“Prenatal Taramada Güncel Durum”

Artık Ultrason Gereksiz mi?

Prof. Dr. Ali ERGÜN

GATA Kadın Hastalıkları ve Doğum

Anabilim Dalı Başkanı

Prenatal USG

• ABD’ de canlı doğumların %67’sinde uygulanmakta

• USG Taraması tüm obstetrik hasta grubuna uygulanmalı mı???

- Tüm fetüsler anomali ve gebelik komplikasyonları açısından taranmalıdır

- Spesifik medikal endikasyonlarda USG kullanımı

- Nonmedikal amaçlarla kullanılmamalıdır

Martin J., National Vital Statistics Report; 2003

ACOG Committee on Ethics; 2004, AIUM Practice Guidelines; 2007, ACR Practice Guidelines; 2007, Reddy UM 2008

Temel Obstetrik Ultrasonografik Değerlendirme

• Fetal viabilite ve sayı (Çoğul gebeliklerde koryonisite)• Gestasyonel yaşın tayini• Fetal biometri• Fetal prezentasyon• Fetal kardiyak aktivite dökümantasyonu• Plasental görünüm ve lokasyon• Amniyotik sıvının değerlendirilmesi• Konjenital anomalileri saptamaya yönelik fetal anatominin incelenmesi

Salomon LJ, Ultrasound Obstet Gynecol; 2011

Gebe Populasyonu

120

Fetal Anomali Prevalansı % 1-3

Anöploidi Prevalans

Trizomi 21 1/700

Trizomi 18 1/5.000

Trizomi 13 1/16.000

Yüksek Riskli Gebelikler100

Fetal ölümFetal ölüm & Handi & Handikkapap 20020055

• Fetal anomaliFetal anomalilleerr • PPlalassentaental/maternall/maternal• Preterm dPreterm doğumoğum• Doğum travmalarıDoğum travmaları

11-14 11-14 hfhf

Fetal Fetal anom.anom.20-20-23 23 hfhf

Fetal Fetal anomalianomaliPreterm dPreterm doğumoğum

PETPET / FGR / FGR

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

Ris

k (%

)R

isk

(%)

00

00 1010 2020 3030 4040 5050 6060

SServiervikkal al uzunlukuzunluk (mm) (mm)

Preterm doğum Pre-eklampsi

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

0.50.5 11 1.51.5 22 2.52.5 33

Ort.Ort. uterin arter PI uterin arter PI

Ris

k (%

)R

isk

(%)

Preterm birthPreterm birth

Previous preterm deliveryPrevious preterm delivery

Scans for cervical length:Scans for cervical length:12, 16, 18, 20, 22, 24 wks12, 16, 18, 20, 22, 24 wksCerclage if cervix <25 mmCerclage if cervix <25 mm

Progesterone 200mg / night 18-34 wksProgesterone 200mg / night 18-34 wks

Prenatal Tanı;

• 1. Tarama testleri• 2. Diagnostik Testler• 3. cf-DNA (trizomi 21, 18, 13, sex kromozomları?) - LDT (laboratory derived tests) - FDA onayı yok

Tarama Testleri;

• - Maternal Yaş• - Triple Test• - Genetik Sonogram• - NT + Maternal Yaş• - Birinci Trimestir Kombine• - Dörtlü Test• - Ardışık Testler • - cf-DNA

“Impact of a new national screening policy for Down’s syndrome in Denmark;population

based cohort study”

• Birinci trimestir tarama (2004-6), sonuçlar (2005-6)• 19 merkez, yılda 65 000 gebelik• Sonuçlar; - Down send. Doğum; 2000-4 yılda 55-65, 2005’te 31, 2006’da 32

- Toplam CVS ve AS sayısı; 2000’de 7524, 2006’da 3510

- DR; 2005’te %86, 2006’da %93 ve FP sırası ile %3.9 ve %3.3

Ekelund CK, Tabor A Nov 2008, BMJ

Koryon villüs Koryon villüs örneklemesiörneklemesi

Yüksek-risk (> 1/ 50)Yüksek-risk (> 1/ 50)Populasyonun %2Populasyonun %2Trizomi 21’in %88Trizomi 21’in %88

Ultrasonografi ile Ultrasonografi ile tarama (22 GH)tarama (22 GH)

Düşük-risk (<1/1000)Düşük-risk (<1/1000)Populasyonun %78Populasyonun %78

Trizomi 21’in %1Trizomi 21’in %1

Intermediate-risk (1/50–1000)Populasyonun %20 si

Trizomi 21 %11’i

Risk>1 / 100

Risk<1 / 100

Değerlendirmeye ekle:Nazal kemik

Duktus venosus akımTriküspit akım

Hepatik arter akımı

Maternal yaş, fetal nukal translüsensi ve maternal serum serbest β-hCG and PAPP-A

N=111,340T21 n=709

Anepleudilerin erken Anepleudilerin erken taranmasıtaranması

Prenatal TestPrenatal Testlerin Spekturumulerin Spekturumu

Serum Tarama

AmnioNIPTKombine Serum

Taramalar, NT, Ultrason

TARAMA TANI

CVS

3080 olguAnoploidi oranı;1/14

T 21+18;1/25

Karyotipleme;

• Anoploidi - kromozom anomalilerinin %73’ü - %90’ı trizomi 21, 18, 13, x ve y ve bunlar tüm

karyotip anomalilerinin %65’i• Aberasyon(delesyon, ring, translokasyon,

duplikasyon)• Birinci ve 2. trimestirde görülme oranı 3.’den fazla

Testin prospektif performansını gösteren tek çalışma

49 Merkez11.263 Hasta11.105 Uygulama

49 Merkez11.263 Hasta11.105 Uygulama

190 Anoploidi 143 T21 47 T18

190 Anoploidi 143 T21 47 T18

(1/58)Genel populasyondaki prevalans 1/700

Fetal Anomaliler

• Birinci trimestir US ile ciddi konjenital anomalilerin % 40-70’inin tanısı mümkün

• Yüksek risklerde bu oran %84• Duktus venosus, NT, Triküspit regürjitasyonu,

hepatik arterde düşük rezistans Becker R 2006, Syngelaki A 2011

Fetal Defektlerin Erken TanısıFetal Defektlerin Erken Tanısı

Euploid fetuslarda Majör Defektler

488 / 44,859

Bazen Saptananlarn=209 (43%)

Daima SaptananlarDaima Saptananlarn=150 (31%)n=150 (31%)

SaptanamayanlarSaptanamayanlarn=129 (26%)n=129 (26%)

AAkkraniaraniaHoloprosenHoloprosensefalisefaliExomphalosExomphalosGastroGastroşizisşizisMegaMegasistissistisBody stalk anomalBody stalk anomalisiisi

Fetal Defektlerin Erken TanısıFetal Defektlerin Erken Tanısı

DaimaDaima Saptananlar

Bazen Saptananlar

Spina bifida 14%Ventricülomegali 9%Fasial Yarıklar 5%Major Kardiak defekt 33%Diafragmatik Herni 50%Lethal İskelet Displazisi 50%Absent el / ayak 62%

6

5

4

3

2

1 8575655545CRL (mm)

Bra

in s

tem

dia

met

er (

mm

)

Fetal Defektlerin Erken TanısıFetal Defektlerin Erken Tanısı

M-95th 3 4 5 >5.5

Nuchal translucency (mm)

Maj

or c

ardi

ac d

efec

t (/

1000

)

<M

127

64

35

18

95

0

50

100

150

Atzei et al 2005, n=6,921

History NT

Det

ectio

n ra

te (%

)

0

10

20

30

40

Fetal Yapısal Defektlerin Fetal Yapısal Defektlerin Erken Tanısında NTErken Tanısında NT

0

5

10

15

20

25

30

35

40

3 4 5 6

DV normalX0.5

DV abnormalx3

A priori risk

NT (mm)

Ris

k fo

r ca

rdia

c de

fect

s (%

)

Screening for major structural abnormalities at the 11-14 week

ultrasound scan (2006)

Artmış NT, Normal Karyotip

• Submikroskopik kromozomal anomali (1/10)• Kardiak anomaliler, özellikle duktus dependan• Fasial kleft, 19 kat fazla• Genetik sendromlar

- Genetik sendrom, fetal hidrops, perinatal ölüm oranı(%10) - Noonan sendromu, kas-iskelet• Erken çocuklukta gelişme geriliği• Artmış fetal kayıp oranı• Makrozomi Leung TY 2011, Wald NJ 2008, Souka AP 2005, Miltaft CB 2012, Souka AP 1998, Poon LC 2011

Soft Marker’lar

Down (%) Normal (%)• Nukal Fold 20-33 0.5-2• Absent NB (1.Tr) 65 (0-80) 0.8(0.3-2.5)• Absent NB (2.Tr) 30-40 0.3-0.7• Hipop. NB (2.Tr) 50-60 6-7• HEB 13-21 1-2 • Pyelektazi 10-25 1-3• Ventrikülomegali 4-13 0,1-0,4• EIF 21-28 3-5• CPC 30-40 1-3(Tr.18)• ARSA 18-47 1-2

Diğer Belirteçler

• Sandal gap, kulak uzunluğu, klinodaktili, geniş iliak açı, mikrognati

• Doppler - D. Venosus; - Euploid (%3), Tr. 21(%66), Tr.18(%58), Tr.13(%55)

- Triküspit Regürjitasyonu; - Euploid (%0,9), Tr.21(%55,7), Tr.18(%33.3), Tr. 13(%30),

Turner(%37.5)

Genetik Sonogram

• Primer tarama testi değil• 2. basamak olabilir• Sadece yapısal anomaliler• Faster; Genetik sonogram ilave edilirse; - Sensitivite sırasıyla, (Quadruple, integre, stepwise,ve contingent test için,)

- % 81, 93, 97, 95’ten, % 90,98, 98, 97 olacaktır. Aagard-Tillery KM 2009

Yapısal Anomaliler

Down bebeklerin 1/3’ünde;- KVS anomali (VSD, A-V kanal)- MSS anomalisi (mild ventrikülomegali)- GIS anomalisi (duodenal atrezi)- Kraniofasial (kistik higroma, artmış NF, brakisefali)- Fetal Hidrops Papp C 2008

Yapısal Anomaliler

• Yapısal anomalili 386 fetüste %11 anormal karyotip• Anomali tipine çok bağımlı - Omfalosel; KC(+), 3/34, KC(-), 12/14 - Kistik Higroma, 1. Tr. Trizomi, 2. Tr. Monozomi X • FGR (trizomi 18, triploidi, trizomi 13) Anoploidi olanların hemen hepsinda yapısal defekt var• SUA - İlave belirteçler varsa önemli Wiladidmiroff JW 1998, Nyberg DA 1989, Bahado-Singh RO 1997

Trizomi 18

• Genetik sonogram + biokimya, %2-3 false + ile %90 sensitivite• Gebelik 19 hf veya büyük, genetik sonogram normalse A/S gereksiz• Genetik sonogram ile 19-20 haftada, %0 false + ile %100 sensitivite• IUGR + polihidramnios, clenched hands Lai S 2010, Nyberg DA 1993

Trizomi 13

• US bulguları zengin• Birinci trimestirde çoğunun tanısı mümkün

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sap

tam

a or

anı %

3 F

PR

(%

)

Trizomi 21 algoritmanın kullanılması

Trizomi 21 Trizomi 18 Trizomi 13• Trisomy 21 algoritmayı kullan• Algoritmanın kombinasyonu:trizomi 21, trizomi 18 ve trizomi 13

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Det

ectio

n ra

te a

t 3.1

% F

PR

(%

)

Trizomi 21 Trizomi 13Trizomi 18

Trizomi 18 & 13 taramasıTrizomi 18 & 13 taraması

Triploidi

• IUGR, ekstra kromozom seti; - maternal ise küçük kalsifiye plasenta+oligohidr. - paternal ise büyük molar plasenta• Olguların %90’ından fazlasında - Fasial, MSS, NTD, renal anomali, sindaktili,

clubbed feet, 2 damarlı kordon, NF artışı Jauniaux E 1996

Turner Sendromu

• Çoğunluğu 1. trimestir düşük• Kistik higroma• Hidrops• Kardiak(koarktasyon)• NF artışı• Kısa femur Bronshtein M 2003

ACOG 2007

• Tüm gebelere 20. haftadan önce anoploidi taraması yapılmalı

• Tüm gebelere maternal yaşa bakılmaksızın invaziv test seçeneği sunulmalı

• Diagnostik test önerilecek grup - Önceden trizomi

- En az 1 veya 2 major anomali - Kromozomal translokasyon, inversiyon veya anoploidi olan bireylerde

• Tarama, Tr. 21 ve 18’de, diğerlerinde US etkili

Sonuçlar (ISPD 2013)

• Cf-DNA Tr.21 ve 18?, diğerleri?• False +,-• Mozasizm• Çoğul gebelik(DR düşük, vanishing twin?)• Obezlerde testte yetersizlik• Mendelian mikrodelesyon ve bazı durumlarda

invaziv test gerekli• SONUÇ; NIPD? / NIPS? ;İkincil bir tarama testi?

N Engl J Med 2012; 367 (23): 2175-84

Chromosomal Microarray for PND

Sonuçlar

• CVS/Amnio, mikrodelesyon/mikroduplikasyon - NICHD, multicenter çalışma - Rutin low risklerde %1.7 - US’da anomali olanlarda %6 oranında klinik

olarak belirgin kopya-sayı değişikliği izlendi - Bu oranlar Trizomi 21’den daha fazla• NIPT’in CVS’in yerini alması için daha çok yolu var

Maternal Kan, cf-DNA

• 1. Yeri henüz belli değil• 2. İnvaziv testlerle kıyaslanamaz• 3. İnvaziv testlerde mikroarray şansı var• 4. Daha fazla veri ve daha az maliyet gerekli• 5. Daha geniş populasyonlarda ve düşük risklerde

daha fazla çalışmaya gerek var

US/Maternal Kan

• Anoploidilerde fetal anomali oranı• US - fetal anomali • US – perinatal seyir• Cf-DNA – low risk grupta etkinlik• Maliyet

Normal KaryotNormal KaryotiippÖlüm veyaÖlüm veya major defe major defekktt

Souka et al, 2001 n=1,320Souka et al, 2001 n=1,320

%%6969

> 6.5 mm

%%1414

3.5-4.42.5-3.4NTNT

%%33

5.5-6.4

%%3333

4.5-5.4

%%2323

Anormal karyotAnormal karyotiipp

Snijders et al, 1998 n=96,127 Snijders et al, 1998 n=96,127

> 6.5 mm

%%6565

%%2121

3.5-4.4NTNT 2.5-3.4

%%33

5.5-6.4

%%5050

4.5-5.4

%%3333

11-1311-13+6+6 haftahafta ultrasonuultrasonu

Artmış NT – Normal karyotip

Sonuçlar

• Tarama testleri

- False +/- - Down olgularının 1/6’sı yakalanamıyor - High risklerin %95’inin bebeği normal• NIPT

- Kullanılan teknolojiye göre farklılıklar - Sonuç için yeterli miktar gerekli - Low riskler? Endikasyon? - CVS/Amniosentezin yerini alabilir mi?