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L’Encéphale,

33 :

2007, Mars-Avril

PSYCHIATRIE DE L’ENFANT

Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent

T. FRÉMAUX

(1)

, J.-M. REYMANN

(2)

, C. CHEVREUIL

(3)

, D. BENTUÉ-FERRER

(2)

*

(1) CMPP du Gacet, ADPEP 35, 1, allée du Gacet, 35200 Rennes.(2) Service de Pharmacologie, Faculté de Médecine, CS 34317, 35043 Rennes.(3) Centre du Bois-Perrin, 4, rue du Bois Perrin, BP 60321, 35703 Rennes cedex 7.

Travail reçu le 9 mai 2005 et accepté le 23 novembre 2005.

Tirés à part :

D. Bentué-Ferrer (à l’adresse ci-dessus).

*

Pour le Groupe d’Étude Interdisciplinaire de Bretagne « Psychotropes chez l’enfant et l’adolescent », constitué de : Biologiste : C. Le Garzic(Centre Hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes) ; Cardiologue : C. Lesquibe (Centre Hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes) ; Neurologueet Pharmacologue : H. Allain (Service de Pharmacologie, Rennes) ; Pédopsychiatres : A. Belloir, C. Chevreuil, P. Dardenne, P. Guillemot,F. Leclere, C. Levenez, M. Renaud, T. Seveno, S. Tordjman, M. Wiss (Centre du Bois Perrin, Rennes), A. Lazartigues, E. Lemonnier (PsychiatrieInfanto-Juvénile, Bohars), T. Frémaux (CMPP du Gacet, Rennes) ; Pharmacologues : D. Bentué-Ferrer, J.-M. Reymann (Service de Phar-macologie, Rennes), E. Polard (Service de Pharmacovigilance, Rennes).

Prescription of olanzapine in children and adolescent psychiatric patients

Summary. Introduction –

A review of the literature from 1996-2004 on the indications and adverse reactions concerningthe use of olanzapine, a second generation antipsychotic agent, in children and adolescents with psychiatric illness ismade in this article. Studies lasted for 2 to 3 months and a few had a follow up period up to a year. Olanzapine, dosedfrom 2.5 to 20 mg/day, is shown to be a useful drug in the treatment of child and adolescent onset schizophrenia, bipolardisorder, anorexia nervosa with delusions, pervasive developmental disorder, tic disorders, and aggression.

Open anddouble-blind studies

– In 4 open labeled studies (26, 34, 39, 43) and 2 case reports (25), 53 patients, aged from 6-18years old, afflicted by child onset schizophrenia, were treated with olanzapine for 1 1/2 weeks to one year ; 19 had treatmentresistant childhood schizophrenia and 34 a first episode. In the first group 13/19 showed improvement whereas, in thesecond group 27/34 were considered responders. Four patients in the first group who had responded to clozapine (stoppedbecause of adverse events) did less well on olanzapine. In 5 studies, 4 open labeled (15, 20, 44) and 1 double blind (27),59 adolescent onset schizophrenic patients were treated by olanzapine from 8 to 26 weeks ; 50/59 patients were consi-dered responders. In the open label study (20) comparing 43 adolescents treated by olanzapine (19 patients), risperidone(17 patients), or haloperidol (7 patients), improvement was significant in the three groups after 4 weeks of treatment andcontinued after 8 weeks. It is most interesting to mention that 2 months after the end of the study 71 % (12/17) of theolanzapine group that had completed the study, 10/15 (67 %) of the risperidone group, and 43 % (3/7) of the haloperidolgroup had continued their treatment. Dropouts were for inefficacy and non-compliance in the olanzapine and risperidonegroups whereas they were also for adverse events in the haloperidol group (2/4). A final double blind study of 263 adultand adolescent schizophrenic patients (latter are not separated from the former) confirmed the superiority of olanzapinecompared to haloperidol and its use for a long period : 67 % of the olanzapine and 54 % of the haloperidol patients com-pleted the 12-week study.

Case-reports –

12 case reports of children and adolescents diagnosed with acute mania (8,25, 46, 47) and 23 in an open labeled study (16) were treated by olanzapine ; 26/35 were considered to respond well.Some of the patients were on mood stabilizers before adjunction of olanzapine, others on olanzapine monotherapy ;10 case reports of patients with anorexia nervosa associated with psychotic symptomatology, aged from 10-17 years old,relate the use of olanzapine as adjuvant treatment. Improvement was spectacular in these patients who not only gainedconsiderable weight, but were also more compliant to the therapeutic program and their obsessions, delusions, agitationand anxiety became less intense. In this form of anorexia nervosa, olanzapine appears to have an interesting therapeuticrole and, in particular, its most important adverse effect, weight gain, became a therapeutic goal. In 2 preliminary studies

L’Encéphale, 2007 ;

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Résumé.

Nous présentons une revue de la littérature parueentre 1996 et 2004 concernant les indications psychiatriqueset les effets indésirables de l’olanzapine chez l’enfant et l’ado-lescent. L’olanzapine s’avère efficace dans la schizophrénieinfantile et de l’adolescent, dans les troubles bipolaires, dansl’anorexie mentale avec idéation délirante, dans les troublesenvahissants du développement et dans les troubles du com-portement sévères, associés ou non à des tics. L’effet indé-sirable le plus gênant est la prise de poids importante, suivide la sédation, alors que les troubles extrapyramidaux restentlégers à modérés. Les enzymes hépatiques, la glycémie, laprolactinémie peuvent être augmentées. Mais, quel que soitleur intérêt, la plupart de ces observations restent anecdo-tiques au regard de la méthodologie requise pour des essaiscliniques valides, et la nécessité de disposer, en pédopsy-chiatrie, d’études menées selon les standards appliquésdans les autres disciplines, quelles qu’en soient les difficultés,est soulignée par tous.

Mots clés :

Olanzapine ; Pédopsychiatrie ; Psychoses ; Troublesdes conduites.

INTRODUCTION

La prescription de médicaments psychotropes chezl’enfant et l’adolescent se heurte à de nombreux obstacleset l’utilisation de ces molécules dans la prise en chargethérapeutique des pathologies psychiatriques de l’enfant,en France, reste limitée. Les freins sont d’ordre conceptueld’abord, l’école de pédopsychiatrie française étant d’obé-dience plus psychanalytique et psycho-rééducationnelleque biologique et médicamenteuse. Mais les difficultéssont aussi de nature pharmacologique, les effets de cesmédicaments chez le jeune en développement sont malconnus et les essais cliniques en psychiatrie de l’enfant,

comme pour toutes les autres spécialités, insuffisammentnombreux (7, 13, 35, 45). En conséquence, la prescriptionest minimisée pour des raisons légales, beaucoup de cesmolécules n’ayant pas, faute d’études adéquates, obtenul’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’enfantet l’adolescent de moins de 15 ans.

L’objectif de ce travail est d’analyser la littérature dis-ponible concernant la prescription de l’olanzapine chezl’enfant ou l’adolescent, dans les différentes pathologiesconcernées, tant dans ses aspects d’efficacité que deseffets indésirables potentiels, afin de présenter un pano-rama objectif de l’intérêt de l’utilisation de l’olanzapinepour la psychiatrie infantile.

PHARMACOLOGIE DE L’OLANZAPINE

L’olanzapine (4) est un dérivé de la thiénobenzodiazé-pine et est actuellement l’unique représentant commer-cialisé de cette classe chimique. L’olanzapine est dispo-nible en France depuis 1996. Sa structure chimique et sespropriétés pharmacologiques l’apparentent à la clozapine.C’est un antipsychotique dit atypique ou encore deseconde génération.

Mécanisme d’action

L’olanzapine est un ligand antagoniste de nombreuxrécepteurs. Elle se fixe sur tous les sous-types de récep-teurs à la dopamine connus, avec une prédominance pourles récepteurs D

2

, D

3

et D

4

. Mais son affinité pour lesrécepteurs 5-HT

2

à la sérotonine, en particulier pour les5-HT

2A

, est beaucoup plus forte que pour les récepteursdopaminergiques. Le rapport des constantes d’inhibitionpour les récepteurs 5-HT

2A

/D

2

est de 12, base neurochi-

(24, 30) 31 children and adolescents diagnosed with pervasive developmental disorder were treated by olanzapine from6 to 13 weeks ; 18/25 had good or moderate symptomatic improvement : they were less irritable and hyperactive, andtheir speech less excessive. In 17 case reports of children and adolescents with aggression (42, 45), associated with ticsin 10 patients (49), treatment with olanzapine from 2 weeks to 10 months lowered the presenting symptoms, enhancedthe cooperation, and improved the mood of the patients. Only one patient’s treatment was changed for inefficacy.

Discussion –

No matter what the disorder treated, when olanzapine was compared to haloperidol and risperidone, itproved to be as effective as risperidone, and as or more effective than haloperidol ; but when compared to clozapine, itwas less effective. The most prominent adverse reaction was excessive weight gain, even more so than in adult patientstreated with olanzapine. Also weight gain was greater in children and adolescents treated by olanzapine than those treatedby risperidone or haloperidol. Though few treatments had to be interrupted because of this side effect, child and adolescentpsychiatrists are wary of the long-term disease related to obesity and glucose dysregulation. All should be done to under-stand the process of weight gain better and to prevent or stall excessive caloric intake, encourage activity, and eventuallytreat by corrector drugs. Secondly, sedation may bother up to 50 % of patients even at the end of the study periods, asmany as those treated by haloperidol and more than those treated by risperidone. Extrapyramidal symptoms were mildor moderate compared to those that appear with haloperidol, but may be more frequent than in adult patients. Liver enzymesand blood sugar may be slightly elevated. Prolactemia may be elevated but less so with risperidone and haloperidol.

Conclusion –

All the authors emphasized the unfortunate lack of randomized double blind studies for the use of olanzapinein this age group.

Key words :

Child and adolescent psychiatry ; Conduct disorders ; Olanzapine ;

Psychotic disorders.

T. Frémaux

et al.

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mique de son atypicité. L’olanzapine présente égalementune forte affinité pour tous les récepteurs muscariniques.Cette activité anticholinergique, par la modulation du blo-cage qu’elle exerce sur les systèmes dopaminergiques dela voie nigro-striée, contribue à limiter le risque d’appari-tion d’effets extrapyramidaux. L’olanzapine se fixe égale-ment sur les récepteurs adrénergiques et histaminergi-ques.

Pharmacocinétique

Chez l’adulte, après une administration unique de12,5 mg d’olanzapine, les C

max

et t

max

sont respective-ment de 11

µ

g/L et de 5 à 6 h. L’important volume de dis-tribution (10-20 L/kg) signe une large diffusion tissulaire ;l’olanzapine est fortement liée aux protéines plasmati-ques, albumine et

α

1

-glycoprotéine acide (93 %). Elle estfortement métabolisée au niveau hépatique, par les cyto-chromes CYP1A2 et CYP2D6 (oxydation) et par l’uridinediphosphate glucuronyltransférase (conjugaison). Sonmétabolite principal, le 10-N-glucuronide, est inactif.L’effet de premier passage est quantitativement impor-tant, 40 % de la dose orale administrée étant métabolisésavant d’atteindre la circulation systémique. L’excrétion del’olanzapine et de ses métabolites est majoritairement uri-naire (57 %). La demi-vie d’élimination est de 30 heureset la clairance totale varie de 12 à 47 L/h.

Une étude cinétique incluant 8 patients âgés de 10 à18 ans a également été menée (21). Sur cette petite popu-lation, la demi-vie d’élimination a été calculée à 37,2

±

5,1 h.

INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE DE L’OLANZAPINE

Olanzapine et schizophrénie infantile

Quatre études rapportent les résultats thérapeutiquesobservés chez 51 enfants dont les troubles sont apparusavant l’âge de 12 ans et qui ont été traités par l’olanzapineentre 6 et 18 ans. Il s’agit de quatre études ouvertes,aucune étude comparée ni en double-aveugle n’ayant étépubliée pour cette population.

Deux de ces essais incluent des enfants résistant auxtraitements antipsychotiques antérieurs. Kumra

et al.

(25)traitent 8 enfants ou adolescents âgés de 6 à 18 ans pen-dant 8 semaines, à une posologie de 17,5 ± 2,3 mgd’olanzapine/jour. Aucun patient n’est amélioré d’aprèsles critères de Kane, mais 37,5 % des enfants sont amé-liorés de façon modérée et 25 % de façon minimale selonla CGI

(Clinical Global Impression Scale)

. Ils notent 19 %d’amélioration du score total du BPRS

(Brief PsychiatricRating Scale)

, 33 % du score Bunney-Hamburg, 21 %d’amélioration du SANS

(Scale for the Assessment ofNegative Symptoms)

et 6 % du SAPS

(Scale for theAssessment of Positive Symptoms)

, par rapport à leur étatclinique après 1 à 4 semaines sans traitement ; 4 enfantspoursuivent le traitement au-delà des 8 semaines et con-

tinuent de s’améliorer. Mais 4 enfants qui avaient été trai-tés antérieurement par la clozapine (arrêtée à cause deseffets indésirables) répondent moins bien à l’olanzapine.Mozes

et al.

(31) traitent 9 enfants et adolescents âgésde 9 à 14 ans par l’olanzapine 5 à 20 mg/jour pendant12 semaines, puis poursuivent pendant un an. Ils obser-vent une amélioration durable des symptômes chez 8 sur9 des enfants et ceci pendant un an : BPRS : score de 55diminué à 37 ; PANSS

(Positive And Negative SyndromeScale)

: score de 124 diminué à 97 ; CGI : score de 6,1diminué à 4,7.

Les deux autres études incluent des enfants présentantun premier épisode schizophrénique et montrent desrésultats cliniques encore plus probants. Sholevar

et al.

(39) prescrivent 2,5 à 5 mg/jour d’olanzapine pendant11,3 jours à 15 enfants et adolescents âgés de 6 à 13 ans.Ils évaluent les résultats selon l’échelle d’amélioration deLikert et obtiennent les scores suivants : améliorationimportante : 5/15 ; modérée : 5/15 ; légère : 3/15 ;absence d’effets : 2/15. Ross

et al.

(36) administrent uneposologie de 6,1 ± 2,3 mg/jour d’olanzapine pendant unan à 19 enfants et adolescents âgés de 6 à 15 ans. Ils uti-lisent le score du BPRS-C, qui doit être diminué d’au moins20 % ou se situer en dessous de 35, et le score du CGAS

(Children’s Global Assessment Scale)

, qui doit être plusélevé de 60, comme critères d’efficacité ; 74 % desenfants sont considérés comme répondeurs, selon ces cri-tères. L’effet sur les symptômes positifs est plus rapide(environ 6 semaines), alors que l’effet sur les symptômesnégatifs est retardé (environ un an).

À ces quatre études, il convient d’ajouter les observa-tions de Krishnamoorthy et King (24) qui n’observent pasd’amélioration pour les deux patients hospitalisés, âgésde 11 ans, en échec thérapeutique préalable, qu’ils onttraités par l’olanzapine.

Olanzapine et schizophrénie de l’adolescent

Les résultats de 5 études sont disponibles. L’étude,prospective mais ouverte, de Findling

et al.

(15) enrôle16 adolescents schizophrènes âgés de 12 à 17 ans qu’ilstraitent avec l’olanzapine à une dose de 2,5 à 20 mg/jourpendant 8 semaines. Onze n’avaient jamais reçu de trai-tement antipsychotique et 5 avaient été traités par la ris-péridone. L’amélioration était significative, avec une éva-luation portant sur 4 échelles : CGI-I (très améliorés :13 % ; améliorés : 56 % ; légèrement améliorés : 31 %),CGI-S (baisse significative des scores dès la secondesemaine), PANSS (baisse significative des scores à partirde la seconde semaine), CGAS (augmentation significa-tive des scores à chaque examen).

Gothelf

et al.

(19) comparent, toujours dans une étudeouverte, l’efficacité clinique de trois antipsychotiques chez43 adolescents schizophrènes : l’olanzapine, la rispéri-done et l’halopéridol, prescrits aux posologies respectivesde 12,9, 3,3 et 8,3 mg/jour pendant 8 à 16 semaines. Cesauteurs utilisent l’échelle PANSS pour évaluer les résul-tats cliniques. L’amélioration est déjà significative et simi-

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laire pour les trois groupes après 4 semaines de traite-ment et persiste après 8 semaines. Les baisses desscores alors observées sont respectivement de 71,6 à61,6, de 90,2 à 73,9 et de 86,1 à 66,3 pour l’olanzapine,la rispéridone et l’halopéridol. Trois des patients des grou-pes olanzapine et rispéridone et un patient du groupehalopéridol arrêtent de suivre leur traitement pour des rai-sons d’inefficacité. Mais l’olanzapine et la rispéridone sontplus efficaces quant aux symptômes dépressifs. Il est inté-ressant de noter que 2 mois après la fin de l’étude, 71 %(12/17) du groupe olanzapine ayant terminé l’étude, 10/15 du groupe rispéridone, et 43 % (3/7) du groupe halopé-ridol continuent leur traitement. Les arrêts sont pour inef-ficacité et non-adhésion dans les groupes olanzapine etrispéridone, mais aussi pour effets indésirables dans legroupe halopéridol.

L’essai pilote de Sikich

et al.

(40) est une étude com-parative menée en double aveugle, randomisée et engroupes parallèles s’adressant à une population mixted’enfants et d’adolescents (50 patients de 8 à 19 ans) pré-sentant une psychose avec symptomatologie positive,allant de la schizophrénie aux troubles bipolaires avecsymptomatologie psychotique. L’olanzapine (7,4 mg/kg),la rispéridone (6,3 mg/kg) ou l’halopéridol (5,7 mg/kg)sont prescrits pendant 8 semaines à 16, 19 et 15 patients.Les critères d’efficacité clinique sont un score du BPRS-C diminué d’au moins 20 % et un score du CGI-I amélioréou très amélioré. Selon ces critères, 88 % des patients dugroupe olanzapine, 74 % du groupe rispéridone et 53 %du groupe halopéridol sont classés comme répondeurs.Les auteurs soulignent que 64 % des patients complètentl’étude : 87 % du groupe olanzapine, 53 % du groupe ris-péridone et 53 % du groupe halopéridol (p = 0,058), trèsproche de la différence significative.

L’étude randomisée, en double-aveugle et groupesparallèles de Lieberman

et al.

(26) compare l’olanzapine(5-10 mg puis 5-20 mg/jour, moyenne 9,1 mg/jour) etl’halopéridol (2-20 mg/jour, moyenne 4,4 mg/jour) sur unecohorte de 263 adolescents et adultes présentant un pre-mier épisode de schizophrénie. L’évaluation, effectuéeaprès 12 semaines et utilisant la PANSS et l’échelle dedépression de Montgomery montre que si les deux molé-cules sont efficaces, l’olanzapine s’avère plus perfor-mante que l’halopéridol ; 67 % des patients recevantl’olanzapine,

versus

54 % de ceux recevant l’halopéridol,poursuivent l’étude jusqu’à son terme.

Enfin, Ercan

et al.

(12) traitent 8 adolescents schizo-phréniques ou schizoaffectifs avec l’olanzapine pendant 4 à26 semaines. Selon le CGI-I, 3/8 sont très améliorés, 3/8 sontlégèrement améliorés, et 2/8 ne sont pas améliorés.

Olanzapine et troubles bipolaires de l’enfant et de l’adolescent

En 1998, Krishnamoorthy et King (24) rapportaientdeux observations chez des enfants de 6 et 9 ans présen-tant des troubles bipolaires déjà traités antérieurement, etaméliorés de façon importante (2,5 mg/jour pendant

6 semaines) ou modérée (10 mg/jour pendant 7 semai-nes) par l’olanzapine. Puis Soutullo Esperon

et al.

(42)obtiennent des effets thérapeutiques probants chez 7 ado-lescents présentant une manie aiguë. Ces résultats sontconfortés par les observations de Chang et Ketter (8) quimontrent une diminution des scores du YMRS

(YoungMania Rating Scale)

de 19, 25 et 22 à 1, 4 et 5, respecti-vement, après 3 à 5 jours de traitement par l’olanzapine2,5 à 5 mg/jour chez trois enfants âgés de 9 à 12 ans. Cesrésultats sont également confirmés par Frazier

et al.

(16)qui notent, dans une étude ouverte prospective, que 61 %des 23 enfants de 5 à 14 ans traités en monothérapie parl’olanzapine (2,5-20 mg/jour), pour un trouble bipolaire,sont améliorés de façon significative, avec comme critèreune baisse d’au moins 30 % du score de l’YMRS et unscore CGI-S de manie inférieur ou égal à 3.

Olanzapine et anorexie mentale

Mehler

et al.

(29), Boachie

et al.

(6) et Ercan

et al.

(11)rapportent respectivement 5, 4 et 1 cas de jeunes, d’âgecompris entre 10 et 17 ans, atteints d’anorexie mentalesévère, compliquée d’une symptomatologie psychotique,spectaculairement améliorés par la prise d’olanzapine(2,5 à 12,5 mg/jour). Chez tous ces patients, la sympto-matologie clinique se modifie radicalement : prise de poidsimportante, atténuation de la pensée obsessionnelle oudélirante, diminution de l’anxiété et de l’agitation, bonneadhésion au traitement. Les résultats de l’étude ouverte,rétrospective, de Malina

et al.

(27), portant sur 18 patientsincluant des adolescents mais aussi des adultes (16 à37 ans) vont dans le même sens. Pour cette forme d’ano-rexie mentale, en tout cas, l’olanzapine s’avère être unearme thérapeutique prometteuse, d’autant plus que l’effetindésirable le plus fréquent de l’olanzapine, la prise depoids, est ici recherché comme un des objectifs thérapeu-tiques principaux.

Olanzapine et troubles envahissants du développement

Potenza

et al.

(33) prescrivent l’olanzapine à 8 enfants,adolescents et adultes présentant des troubles envahis-sants du comportement pendant 12 semaines à une poso-logie moyenne de 7,8 ± 4,7 mg/jour. Six patients sontaméliorés ou très améliorés selon la CGI.

Malone

et al.

(28) comparent l’efficacité de l’olanzapineet de l’halopéridol chez 12 enfants autistes (âge moyende 7,8 ± 2,1 ans) pendant 6 semaines, à la posologie res-pective de 7,9 ± 2,5 et 1,4 ± 0,7 mg/j. L’étude est rando-misée mais ouverte ; 5/6 enfants traités par l’olanzapineet 3/6 traités par l’halopéridol ont une réponse positiveselon la CGI-I. Tous les sujets montrent une améliorationdu facteur autisme du CPRS

(Children’s PsychiatricRating Scale)

.L’étude ouverte de Kemner

et al.

(23) rapporte le trai-tement par l’olanzapine (posologie moyenne de 10,7 mg/jour, pendant 3 mois) de 25 enfants et adolescents âgés

T. Frémaux

et al.

L’Encéphale, 2007 ;

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192

de 6 à 16 ans présentant des troubles envahissants dudéveloppement. Ces auteurs communiquent des résultatsglobaux utilisant le CGI-I (3 cas d’amélioration importante,10 cas d’amélioration moyenne et 9 cas sans améliora-tion) et des résultats symptomatiques utilisant l’ABC

(Aberrant Behavior Checklist)

(23 enfants améliorés dansles domaines de l’irritabilité, de l’hyperactivité, et de lalogorrhée), la CGI-S (score diminué chez 12 enfants) etla TARGET (score diminué).

Olanzapine et troubles du comportement

Deux publications observationnelles relatent l’effet del’olanzapine dans les troubles du comportement. Sheikhet Ahmed (38) rapportent le cas d’un enfant traité pendantdeux semaines avec l’olanzapine (2,5 à 7,5 mg/jour). Ilsobservent que l’agitation diminue rapidement, une maî-trise de soi et une introspection se retrouvent, l’humeurse stabilise et le patient participe mieux dans le groupe.Soderstrom

et al.

(41), quant à eux, traitent 6 adolescentsavec l’olanzapine (5 à 20 mg/jour) pendant 2 semainespuis continuent le traitement pendant 5 à 10 mois. Ils con-cluent que 5 des 6 enfants sont améliorés, les résultatsétant évalués à l’aide de la CGI.

Stephens

et al.

(43) rapportent une étude pilote en sim-ple aveugle sur le traitement de l’agressivité et des ticschez 10 sujets âgés de 7 à 13 ans présentant un syn-drome de Gilles de la Tourette, pendant 8 semaines, avecune posologie moyenne finale de 14,5 mg/j d’olanzapine.Une baisse significative de la sévérité de l’agression et destics est constatée selon le CBCL

(Achenbach Child Beha-vior Checklist)

et le YGTSS

(Yale Global Tic SeverityScale)

.Les conclusions de ces différentes études sont résu-

mées dans le

tableau I

.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES INDUITS PAR L’OLANZAPINE

Prise de poids

Tous les auteurs d’études sont formels quant à l’impor-tance de la prise de poids : environ 1 kg/semaine et engénéral ne plafonnant pas pendant la durée limitée del’étude (2 à 3 mois). L’étude épidémiologique de Woods

et al.

(47) qui répertorie les effets indésirables chez24 000 enfants, 234 000 adolescents et 4 073 000 adul-tes ayant pris de l’olanzapine, signale que la prise de poidsest sur-représentée chez les enfants et adolescents parrapport aux adultes.

Dans l’étude de Sikich

et al.

(40) la prise de poids estimportante dans les trois groupes (olanzapine, rispéridoneet halopéridol), avec une augmentation inhabituelle duBMI

(Body Mass Index)

pour tous les sujets pendant leshuit semaines du traitement ; les valeurs, significative-ment différentes, étaient respectivement de 7,1 ± 4,1 kg,4,9 ± 3,6 kg et 3,5 ± 3,7 kg.

Ratzoni

et al.

(34) ont réalisé une étude dédiée à partirde la cohorte de Gothelf

et al.

(19), comparant le gain depoids lors du traitement par l’olanzapine, la rispéridone oul’halopéridol. Une prise de poids très importante (> 7 %)est constatée chez 90 % des patients traités par l’olanza-pine

versus

42,9 % pour ceux recevant la rispéridone. Laprise de poids est plus importante durant les quatre pre-mières semaines du traitement. Le gain moyen est de7,2 ± 6,3 kg chez les patients traités par l’olanzapine, de3,9 ± 4,8 kg pour la rispéridone et seulement de 1,1 ±3,3 kg pour l’halopéridol. Les facteurs de risque sont lesexe masculin, l’indifférence à la prise de poids et l’exis-tence d’un BMI bas avant le début du traitement. Malgréle gain de poids, aucun traitement n’a été arrêté. Hermida

et al.

(22) soulignent l’importance de cette étude tout endiscutant certains aspects.

Gothelf

et al.

(20) étudiant 20 adolescents traités parl’olanzapine ou l’halopéridol, sans traitement associé, niavec le lithium, ni avec un antidépresseur, ni avec le val-proate, constatent que la prise de poids est liée à une prisecalorique plus importante, en moyenne de 589 Kcal/jour,chez les patients traités par l’olanzapine, alors que lesdépenses énergétiques et la composition du régime sontinchangées. Ces auteurs rappellent que les antipsychoti-ques bloquent les récepteurs histaminergiques et séroto-nergiques de l’hypothalamus latéral.

Patel

et al.

(32) comparent la prise de poids et l’aug-mentation du BMI chez 103 enfants et adolescents traitéspendant au moins deux semaines par l’olanzapine ou laquétiapine par respectivement 13,9 ± 7,3 mg/j et 510,9 ±250,3 mg/j. Dans la cohorte olanzapine, la prise de poidsest en moyenne de 3,8 kg alors qu’elle est seulement de0,03 kg dans la cohorte quétiapine. Le BMI augmente res-pectivement de 1,3 kg/m

2

et 0,2 kg/m

2

, différences signi-ficatives.

Webster

et al.

(46) rapportent l’observation d’un jeuneadulte de 20 ans traité successivement par la rispéridone,l’halopéridol, l’olanzapine et la clozapine, dont le poidsaugmente de 38 kg en 31 semaines. Ce patient com-mence à perdre du poids lors de la prescription d’un cor-recteur, le topiramate (un antiépileptique de deuxièmegénération).

Morrison

et al.

(30) traitent par la metformine (un anti-diabétique) 19 enfants et adolescents âgés de 10 à18 ans, ayant gagné entre 6 et 59 kg (moyenne 28,6 ±15,3 kg) lors d’un traitement par différents psychotropes,dont l’olanzapine. Quinze enfants perdent du poids (2,9 kgen moyenne), un reste au même poids, trois augmententencore leur poids.

La revue de Stigler

et al.

(44) consacrée à la prise depoids associée au traitement par les antipsychotiques aty-piques conclut que le gain de poids est considérable avecla clozapine et l’olanzanpine, modéré avec la rispéridoneet la quétiapine et faible avec la ziprasidone et l’aripi-prazole.

Parmi les articles que nous avons consultés, six men-tionnent une stimulation de l’appétit.

L’Encéphale, 2007 ;

33 :

188-96 Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent

193

TABLEAU I. —

Récapitulatif des différentes études.

Référence Nombre de sujets Âge Durée Échelles % d’amélioration % de répondeurs

Schizophrénie infantile résistante

Krishnamoorthy et King (24) 2 11

0

Kumra

et al.

(25) 8 6-18 8 sem

CGI : total

AméliorésLégèrement améliorés

62,5

37,525

Mozes

et al.

(31) 9 9-14 12 sem et 1 an

Toutes :

BPRSCGIPANSS

≥

20 %

33 %23 %22 %

89

Schizophrénie infantile : premier épisode

Sholevar

et al.

(39) 15 6-13 11,3 j

Likert : total

ImportanteModéréeLégère

87

333320

Ross

et al.

(36) 19 6-15 1 an

BPRS-C : < 35 ou

↓

20 %CGAS : > 60

74

Schizophrénie de l’adolescent

Findling

et al.

(15) 16 12-17 8 sem

CGI : total

Très améliorésAméliorésLégèrement améliorés

100135631

*Gothelf et al. (20) 19 Adol. 8-16 sem PANSS ↓ 71,6 à 61,6 = 14 %*Sikich et al. (40) 16 8-19 8 sem CGI-I : très améliorés ou améliorés

et BPRS-C : ↓ 20 %88

*Liebermann et al. (26) 263 Adol. + adultes

104 sem PANSS ↓ 75 à 59 = 21% 67(terminent l’étude)

Ercan et al. (12) 8 Adol. 4-26 sem CGI-I : totalTrès améliorésLégèrement améliorés

7537,537,5

Trouble bipolaire de l’enfant et de l’adolescent

Krishnamoorthy et King (24) 2 6 + 9 6 + 7 sem 100Soutullo Espéron et al. (42) 7 Adol. Réponses probantesChang et Ketter (8) 3 9-12 3-5 j YMRS ↓ 77 à 95 % 100Frazier et al. (16) 23 5-14 8 sem YMRS : ↓ > 30 % et

CGI-S de manie : ≤ 361

Anorexie mentale compliquée de symptomatologie psychotique

Mehler et al. (29) 5 ↑ poids↓ idées délirantes

100Boachie et al. (6) 4Ercan et al. (11) 1

Troubles envahissants du développement

Potenza et al. (33) 8 Tous CGI : très améliorés ou améliorés 75*Malone et al. (28) 6 CGI-I 83Kemner et al. (23) 25 CGI : total

Très améliorésAméliorés

521240

Troubles du comportement

Sheikh et Ahmed (38) 1 ↓ agitationSoderstrom et al. (41) 6 CGI : total améliorés 83Stephens et al. (43) 10 + tics CBCL

YGTSS↓ agressivité et tics

↓ abaissé ; ↑ augmenté ; * études comparatives et en double aveugle.

T. Frémaux et al. L’Encéphale, 2007 ; 33 : 188-96

194

Sédation

La sédation est signalée dans toutes les études clini-ques et dans trois des études observationelles. Selonl’étude épidémiologique de Woods et al. (47), elle seraitplus importante chez les enfants et les adolescents quechez les adultes.

Dans l’étude comparative de Gothelf et al. (19), la séda-tion et l’augmentation de la durée du sommeil, ainsi queles troubles de la concentration et de la mémoire, ont ten-dance à être plus importants avec l’olanzapine et l’halopé-ridol qu’avec la rispéridone. La fatigabilité est égalementsignificativement plus importante avec l’olanzapine(42,1 %) et l’halopéridol (71,4 %) qu’avec la rispéridone(11,8 %).

Dans l’étude, également comparative, de Sikich et al.(40) une sédation résiduelle était présente à la huitièmesemaine pour 56 % des patients recevant de l’olanzapine,47 % de ceux recevant de l’halopéridol et 26 % de ceuxrecevant de la rispéridone.

Troubles extrapyramidaux

Les troubles extrapyramidaux sont peu ou modérémentimportants selon les études que nous avons analysées,les scores des échelles de AIMS (Abnormal InvoluntaryMovement Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale) et SIMP-SON-ANGUS sont peu modifiés. Ils apparaissent chez 10à 50 % des sujets selon l’étude, mais ils ne sont jamaisconsidérés comme sévères ; néanmoins ils sont plusimportants que chez les adultes traités par l’olanzapine.Une seule observation de dyskinésie tardive chez un ado-lescent de 17 ans, traité depuis 9 mois par l’olanzapine,est signalée par Charfi et al. (9). Quand des troublesextrapyramidaux sont présents, l’akathisie, la raideur etle tremblement sont les symptômes les plus fréquents.Selon l’étude de Gothelf et al. (19) les troubles extrapyra-midaux (dystonie, rigidité et akathisie) sont significative-ment plus importants avec l’halopéridol, avec un score àl’échelle de Simpson-Angus significativement plus élevéque pour les patients recevant l’olanzapine ou la rispéri-done. Cependant, 50 % des patients traités par les anti-psychotiques atypiques présentent des troubles légers oumodérés. La prescription de correcteurs est variable selonles auteurs, importante, chez 56 % des patients, dans lacohorte de Sikich et al. (40), alors que dans celles deFindling et al. (15) et de Liebermann et al. (26), elle n’estfaite que chez seulement 12 % et 17 % des patients,respectivement, et pas du tout dans celle de Frazier et al.(16).

Syndrome malin des neuroleptiques

Quelques cas de syndrome malin des neuroleptiquesont été publiés par Ghaziuddin et al. (17), Berry et al. (3)et Abu-Kisch et al. (1), chez des jeunes de 16, 16, et 11 ansrespectivement. Le syndrome est apparu lors de l’asso-ciation olanzapine-lithium dans la première observation,

après 2 prises d’olanzapine dans la seconde, et en débutde traitement dans la troisième.

Modification des paramètres sanguins

Aucune modification de la formule sanguine n’a étéconstatée.

Sikich et al. (40) signalent une tendance hyperglycémi-que chez un patient. Bloch et al. (5) rassemblent les obser-vations de 5 adolescents (sur 95) ayant une dysrégulationglucidique (3 cas) ou un diabète (2 cas) liés à la prised’olanzapine. Deux de ces patients poursuivent leur trai-tement mais avec des mesures diététiques strictes.

Frazier et al. (16) constatent une augmentation asymp-tomatique de la prolactinémie chez 6 patients sur 21, âgésde 5 à 14 ans. Wudardsky et al. (48) dans une étudeouverte, comparée, menée chez 35 enfants et adoles-cents âgés de 9 à 19 ans (âge moyen 14,1 ± 2,3 ans) sui-vent la prolactinémie lors d’un traitement par la clozapine,l’olanzapine ou l’halopéridol. Ces auteurs constatent quela prolactinémie est élevée mais dans la limite de la nor-male pour la clozapine, élevée au-dessus de la limite dela normale chez tous les patients traités par l’halopéridolet chez 70 % des patients traités par l’olanzapine. L’étudeépidémiologique de Woods et al. (47) rapporte que l’aug-mentation de la prolactinémie est sur-représentée chezles adolescents traités par l’olanzapine par rapport auxenfants et aux adultes. Alfaro et al. (2), dans une étudeouverte, comparée (clozapine/olanzapine/halopéridol)mesurent la prolactinémie chez 57 enfants et adolescentsde 13 ± 1,5 ans et montrent qu’il y a un rapport entre letaux sérique d’olanzapine et la prolactinémie. Une galac-torhée est apparue chez la patiente ayant la prolactinémiela plus élevée. Saito et al. (37) comparent la prolactinémiechez 40 enfants et adolescents âgés de 5 à 18 ans(moyenne 13,4 ans), traités par la rispéridone, l’olanza-pine ou la quétiapine pendant une moyenne de11,2 semaines : le taux de prolactine était significative-ment plus élevé à la fin de l’étude chez les patients traitéspar la rispéridone.

Quant aux modifications des taux des enzymes hépa-tiques, l’étude de Kumra et al. (25) signale une augmen-tation passagère des enzymes hépatiques chez 7 patientssur 8, celle de Sikich et al. (40) une augmentation des ala-nine-amino-transférases (ALT) et des aspartate-amino-transférases (AST), et celle de Frazier et al. (16) une aug-mentation des ALT mais dans les limites de la normalesauf chez 2 des 23 patients. L’étude épidémiologique deWoods et al. (47) signale des troubles hépatiques plus fré-quents chez les enfants et les adolescents que chez lesadultes. Gonzalez-Heydrich et al. (18) étudient unecohorte de 52 enfants et adolescents traités par l’olanza-pine seule, par l’acide valproïque seul, et par une asso-ciation des deux. Chez tous les enfants prenant le traite-ment combiné il y a au moins un pic élevé des enzymeshépatiques, et chez 42 % au moins le niveau reste élevé ;59 % des patients recevant l’olanzapine seule ont aumoins un pic élevé et 47 % au moins un taux moyen élevé.

L’Encéphale, 2007 ; 33 : 188-96 Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent

195

CONCLUSION

L’examen des résultats retrouvés dans les publicationsoriginales que nous avons analysées concernant la pres-cription de l’olanzapine, à une posologie comprise entre2,5 et 20 mg/jour, dans les différentes pathologies del’enfant et de l’adolescent pouvant nécessiter l’adminis-tration d’un antipsychotique, est encourageant. La quasi-totalité des données est en faveur d’une amélioration.Dans les quelques études comparatives, l’olanzapines’avère aussi intéressante, voire supérieure à l’halopéridolet aussi intéressante que la rispéridone. En revanche,quand elle est comparée à la clozapine, l’olanzapine s’estmontrée moins efficace.

L’effet indésirable le plus gênant est la prise de poidsimportante, suivie de la sédation, alors que les troublesextrapyramidaux restent légers ou modérés. Les enzymeshépatiques, la glycémie, la prolactinémie peuvent montrerdes augmentations.

Dans ces études l’olanzapine était prescrite hors AMM,soit après un échec thérapeutique, soit en première inten-tion (surtout dans les études les plus récentes) sans qu’ily ait véritablement discussion sur la recommandation ounon de l’utilisation en première intention. Mais, au moinschez l’adolescent, la conclusion provisoire va dans le sensde l’intérêt d’une prescription en première intention, sur-tout devant l’efficacité à long terme et l’excellente com-pliance du patient malgré les effets indésirables. Lesrègles de prescription que l’on peut déduire de cetterecherche clinique peuvent être résumées de la façonsuivante : posologie progressive débutant par 2,5-5 mg/jour ; prescription non systématique de correcteurs, maisvigilance en ce qui concerne les troubles extrapyra-midaux ; surveillance étroite de la prise de poids avecmesures diététiques instaurées d’emblée et complétéespar l’encouragement à l’activité sportive, voire un traite-ment médicamenteux ; surveillance de la sédation, con-trôles réguliers (fréquence non définie à l’heure actuelle)de la glycémie, des enzymes hépatiques et de la prolac-tinémie.

Malgré l’intérêt thérapeutique prometteur mis en évi-dence par ces études, la plupart restent anecdotiques auregard de la méthodologie requise pour des essais clini-ques valides ; la nécessité de disposer, en psychiatrieinfanto-juvénile, et quelles qu’en soient les difficultés,d’études menées selon les standards appliqués dans lesautres disciplines est soulignée par tous. Si les effets indé-sirables à court terme sont décrits, les études manquentpour confirmer la tolérance de l’olanzapine chez l’enfantet l’adolescent sur le long terme. Ces deux commentairessont également les conclusions des revues de Bryois et al.(7), Cheng-Shannon et al. (10), Findling et McNamara (14)concernant l’utilisation des antipsychotiques de secondegénération en psychiatrie de l’enfant. En revanche, lessynthèses de Remschmidt et al. (35) et de Findling et al.(13), antérieures à la plupart des autres études et obser-vations, ne pouvaient pas conclure à l’efficacité de l’olan-zapine, mais encourageaient la recherche sur les anti-psychotiques atypiques compte tenu de leurs effets

extrapyramidaux moindres et éventuellement de leurseffets thérapeutiques améliorés.

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