dans des populations caucasiennes (12).

Ces résultats reflètent un brassage génétique important à la Martinique. Cette diversité n’est

pas retrouvée dans des populations isolées n’ayant pas connu de tels mouvements de

population et de métissage, dans certaines sociétés indiennes au Mexique par exemple (94).

Martinique:

1,13%



117

Au contraire, dans d’autres sociétés métissées, comme au Brésil, il existe un polymorphisme

important des allèles HLA-B (94).

3. Distribution des allèles B*57 dans une cohorte de

patients infectés par le VIH suivis en Martinique

Les trois quarts des patients porteurs de l’allèle B*57 (66 patients) sont B*5703 (50

patients). La fréquence de l’allèle B*5703 dans la population de notre étude est de 8.1%. La

distribution des allèles spécifiques varie selon l’origine géographique des populations

étudiées. En Martinique, Odile Béra et ses collaborateurs ont retrouvé 12 allèles B*57 sur une

population de 100 donneurs de sang volontaires martiniquais. L’allèle spécifique le plus

souvent retrouvé est le B*5703 présent chez 10 patients. L’allèle spécifique B*5701 n’est

retrouvé que chez une personne ( L. Paturel, données non publiées).

Dans la population « afro-caribéenne » de notre étude (538 patients), l’allèle générique B*57

est retrouvé 56 fois (10,4%). Le B*5703 est retrouvé chez 46 de ces 56 patients (82,1%) et

l’allèle B*5701 est retrouvé chez un seul patient (1,8%).

Nos données de prévalence confirment les résultats de l’étude d’O. Béra réalisée chez des

sujets non infectés par le VIH. L’allèle spécifique B*57 le plus fréquent dans les populations

« afro-caribéennes » semble bien être le B*5703 alors qu’il est moins retrouvé chez les

caucasiens. L’allèle spécifique B*5701 est à l’inverse retrouvé chez les caucasiens et chez les

sujets d’origine indienne mais peu chez les sujets d’origine africaine. L’allèle B*5703 serait

caractéristique des populations d’origine africaine. Les résultats obtenus en Martinique

semblent confirmer cette hypothèse.

4. Le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dans

une cohorte de patients infectés par le VIH suivis en

Martinique

La population de notre étude, constituée majoritairement de patients d’origine

martiniquaise et antillo-guyanaise, est majoritairement traitée par des antirétroviraux et



118

notamment par l’abacavir. En effet, à la fin de l’étude, 86,9% des patients avaient déjà reçu

des antirétroviraux et 62,7% avait déjà été exposée à un premier traitement comportant de

l’abacavir.

Les dernières recommandations européennes d’octobre 2007 suggèrent actuellement

l’utilisation soit de l’abacavir, soit du ténofovir en première intention chez les patients naïfs

(annexe 2, page 142) (29). La prescription d’abacavir a été favorisée par le comité des

antirétroviraux du CHU de Fort-de-France en raison de l’étude d’histocompatibilité en cours.

La tolérance de l’abacavir dans la population de notre étude est bonne. La plupart des études

ayant observé le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir se composaient en majorité de

patients d’origine européenne. Le taux d’hypersensibilité à l’abacavir habituellement rapporté

se situe entre 5 et 8% (24, 32, 41). Le taux d’hypersensibilité à l’abacavir observé dans une

cohorte de 865 patients noirs est de 2,5% (30). Dans la population de notre étude exposée à

l’abacavir, la fréquence du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir est de 3,2%. La

fréquence de survenue d’une symptomatologie compatible avec un syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir est inférieure aux taux habituellement rapportés. Ce résultat

semble confirmer la fréquence plus faible de ce syndrome dans les populations non

européennes et notamment d’origine africaine. De plus, sur les 12 patients de notre étude chez

qui nous avons fortement suspecté un syndrome d’hypersensibilité, seulement 7 d’entre eux

étaient d’origine « afro-caribéenne » (tous martiniquais). Un tiers d’entre eux (4 patients) était

d’origine « européenne/caribéen d’origine européenne » et 1 était « caribéen d’origine

indienne ». La fréquence de 3,2% observée dans notre étude prend donc en compte les 25%

de patients d’origine caucasienne parmi ceux ayant présenté un syndrome d’hypersensibilité.

Si l’on ne considère que la population « afro-caribéenne » exposée à l’abacavir (334 patients),

la fréquence du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir n’est plus que de 2,1%. Ce résultat

renforce l’idée selon laquelle le syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir est beaucoup moins

fréquent dans certaines populations non européenne, notamment d’origine africaine.

En ce qui concerne l’expression clinique du syndrome d’hypersensibilité, nos résultats sont

comparables avec les données de la littérature. Dix patients sur 12 (83,3%) ont présenté de la

fièvre et un rash cutané. Chez les 4 patients porteurs de l’allèle B*5701, le syndrome clinique

systémique est plus typique et plus complet avec présence de fièvre, d’un rash cutané, de

signes digestifs et d’un malaise ou de céphalées.



119

5. Réaction ou non d’hypersensibilité à l’abacavir ? La

réponse reste difficile...

La réaction d’hypersensibilité à l’abacavir peut parfois être difficile à affirmer sur les

seuls critères d’anamnèse et d’examen clinique du patient. En effet, les signes du syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir sont peu spécifiques et peuvent être facilement confondus avec

un épisode infectieux viral, une intolérance médicamenteuse à un autre médicament associé

ou encore avec un syndrome de restauration immunitaire. Parmi tous les antirétroviraux

disponibles sur le marché, les INNTI sont souvent impliqués dans des réactions

d’hypersensibilité. L’efavirenz et la nevirapine peuvent être responsables dans les premières

semaines de traitement, de rash cutané et de manifestations systémiques pouvant se confondre

facilement avec une hypersensibilité à l’abacavir.

Des essais randomisés en double aveugle sur la tolérance de l’abacavir ont rapporté des taux

d’hypersensibilité de 2 à 7% dans les bras de patients non traités par abacavir (28, 36, 38, 84).

Dans notre étude, même si certains arrêts précoces ont été « étiquetés » « hypersensibilité »,

ils répondaient aux critères les plus classiquement utilisés mais n’en étaient probablement pas.

En effet, les INNTI présents dans certaines associations thérapeutiques ont pu être

responsables des signes présentés. Certains des critères, comme la fièvre, ont parfois étédéclarés par les patients mais non confirmés par le médecin. Il semblait toutefois difficile de

ne pas en tenir compte. Malgré le faible taux retrouvé, il existe encore probablement une

surestimation du taux d’hypersensibilité dans notre étude.

Afin de contourner cette incertitude liée à la seule anamnèse du patient et à son examen

clinique, des essais cliniques plus importants ont fait appel à des tests épicutanés (58, 82).

Selon les auteurs, ces tests permettraient de discriminer les hypersensibilités suspectées

cliniquement de celles confirmées par une réaction cutanée localisée signant le caractère

immunologique de l’hypersensibilité (72). Dans plusieurs études, tous les patients avec un test

épicutané positif réalisé à distance de l’épisode étaient porteurs de l’allèle B*5701 (58, 73,

82). Ces tests ne peuvent néanmoins pas être utilisés pour justifier une réintroduction de

l’abacavir. En effet, dans l’essai PREDICT-1, six patients porteurs de l’allèle B*5701 et ayant

fait un syndrome d’hypersensibilité suspecté cliniquement avaient un test épicutané négatif.

Les auteurs n’ont pu conclure s’il s’agissait de faux positifs du syndrome d’hypersensibilité

ou de faux négatifs du test épicutané.



120

N’ayant pas fait appel à ces tests dans notre étude, nous ne pouvons affirmer que les

symptômes cliniques rapportés comme hypersensibilité soient effectivement tous des

réactions d’hypersensibilité à l’abacavir. Pourtant considérées comme telles, elles privent

définitivement certains patients d’une molécule antirétrovirale potentiellement efficace.

Il paraît donc important de mettre un soin tout particulier à la surveillance des cas d’arrêts

précoces de l’abacavir et d’affiner au maximum l’analyse sémiologique des signes présents

lors d’une intolérance.

6. L’allèle HLA-B*5701 : premier marqueur

pharmacogénétique validé des traitements de l’infection

par le VIH

Jusque récemment, l’application en routine de ce marqueur pharmacogénétique était

limitée par plusieurs facteurs.

Premièrement, certaines études avaient observé une réduction de l’hypersensibilité à

l’abacavir grâce à la réalisation préalable d’un typage HLA-B (appelé « screening »). Un

nombre de patients trop limités ne pouvait aboutir à généraliser l’application de ces résultats.

Ensuite, plusieurs de ces études se heurtaient à la difficulté d’identifier les réactions

d’hypersensibilité vraies et prenaient en compte un certain nombre de faux positifs dans leurs

résultats, ce qui perturbait la sensibilité du dépistage. Seules les études utilisant les patchs

épicutanés comme outil diagnostique obtenaient une sensibilité du dépistage de l’allèle

B*5701 satisfaisante. Enfin, peu de données étaient disponibles sur des populations non

caucasiennes, notamment d’origine africaine. Et comme le portage de l’allèle spécifique

B*5701 était peu retrouvé dans ces populations, la sensibilité du dépistage de cet allèle chez

ces patients était difficile à déterminer.

Pour toutes ces raisons, deux études importantes ont été développées pour répondre à ces

questions : l’étude PREDICT-1 (European Prospective Randomised Evaluation of DNA

Screening In a Clinical Trial) et l’étude SHAPE (US Study of Hypersensitivity to Abacavir

and Pharmacogenetic Evaluation).



121

PREDICT-1 était une étude multicentrique randomisée en double aveugle réalisée pour

évaluer l’impact du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 sur l’incidence de l’hypersensibilité à

l’abacavir chez près de 2000 patients adultes infectés par le VIH et « naïfs » d’abacavir, c’est-

à-dire n’ayant jamais été exposés préalablement à l’abacavir.

SHAPE était une étude rétrospective cas-témoins censée évaluer la pertinence de l’allèle

HLA-B*5701 comme marqueur de dépistage de l’hypersensibilité à l’abacavir chez des

populations caucasiennes et d’origine africaine. L’objectif était d’estimer plus précisément la

sensibilité et la spécificité du HLA-B*5701 dans ces deux populations.

Figure 30: Résultats de PREDICT-1 : réaction d'hypersensibilité (HSR) cliniquement et

immunologiquement confirmée dans le bras contrôle et le bras dépistage prospectif de l’allèle B*5701.D’après S. Mallal (58).

Comme le montre la figure 30, au dessus, les résultats de PREDICT-1 ont confirmé l’intérêt

du dépistage génétique systématique de l’allèle HLA-B*5701 avant toute mise sous abacavir

et sa contre-indication en cas de présence de l’allèle B*5701. Ce dépistage permet de réduire

fortement la survenue d’une hypersensibilité à l’abacavir

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Incidence (%)

3,4 %(27/803)

7,8 %(66/847)

2,7 %(23/842)

OR 0,40P < 0,0001

OR 0,03

P < 0,0001

Bras contrôle

Bras dépistage prospectif HLA-B*5701

HSR cliniquement suspectée HSR immunologiquement

confirmée

0,0 %(0/802)

IC95 [0,25 ; 0,62]

IC 95 [0 ; 0,18]



122

De son côté, l’étude SHAPE a montré l’excellente sensibilité du B*5701 comme marqueur

d’hypersensibilité à l’abacavir dans les populations d’origine africaine et européenne. Ces

résultats suggérant une association identique entre l’allèle B*5701 et l’hypersensibilité à

l’abacavir dans ces 2 populations. Dans cette étude cas-témoins, 42 patients caucasiens ont été

identifiés comme ayant présenté une hypersensibilité à l’abacavir confirmée

immunologiquement (grâce aux patchs épicutanés) parmi 130 patients caucasiens ayant

présenté une hypersensibilité suspectée cliniquement. Cinq patients noirs parmi 69 ont été

identifiés par la même méthode. La population témoin fut sélectionnée parmi des patients

tolérants à l’abacavir pendant plus de 12 semaines. Tous ces patients ont bénéficié d’un

typage HLA-B. Les 42 patients caucasiens avec une hypersensibilité à l’abacavir confirmée

immunologiquement étaient porteurs de l’allèle B*5701 (sensibilité 100%, OR 1945 ; IC

95% : 110 - 34352). Cinquante-sept patients caucasiens sur les 130 ayant présenté une

hypersensibilité suspectée cliniquement étaient porteurs du B*5701 (sensibilité 44%). Les 5

patients noirs avec une hypersensibilité à l’abacavir confirmée immunologiquement étaient

porteurs du B*5701 (sensibilité 100%, OR 900 : IC 95% ; 38 - 21045). Dix patients noirs sur

les 69 ayant présenté une hypersensibilité suspectée cliniquement étaient porteurs du B*5701

(sensibilité 14%).

7. Conduite à tenir en cas de survenue d’un syndrome

d’hypersensibilité

Le dépistage de l’allèle B*5701 permet de réduire fortement la fréquence du syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir mais ne semble pouvoir prévenir totalement sa survenue. Son

excellente valeur prédictive négative permet cependant d’éliminer une hypersensibilité quand

on n’est pas porteur de l’allèle B*5701. L’étude PREDICT-1 a montré que le dépistage de ce

marqueur pharmacogénétique permettait de prévenir les réactions d’hypersensibilité

confirmées grâce au test épicutané. En ce qui concerne les syndromes d’hypersensibilité

suspectés cliniquement, le dépistage génétique permettait une réduction de leur fréquence de

7,8% dans le groupe contrôle à 3,4% dans le groupe dépistage (voir figure 30, page 120) (58).

Selon les auteurs de PREDICT-1, ce taux de 3,4% est similaire aux taux d’hypersensibilité à

l’abacavir retrouvés dans les bras de patients ne recevant pas d’abacavir lors d’études en

double aveugle comparant différents traitements (28, 36, 38, 84). Il s’agirait donc de faux



123

positifs. Ils ne recommandent pourtant pas, dans ces conditions, la réintroduction de

l’abacavir, le risque potentiel étant trop important.

De la qualité du diagnostic du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir dépendra la reprise ou

non de ce médicament. Il semble important que ce diagnostic se fasse donc dans des

conditions optimales en associant le savoir et l’expérience du médecin à l’information du

patient. Le diagnostic de syndrome d’hypersensibilité se fera par un médecin, qu’il soit le

médecin prescripteur de l’abacavir ou non. Sans retarder l’arrêt du médicament s’il doit avoir

lieu, la décision d’arrêter ce médicament doit survenir après un interrogatoire et un examen

clinique minutieux à la recherche des critères cliniques précis du syndrome d’hypersensibilité

à l’abacavir. Le médecin devra tenir compte des risques d’intolérance croisée à d’autres

médicaments. Cet examen devra être le plus précoce possible à partir de l’apparition des

premiers symptômes. Le patient devra donc être parfaitement informé des risques et de la

séquence clinique du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir. Pour cela, le médecin

prescripteur aura informé précisément le patient sur les délais de survenue, les signes

cliniques et le risque vital en cas de non arrêt de ce médicament. Il faudra enfin, fortement

insister auprès du patient sur l’importance de consulter un médecin dans les plus brefs délais

en cas d’apparition de signes évocateurs d’intolérance. Au CHU de Fort-de-France, il est

systématiquement demandé au patient de consulter un médecin du service dès les moindres

symptômes et il lui est expliqué le fonctionnement de l’astreinte téléphonique de Maladies

Infectieuses qui fonctionne en dehors des heures d’ouverture du service. Un syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir validé par un médecin entraînera un arrêt immédiat et définitif

de cette molécule antirétrovirale. Le patient devra alors rapporter les comprimés qui lui

restent pour éviter toute reprise même involontaire de l’abacavir et il devra toujours notifier

cette intolérance dans ses antécédents médicaux.

8. Dépistage de l’allèle HLA-B*5701 et nouvelles

recommandations de prescription de l’abacavir

L’étude PREDICT-1 a mis en évidence l’intérêt du dépistage de l’allèle HLA-B*5701

comme marqueur pharmacogénétique de l’hypersensibilité à l’abacavir. La réalisation

systématique d’un typage HLA-B pour chaque patient devant recevoir de l’abacavir et sa



124

contre-indication en cas de présence de cet allèle permet de réduire significativement la

survenue de la réaction d’hypersensibilité (58).

Depuis Décembre 2007, le ministère américain de la santé recommande à travers son guide

d’utilisation des antirétroviraux, un dépistage systématique de l’allèle HLA-B*5701 avant

toute mise sous traitement contenant de l’abacavir (1).

En France, depuis mars 2008, en accord avec l’Agence Européenne du Médicament (EMEA)

et l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), de nouvelles

recommandations accompagnent le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de

l’abacavir : « Avant de débuter un traitement contenant de l’abacavir, le dépistage de l’allèle

HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine

ethnique. L’abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-

B*5701, à moins qu’aucune autre alternative thérapeutique ne soit disponible chez ces

patients, en tenant compte des antécédents thérapeutiques et des tests de résistance ».

La prévalence de l’allèle HLA-B*5701 dans PREDICT-1 est de 5,6%. Cette étude comporte

une majorité de patients d’origine européenne (84%). Les auteurs de PREDICT-1 ont calculé

qu’au sein d’une population identique à celle de leur étude et ayant une prévalence de l’allèle

B*5701 de 6%, le dépistage génétique de 100 patients permettrait de prévenir la survenue de

4 réactions d’hypersensibilité. Selon leurs calculs, 2 patients seraient, en revanche, privés

d’abacavir en raison d’un allèle B*5701 positif alors qu’ils auraient théoriquement toléré

l’abacavir.

Dans notre étude, sur les 143 patients du groupe 2a (prescription d’abacavir après le résultat

du typage HLA-B), aucun allèle HLA-B*5701 n’a été mis en évidence. Aucun patient n’a

donc bénéficié d’une « contre-indication préventive » de l’abacavir. Au sein de ce même

groupe, un patient « afro-caribéen » a présenté un syndrome d’intolérance compatible avec

une hypersensibilité à l’abacavir. Ce patient n’était pas porteur de l’allèle B*5701 et il avait

débuté le cotrimoxazole 32 jours avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Ce

patient n’a-t-il pas plutôt présenté une réaction d’intolérance au cotrimoxazole ? N’ayant pas

réalisé de test épicutané, nous ne pouvons l’affirmer. Toujours est-il qu’il nous semble

important de rappeler que le dépistage de l’allèle HLA-B*5701 ne doit pas se substituer à la

surveillance clinique étroite d’un patient traité par abacavir.



125

Dans certaines populations, à l’instar de la population de notre étude, la prévalence de l’allèle

HLA-B*5701 est faible et la survenue du syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir peu

fréquente. Pour autant, une vigilance clinique étroite doit toujours compléter le dépistage

génétique et reste entièrement justifiée dans les premières semaines de traitement par

abacavir.

Enfin, dans notre étude, aucun patient « afro-caribéen » ayant présenté un possible syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir n’était porteur de l’allèle B*5701. De plus, un seul allèle

B*5701 a été mis en évidence dans cette population. En supposant que tous les patients

« afro-caribéen » de l’étude (538 patients) aient pu bénéficier d’un dépistage génétique avant

de débuter de l’abacavir, une seule « contre-indication préventive » à ce médicament aurait

été décidée.

Dans ces conditions, on pourrait se poser la question suivante : au sein de populations ayant

une fréquence de l’allèle HLA-B*5701 faible (inférieure à 1%) et une survenue du syndrome

d’hypersensibilité à l’abacavir peu fréquente, une information précise des patients débutant un

traitement par abacavir pour la première fois associée à une surveillance clinique rapprochée

pendant les premières semaines de traitement ne suffirait-elle pas à assurer la sécurité des

patients ? On peut se demander, quel bénéfice en termes de coût/efficacité apporterait un

dépistage génétique systématique sous forme de typage HLA dans ce type de population.

9. Intérêt du dépistage génétique dans la survenue

des arrêts précoces de l’abacavir

Nous avons observé une différence significative concernant le taux d’arrêts précoces

de l’abacavir selon la réalisation ou non d’un typage HLA-B. En effet, le taux d’arrêts

précoces de l’abacavir dans le groupe 2a (abacavir après typage) est significativement moins

élevé que dans le groupe 1 (abacavir avant typage).

D’après A. Rauch, la réalisation du typage prospectif dans une cohorte australienne avait

permis une réduction des arrêts précoces de l’abacavir de 16.5% à environ 6% (77). L’une des

explications à cette observation proposée par E. Phillips serait une bonne pharmacovigilance

associée à une meilleure information et éducation du patient (71). Ces facteurs, appliqués de

façon plus pertinente grâce au typage, permettraient de réduire significativement les taux

d’arrêts précoces de ce médicament.



126

Dans notre étude, il est évident que l’éducation et l’information du patient ont été plus claires

et moins alarmistes qu’avant la réalisation du typage HLA-B. L’étude réalisée dans le service

et l’amélioration régulière des connaissances ont participé a faire connaître la sémiologie de

l’hypersensibilité et ainsi à arrêter l’abacavir de manière plus opportune quand le médecin

avait connaissance du non portage de l’allèle B*5701.



127

V. CONCLUSION

En 2008 dans le monde, près de 33 millions de personnes vivent avec le VIH. Les

traitements antirétroviraux sont recommandés de plus en plus tôt dans l’histoire de l’infection

par le VIH. Malgré les effets indésirables et le coût de ces médicaments, le risque de

morbidité et de mortalité est moindre chez les personnes traitées. Depuis décembre 2007, les

recommandations européennes suggèrent de débuter un premier traitement antirétroviral par

une combinaison comportant soit l’abacavir, soit le ténofovir. En l’état actuel des

connaissances, de nombreux patients sont donc susceptibles de recevoir de l’abacavir.

La plupart des études de tolérance aux médicaments concernent des patients d’origine

européenne. Un trop grand nombre de patients n’ont malheureusement pas encore accès aux

traitements, même si les programmes mondiaux de lutte contre le VIH ont permis, ces

dernières années, d’augmenter largement la diffusion et la distribution des antirétroviraux.

La réaction d’hypersensibilité est l’effet indésirable précoce le plus grave de l’abacavir.

L’intérêt du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 comme marqueur pharmacogénétique de

l’hypersensibilité à l’abacavir dans des populations de diverses origines ethniques et

géographiques est désormais bien démontré. La recherche de l’allèle B*5701 avant de débuter

un traitement par abacavir permet de prévenir l’hypersensibilité mais aussi de diminuer le

nombre d’arrêts précoces des multithérapies comportant cette molécule.

Notre étude a été réalisée chez un grand nombre de sujets originaires d’Afrique sub-

saharienne. Elle retrouve des résultats connus dans des populations comparables, à savoir : la

survenue d’une hypersensibilité chez des sujets porteurs de l’allèle spécifique B*5701, la

présence assez fréquente de l’allèle générique B*57, la fréquence de l’allèle spécifique

B*5703 et, à l’inverse, le faible portage de l’allèle spécifique B*5701.

Alors que les données de la littérature et nos résultats retrouvent le portage de l’allèle

spécifique B*5701 dans moins de 1% des cas chez les personnes d’origine africaine, on

pourrait s’interroger sur la nécessité de réaliser un dépistage génétique préalable dans ce type



128

de population. Et ce, d’autant plus que la surveillance d’un début de traitement par abacavir

est essentiellement clinique, que le risque vital est majeur surtout lors de la réintroduction de

ce médicament, que le typage HLA ne peut, actuellement, pas être réalisé pour la plupart des

patients de la Caraïbe ou d’Afrique et que certains patients porteurs de l’allèle spécifique

B*5701 tolèrent l’abacavir.

Cependant, les études convergent vers l’intérêt d’un typage préalable au traitement, non

seulement pour diminuer le risque d’hypersensibilité et ses conséquences, mais aussi pour

diminuer l’arrêt précoce d’une multithérapie comportant de l’abacavir. Notre étude retrouve

aussi cet intérêt.

A l’heure où il devient recommandé dans certains pays de réaliser un typage HLA avant

l’institution d’un traitement par abacavir, il convient désormais de rechercher et d’utiliser des

techniques de typages fiables, simples, rapides et peu coûteuses de l’allèle spécifique B*5701.

En effet, le typage de l’allèle générique B*57 n’est pas suffisant, certaines populations portant

plus souvent l’allèle spécifique B*5703 que l’allèle spécifique B*5701. L’un des enjeux est

de conserver une large offre de molécules disponibles pour des patients amenés à poursuivre

ces traitements une grande partie de leur vie. Il est donc important d’éviter toute restriction

non justifiée de molécules et tout arrêt inopportun d’une multithérapie. Il n’est pas toujours

évident d’identifier le médicament responsable de l’arrêt d’une multithérapie. Et la reprise

d’une des molécules peut être délicate voir compromise à tord, sans compter les désagréments

de l’arrêt d’une première expérience de traitement antirétroviral.

L’Afrique sub-saharienne et la Caraïbe sont, respectivement, la première et la deuxième

région du monde les plus touchées par l’épidémie du VIH dans le monde. Alors que des îles

de la Caraïbe et des régions d’Afrique s’apprêtent à délivrer des antirétroviraux, nous

espérons que ce travail pourra apporter une aide à la décision quant à la prescription et la

surveillance d’un traitement antirétroviral comportant de l’abacavir dans ces contrées.

Des projets de coopération sont d’ailleurs en cours d’élaboration entre la Martinique et Haïti

afin de réaliser un typage HLA-B*5701 pour des patients haïtiens infectés par le VIH. Puisse

cette coopération s’étendre aux régions de la Caraïbe qui en auraient besoin et permettre ainsi

de faciliter l’accès aux antirétroviraux dans la région pour continuer à lutter contre un virus

qui ne connaît pas de frontières.



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Nascimento E, Middleton D. Analysis of the distribution of HLA-B alleles in

populations from five continents. Hum Immunol. 2001 Jun;62(6):645-50.

95. Wit FW, Wood R, Horban A, Beniowski M, Schmidt RE, Gray G, Lazzarin A,Lafeuillade A, Paes D, Carlier H, van Weert L, de Vries C, van Leeuwen R, Lange

JM. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug

regimens containing abacavir with or without nevirapine. Aids. 2001 Dec

7;15(18):2423-9.

96. Yeni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH: Médecine-

Science Flammarion; 2006.

97. Zanni MP, von Greyerz S, Schnyder B, Brander KA, Frutig K, Hari Y, Valitutti S,

Pichler WJ. HLA-restricted, processing- and metabolism-independent pathway of drug

recognition by human alpha beta T lymphocytes. J Clin Invest. 1998 Oct

15;102(8):1591-8.

98. Zucman D, Truchis P, Majerholc C, Stegman S, Caillat-Zucman S. Prospective

screening for human leukocyte antigen-B*5701 avoids abacavir hypersensitivity

reaction in the ethnically mixed French HIV population. J Acquir Immune Defic

Syndr. 2007 May 1;45(1):1-3.



138

VII. Index des figures

Figure 1: L’épidémie du VIH dans le monde en 2007 (93). ........................................................ ......................... 19

Figure 2: Prévalence mondiale de l’infection par le VIH en 2006 (92). ......................................................... ..... 19

Figure 3: Prévalence de l’infection par le VIH chez l’adulte en Amérique Latine et dans la Caraïbe en 2005 (92).

................................................... ........................................................... ........................................................... ..... 21

Figure 4: Proportions de sérologies positives pour 1000 tests par départements français – Réseau laboVIH, 2006,

InVS (21). ..................................................... ............................................................ ............................................ 24

Figure 5: Evolution de l’incidence et de la prévalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivis au

CHU de Fort-de-France. ................................................... ........................................................... ......................... 26

Figure 6: Schématisation de la structure du VIH ...................................................... ............................................ 28

Figure 7: Cycle de réplication du VIH. D’après B.S. Taylor (89). ........................................................ ............... 30

Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en l’absence de traitement................ 32

Figure 9: Taux de mortalité et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protéase parmi des patients

infectés par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 entre Janvier 1994 et Juin 1997.

D’après Franck J. Palella (67)............................................................... ........................................................... ..... 35

Figure 10: Site d’action des antirétroviraux actuels et en développement dans le cycle de l’infection par le VIH

(89)......................... ........................................................... ........................................................... ......................... 35

Figure 11: Illustration de la réponse multifactorielle aux médicaments........................................................... ..... 46

Figure 12: Les phases du métabolisme des xénobiotiques........................................ ............................................ 48

Figure 13: Hypersensibilités médicamenteuses allergiques et non allergiques................................................ ..... 55

Figure 14: Le système HLA sur le chromosome 6...................... ........................................................... ............... 57

Figure 15: Structure d’une molécule HLA de classe I. ....................................................... .................................. 58

Figure 16: Structure d’une molécule HLA de classe II............................................. ............................................ 59

Figure 17: Nombre d’antigènes et d’allèles du système HLA identifiés de 1968 à mars 2008.

(http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/)...................................................................................... ......................... 60

Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.............................................................. ............................................ 64

Figure 19: délais de survenu de l'hypersensibilité à l'abacavir. D’après S. Hetherington (41). ............................ 68

Figure 20: Fréquence des signes cliniques d’hypersensibilité initiale et après réintroduction de l’abacavir.

D’après P.G. Clay (24).................................. ............................................................ ............................................ 69

Figure 21: proportion d’arrêt précoce de l’abacavir (dans les 6 premières semaines de traitement) avant et aprèsl’introduction du dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après A. Rauch (77). ............................................ 74

Figure 22 : prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le

monde. D’après Phillips (71). ..................................................... ........................................................... ............... 76

Figure 23: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le monde.

D’après Phillips (71). ........................................................ ........................................................... ......................... 87

Figure 24: Histogramme de répartition des âges des 617 patients de l’étude. ...................................................... 98

Figure 25: Allèles spécifiques B*57 retrouvés chez les 66 patients HLA-B*57................................................. 100

Figure 26: Répartition des patients en fonction du statut thérapeutique défini par l’étude (n=617). .................. 104

Figure 27: Groupes définis par l’étude pour les 617 patients.............................................. ................................ 105



139

Figure 28: Probabilité d’être encore sous ABC (≤ 42 jours) selon la réalisation d’un test HLA (triangles foncés)

ou non (losanges transparents) avant l’initiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04........................ 112

Figure 29: Prévalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et fréquence de l'allèle HLA-B*5701 dans le monde.

D’après Phillips (71). ........................................................ ........................................................... ....................... 116

Figure 30: Résultats de PREDICT-1 : réaction d'hypersensibilité (HSR) cliniquement et immunologiquementconfirmée dans le bras contrôle et le bras dépistage prospectif de l’allèle B*5701. D’après S. Mallal (58). .... 121

VIII. Index des tableaux

Tableau 1: Définition du stade SIDA en France. Classification CDC93. ........................................................ ..... 33

Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilité selon Gell et Coombs. ...................................................... 56

Tableau 3: Allèles génériques HLA-B retrouvés parmi les 1234 allèles des 617 patients.................................. 100

Tableau 4: Répartition des allèles génériques et spécifiques HLA-B*57 dans la population de notre étude..... 102

Tableau 5: Motifs d’arrêt précoce de l’abacavir chez les 394 patients exposés à cette molécule. ...................... 106

Tableau 6: Résumé des 12 possibles syndromes d'hypersensibilité à l'abacavir survenus entre Février 1998 et

Janvier 2008. ........................................................... ............................................................ ................................ 108

Tableau 7: Contexte d'arrêt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposés à cette molécule (nombre

de patients).................................................... ............................................................ .......................................... 111



140

IX. ANNEXES



141

Annexe 1 : antirétroviraux disponibles au CHU de Fort-de-France et

bientôt mis sur le marché en 2008.

SPECIALITEPOSOLOGIEHABITUELLE

ASPECT

COUTJOURNALIER

(en euros) Avec 100mg

ritonavir/prise RETROVIR (zidovudine,

AZT)

Comprimés à 300mg,Gélules à 100, 250 mg

300 mg x 2/jour

Moment de prise indifférencié7,82

EPIVIR (Lamivudine,

3TC)

Comprimés à 150 et 300 mgSolution buvable 10 mg/ml

300 mg en 1 ou 2 prises/jour Moment de prise indifférencié

5,86

VIDEX (didanosine, ddI)

Gélules à 400 et 250 mg

< 60 kg (ou si associé au Viread

∀ le poids) : 250 mg/jour en 1

prise> 60 kg : 400 mg/jour en 1 priseDoit être pris à jeun (2h avant ou

après un repas) sauf en

association avec Viread

250mg/j : 4,33

400mg/j : 6,83

ZERIT (stavudine, d4T)

Gélules à 15, 20, 30 et 40

mg

< 60 kg : 30 mg x 2/jour

> 60 kg : 40 mg x 2/jour

Moment de prise indifférencié

30mgX2/j : 7,16

40mgX2/j : 7,42

EMTRIVA (emtricitabine,

FTC)Capsules à 200 mg

200 mg en 1 prise/jour Moment de prise indifférencié

5,83

ZIAGEN (abacavir, ABC)

Comprimés à 300 mg

600 mg en 1 ou 2 prises/jour


VIREAD (ténofovir, TDF)


1 comprimé /jour

Pendant le repas

12,83

COMBIVIR (AZT + 3TC)


d’AZT et 150 mg de 3TC

1 comprimé x 2/jour


KIVEXA (ABC + 3TC)

Comprimés à 600 mgd’ABC et 300 mg de 3TC

1 comprimé /jour Moment de prise indifférencié

16,36

TRUVADA (FTC + TDF)

Comprimés à 200 mg de

FTC et 245 mg de TDF

1 comprimé /jour Pendant le repas

18,66

A N A L O G U E S N U

C L E O S I D I Q U E S &

N U C L E O T I D I Q U E S ( I N T I )

TRIZIVIR (AZT + 3TC

+ABC)

Comprimés à 300 mgd’AZT, 150 mg de 3TC et

300 mg d’ABC

1 comprimé x 2/jour


VIRAMUNE (Névirapine,

NVP)Comprimés à 200 mg

Suspension buvable à

50mg/5ml

200 mg x 1/jour pendant 14 jours puis 400 mg en 1 ou 2 prises/jour


SUSTIVA (Efavirenz,EFV)

Gélules à 200 et comprimésà 600 mg

600 mg x 1/jour en 1 prise,

De préférence au coucher 10,83

TMC 125 (Etravirine)


200 mg x 2/jour.

ATU de cohorte 14,96

I N H I B I T E U R S

D E

L A

T R A N

S C R I P T A S E

I N V E R S E

A N A L O G U E S N O N

N U C L E O S I D I Q U E S ( I N N T I )

TMC 278 (Rilpivirine)

2 INTI + 1

INNTI

ATRIPLA (Efavirenz

600mg + emtricitabine

200mg + ténofovir 300mg)

1 comprimé/jour



142

SPECIALITEPOSOLOGIEHABITUELLE

ASPECT

COUTJOURNALIER

(en euros) Avec 100mg

ritonavir/prise

CRIXIVAN (indinavir,

IDV)

Gélules à 200 et 400 mg

En association avec le

NORVIR :

200 à 800 mg x 2/jour,Moment de prise indifférencié

400mgX2/ j: 4,00

800mgX2/j : 5,84

NORVIR (Ritonavir,

RTV)Capsules molles à 100

mg

Solution buvable à 80

mg/ml (100 mg/1,25 ml)

En association avec un autre

IP :

100 à 400 mg x 1 ou 2/jour

INVIRASE (saquinavir,

SQV)

Gélules à 200 mg etcomprimés pelliculés à

500 mg


NORVIR :

1000 mg x 2/jour, de préférence pendant ou après le repas

15,48

KALETRA (lopinavir +

ritonavir, LPVr)

Comprimé à 200 mg de

LPV et 100 mg de RTV

3 capsules x 2/jour,

4 capsules x 2 par jour si

associé au Sustiva®

De préférence pendant le repas

2cpsX2/j : 18,00

REYATAZ (atazanavir,

ATV)

Gélules à 150 mg et à200 mg


NORVIR :

300 à 400 mg en 1 prise/jour De préférence au cours d’un

repas

18,04

APTIVUS (tipranavir,TPV)

Capsules molles à 250

mg

En association avec le NORVIR :

500 mg x 2/jour

De préférence au cours d’unrepas

40,08

TELZIR (Fos-

amprenavir, FAV)Comprimés pelliculés à

700 mg


NORVIR :700 (à 1400 mg) x 2/jour.

Moment de prise indifférencié

2cpsX2/j : 16,14 I N H I B I T E U R S D E

L A

P R O T E A S E

( I P

)

PREZISTA (Darunavir,TMC114)



NORVIR :600 mg x 2/jour.

De préférence au cours d’un

repas

37,64

INHIBITEURDE FUSION

FUZEON (enfuvirtide,

T-20)Flacon de 90 mg

90 mg en injection sous-

cutanée toutes les 12h59,92

INHIBITEURDE

L’INTEGRASE

ISENTRESS (Raltégravir, MK-0518)

Comprimés pelliculés à

400 mg

400 mg x 2/jour.


INHIBITEURD’ENTREE

CELSENTRI (Maraviroc, anti-CCR5)

Comprimés à 150 et300mg

150mg, 300mg ou 600mg

X2/jour selon association avecautres ARV.

Moment de prise indifférencié.

Remarques :

La posologie de ces différents médicaments peut être adaptée selon la fonction hépato-rénale, selon le profil de résistance ouaprès réalisation de dosages plasmatiques.

Le coût journalier est calculé selon le prix de vente, qui est décidé par le comité des produits de santé. Une majoration de 16% du

prix de vente est appliquée dans les Départements d’Outre Mer et correspond aux frais d’approche et aux frais de douane.

Prix au 4 Avril 2008.



143

Annexe 2 : Multithérapie antirétrovirale de première intention chez les

patients naïfs (selon les recommandations d’octobre 2007 de l’EACS) (29).



144

Annexe 3 : Différences de bases azotées et d’acides aminés selon les allèles

spécifiques B*57 (d’après l’International imMunoGeneTics information

system® (IMGT): www.ebi.ac.uk/cgi-bin/imgt/hla).

Bases azotés : A: adenine ; T: thymine ; G: guanine ; C: cytosine

Acides aminés

S : sérine

Y : tyrosine

N : aspargine

D : aspartate

H : histidine



Documents

Prédisposition génétique aux effets indésirables des antirétroviraux - M. NALPAS