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7e Journée médicale ISBA ESA Bron, 18 novembre 2017
Prévention et prise en charge du paludisme chez l’enfant
P. Imbert
Centre de vaccinations internationales
Hôpital militaire Bégin, Saint-Mandé, France
Groupe de pédiatrie tropicale, Société française de pédiatrie
2015 : 212 millions cas, 429.000 décès (> 90 % : Pf, 70% < 5 ans)
WHO. World malaria report 2016
Afrique 92% décès mondiaux/palu
15% décès enfants < 5 ans
Le paludisme dans le monde en 2015
2000-2015 : ↘↘ incidence des cas : - 41% et des décès : - 62%
Principales causes de décès, enfants 0-5 ans, 2015
Liu, Lancet 2016
Monde, 2010 :
5,9 millions
Afrique : 2e cause
chez 1 mois-5 ans
MPE 30 %
France : 1er pays européen pour le paludisme d’importation
Ladhani, Lancet Infect Dis 2007
Incidence du paludisme d’importation chez l’enfant, France, 2006-2016
Enfants 0-15 ans, 2016 :
12 % des cas déclarés
(-34 % en 10 ans)
560 cas estimés
CNR paludisme, rapport 2017
Pourquoi le paludisme recule ?
Zone d’endémie Paludisme d’importation
• Moustiquaires imprégnées d’insecticide
• ACT (Artemisinin combined-therapy)
• Meilleure prévention chez le voyageur ?
• ↘ paludisme en zone d’endémie
• Origine africaine : 92,8%
- résidant en France : 79%
- primoarrivant : 21%
• Âge M : 7,3 ± 4,2 ans (NN : 5/an)
• Pays de contamination : Afrique (97,6%) (Côte d’Ivoire, Cameroun, Mali, RCA , Guinée)
• Délai % retour < 3 mois : 97%
• Formes graves ≈ 20/an (2006 : 4%, 2015 : 7%)
• Décès : 4 (0,12%) CNR paludisme, rapport 2016
Epidémiologie du paludisme en France chez l’enfant 0-15 ans, 2006-2015
• CNR paludisme : 4150 cas pédiatriques/10 ans
- 3299 non compliquées vs 851 (20,5 %) cas graves
• Etude des dossiers de cas graves IDF, Marseille
- 422 (1 décès)
- critères de gravité : OMS 2000 (parasitémie > 4 %)
- pronostic : Trts « majeurs » et séjour en réanimation
Facteurs de risque de survenue d’une forme grave P Mornand et al, PLoS ONE 2017
Critères cliniques les plus fréquents - Troubles de conscience
- Hypovolémie
- Ictère
P Mornand et al, PLoS ONE 2017
Répartition des critères de gravité OMS 2000
Associations les plus fréquentes - Troubles neuro - ictère
- Troubles neuro - hypovolémie
- Hypovolémie - Ictère
Critères cliniques les plus fréquents - Troubles de conscience
- Hypovolémie
- Ictère
P Mornand et al, PLoS ONE 2017
Répartition des critères de gravité OMS 2000
Associations les plus fréquentes - Troubles neuro - ictère
- Troubles neuro - hypovolémie
- Hypovolémie - Ictère
0
5
10
15
20
25
30
35OR
Critères de gravité OMS 2000
Odds-ratio (OR)
OR=1
VPP - anémie grave 93 % - coma 87,5 % - prostration 77,3 % - Tr. de conscience 62,5 %
0
10
20
30
40
50
60
70OR
Critères de gravité OMS 2000
Odds-ratio (OR)
OR=1
VPP - détresse respiratoire 85,7 % - coma 75 % - prostration 50 % - convulsions multiples 50 %
Recours aux traitements majeurs Séjour en réanimation
Pertinence pronostique des critères OMS 2000 P Mornand et al, PLoS ONE 2017
Seuil de parasitémie associé à la gravité : 8 % P Mornand et al, PLoS ONE 2017
Recours aux traitements majeurs Séjour en réanimation
MAP 2017, enfant : Critères gravité OMS 2015 Cliniques
Coma (score de Glasgow < 11)
Troubles de conscience (score de Glasgow < 15 et > 10) Convulsions répétées (> 1 par 24 heures)
Prost rat ion
Syndrome de dét resse respiratoire (dyspnée d’acidose)
I ctère (clinique ou bilirubine > 50 µmol/L)
Déf aillance cardiocirculatoire (PAS < 60 mm Hg avant 5 ans,
PAS < 80 mm Hg après 5 ans, TRC ä)
Saignement anormal
Oedème pulmonaire (radiologique)
Hémoglobinurie macroscopique
Biologiques
Hypoglycémie (< 2,2 mmol/L)
Acidose métabolique (bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L, BE < -10),
acidémie (pH < 7,35)
Anémie grave (Hb < 50 g/L)
Hyperlactatémie (> 5 mmol/L)
Hyperparasitémie (> 10 %)
I nsuf f isance rénale : diurèse < 12 mL/kg/24 h ou créatininémie ä pour l'âge
Traitement
• Paludisme simple
= traitements combinés à base de dérivés d’artémisinine (ACT)
MAP 2017, Texte court accessible à : www.infectiologie.com
Artemisia annua
7 études, 647 adultes, 1332 enfants 6 mois - 15 ans
Critère Adultes (n=647) Enfants (n=1332)
Guérison parasitologique 97,1 % 97,3 %
Gamétocytes J7
4,2 % 0,9 %
Effets indésirables graves - liés au traitement
1,4 % 0
1,3 % 1 (urticaire)
Artéminol (DHA)-pipéraquine vs AM-LF
3 essais comparatifs = non infériorité
Site d’étude
Patients Critère Traitement
DHA-PQ AM-LF AS-MQ AS-AQ
Afrique1 Enfants de 6-59 mois n= 1553
Guérison ITT 92,7 % 94,8 % - -
Réinfection J42 12,8 % 23,6 % - -
EI graves 1,7 % 1,0 % - -
Asie2 Enfants >3 m Adultes n=1150
Guérison ITT 97 % - 95,3 % -
Réinfection J63 9,6 % - 10,5 % -
EI graves 1,6 % - 0,79 % -
Afrique3
Enfants de 6-
59 mois n=4116
Guérison ITT 97,6 % 95,5 % - 96,8 %
Réinfection / / / /
EI graves 0,7 % 0,5 % - 1,5 %
1Bassat, PLoS One 2009 ; 2Valecha, PLoS One 2010 ; 3The 4ABC Study Group, PLoS Med 2011
Artéminol (DHA)-pipéraquine
Etude du QTc : 2 essais pivots
Site d’étude
Patients QTc (Bazett)
DHA-PQ AM-LF AS-MQ
Afrique1 Enfants de 6-59 mois n= 1553
5,4 % (J2) > 500 ms : 2 Tr rythme : 0
1,4 % > 500 ms : 2
Tr rythme : 0
-
Asie2 Enfants > 3 m Adultes n=1150
3,2 % (J2) > 500 ms : 5 Tr rythme : 0
-
0,5 % > 500 ms : 0
Tr rythme : 0
1Bassat, PLoS One 2009 ; 2Valecha, PLoS One 2010
NB : Halofantrine : QTc > 440 ms dans ≈ 50 % des cas (Sowumni TRSTMH 1999, Lavallée Arch Pédiatr 2001)
• 10.925 patients > 6 mois et 5 kg
– ↗QTc > 500 ms : 3 p.1000, 3-4 h après dernière dose
– ↗ QTc ≥ 60 ms < 3e dose : 7 %, et > 3e dose : 9 %
– Aucun événement clinique
Quel ACT choisir ?
Artéminol-pipéraquine
Artéméther-luméfantrine
Avantages 1 prise/jour Trt complet en 48h A jeun (cf. nausées)
Meilleure tolérance ECG
Inconvénients A jeun (jeune enfant) ↑ QT (infraclinique)
Schéma complexe Prise alimentaire Durée Trt : 60h
=> Choix laissé à l’équipe médicale pédiatrique
Antipaludique Choix Posologie Précautions d’emploi
artéméther-luméfantrine
Riametou Coartem
cp à 120 mg / 20 mg
1ère ligne 6 prises orales à H0, H8-12, H24, H36, H48,
H60
5 - < 15 kg : 1 cp / prise
15- <25 kg : 2 cps / prise
25- <35 kg : 3 cps / prise
≥ 35 kg : 4 cps / prise
Ecraser le comprimé avant 6 ans
Faire prendre avec un repas ou une collation lactée
Redonner la prise orale si vomissement dans l’heure
Effets indésirables : digestifs, céphalées
Contre-indication : TRT par halofantrine < 1 mois
arténimol-pipéraquine
Eurartésim
cp à 320 mg / 40 mg
(cp enfants à 160 mg / 20 mg
non disponibles en France)
1ère ligne 1 prise orale quotidienne à J1, J2, J3
5 - < 7 kg : 1/2 cp enfant / j
7 - < 13 kg : 1/2 cp adulte / j
13- < 24 kg : 1 cp adulte / j
24- < 36 kg : 2 cps adulte / j
36- < 75 kg : 3 cps adulte / j
Ecraser le comprimé avant 6 ans
Prendre à jeun, 3 h avant et 3 h après un repas, avec de l’eau
ECG avant (et sous traitement si patient à risque)
Si vomissement : < 30 min : redonner 1 dose
30-60 min : redonner ½ dose
Respect strict des contre-indications :
- QT long congénital, traitement arythmogène
- prise d’antipaludiques < 1 mois (sauf Malarone)
Précautions d’emploi (CYP3A4)
Pas de 2e cure < 2 mois après, et pas plus de 2 cures / an
atovaquone-proguanil Malarone
cp adultes à 250mg /100mg
cp enfants à 62,5 mg/25 mg
2è ligne 20/8 mg/kg/j pendant 3 jours
(prise unique quotidienne)
5 - < 9 kg : 2 cps enfant / j
9 - < 11 kg : 3 cps enfant / j
11- < 21 kg : 1 cp adulte / j
21- <31 kg : 2 cps adulte / j
31- <40 kg : 3 cps adulte / j
≥40 kg : 4 cps adulte / j
Ecraser le comprimé avant 6 ans
Faire prendre avec un repas ou une collation lactée
Redonner la prise orale si vomissement dans l’heure
Effets indésirables : digestifs (Blondé, Arch Pédiatr 2008)
Contre-indication : insuffisance rénale
méfloquine Lariam
Cp à 250 mg
2e ligne 25 mg/kg
Répartition en :
15 mg/kg H0 et 10 mg/kg H12
ou 8 mg/kg H0, H6-8, H12-16
Ecraser le comprimé avant 6 ans
Redonner la prise orale si vomissement dans l’heure
Effets indésirables: vomissements (< 5 ans ++) (Dubos 2003)
Contre-indication : ATCD psychiatriques, convulsions
Antipaludiques oraux pour Pf chez l’enfant en 2017
SPILF, Paludisme d’importation en France métropolitaine, Mise au point 2017
Paludisme à P. non falciparum
• Traitement de l’accès – ACT
– Chloroquine
Nivaquine® 100 mg, 25 mg/5 mL
Posologie 25 mg/kg en 3 jours
• Éradication P. vivax et P. ovale
– Dès le 1er accès palustre
– Primaquine : 0,5 mg/kg/j (sans dépasser 30 mg/j) x 14 j
– CI : âge < 6 mois, déficit en G6PD
Critères de la prise en charge en ambulatoire chez l’enfant
• Hospitalisation initiale en UHCD recommandée
• Puis, traitement à domicile possible, si : – équipe médicale/paramédicale expérimentée
– bon déroulement de la (des) prise(s) initiale (s)
– fiabilité du milieu familial
– possibilité de consultation à J3, J7 (si nécessaire) et J28
– Critères adultes
(SPILF, MAP 2017)
Traitement
• Paludisme grave
= artésunate (AS) intraveineux
MAP 2017, Texte court accessible à : www.infectiologie.com
Artemisia annua
Hypoglycémie : A = 1,8 %, Q = 2,8 % p< 0,05
5524 enfants
Afrique
Age minimal
18 mois
Mortalité = - 24% (8,3 vs 10,9 %)
Traitement de l’accès grave du paludisme d’importation :
de la quinine à l’artésunate IV
• Produit < 2017 : Malacef®
Fabrication en Chine
Laboratoires Guilin Pharmaceutical
Importation en Europe par ACE pharmaceuticals
> 2017 : Artesun® Laboratoires Guilin Pharmaceutical
ATU de cohorte (=> 2010)
Artésunate IV chez l’enfant
• Dose – enfant > 20 kg : 2,4 mg/kg à H0, H12, H24, puis une fois par jour
– enfant < 20 kg : 3 mg/kg à H0, H12, H24, puis une fois par jour
• Relais per os – dès que prise orale possible
– AM-LF ou DHA-PQ x 3 jours
Artésunate IV chez l’enfant
• Quid du PADH ? – 2 études rassurantes : 1 en Afrique, 1 en France
PADH chez l’enfant africain
Résultats - ↘ Hb sous AS < ↘ Hb sous Q - ↘ Hb > 10% à J7 : 5% (AS=Q) - Transfusion > J7 : 1 (AS + sepsis)
Conclusions - PADH : rare - AS : bénéfice >>> risque
Méthodes - RDC, 217 enfants, 6 mois-14 ans - paludisme non compliqué - parasitémie > 100.000/µl - Trt randomisé : AS versus Q - suivi : 42 jours
PDAH chez l’enfant voyageur
Conclusions - AS bien toléré dans le paludisme
d’importation de l’enfant - résultats à confirmer sur une plus grande série
Levy M, Pham L-L, Faye A,
de Suremain N, Nabaud J, Naudin J
Méthodes
- Île-de-France, enfants 0-15 ans - paludisme grave (critères OMS) - traitement : AS IV - PADH :↘Hb + LDH >10% après J7 - Suivi : 30 jours
Résultats - N = 29 - PADH : 0 - transfusion après J7 : 0 - autre EI grave : 0 - décès : 0 - séquelles neurologiques : 2
Autres indications de l’artésunate dans les formes graves de l’enfant
• Age < 18 mois * peu de données, mais utilisation possible avant cet âge
(surveillance +++)
• Paludisme grave à autres espèces * trt par artésunate
Que reste-t-il de la quinine dans les formes graves de l’enfant ?
• Indications * contre-indication ou indisponibilité de l’artésunate
• Modalités * quinine-base ou alcaloïdes-base : 8 mg/kg/8h
* pas de dose de charge chez l’enfant
* surveillance +++ (glycémie, ECG, quininémie H24)
* relais possible par artésunate dans les 1ères 24h
* après amélioration, relais > 72h par ACT
Conduite à
tenir devant
un paludisme
d’importation
chez l’enfant
MAP 2017
Recherche de signes
de gravité
- Troubles de conscience, convulsions, prostration
- Détresse respiratoire ou oedème pulmonaire
- Défaillance circulatoire ou choc
- Syndrome hémorragique
- Ictère ou bilirubinémie totale > 50 µmol/L
- Hypoglycémie (< 2,2 mmol/L)
- Acidose (bicarbonates plasmatiques < 15 mmol/L)
- Anémie (< 50 g/L)
- Hyperlactatémie (> 5 mmol/L)
- Insuffisance rénale (créatininémie pour l’âge)
- Parasitémie > 10 %
USC : unité de surveillance continue
SNG : sonde nasogastrique
SRO : soluté de réhydratation orale
IV : intraveineux
AQ-PG : atovaquone-proguanil
A/L : artéméther-luméfantrine
DHA-PQ : dihydroartémisinine-pipéraquine
Non
Vomissements ? Non
Hospitalisation aux
urgences ou en USC 1ère (s) prise(s) : A-L ou DHA-PQ
alternatives :
- P. falciparum : méfloquine ou AQ-PG
- Autres espèces : CQ ou AQ-PG
oui
Avis du réanimateur pour
hospitalisation en
réanimation ou en USC
Artésunate IV : 3 doses minimum
(Si artésunate contre-indiqué ou
indisponible : quinine IV sans dose
de charge)
Dès amélioration
≥ 1 critère absent
Poursuite du traitement
aux urgences, en USC
ou en pédiatrie générale
Critères de traitement
ambulatoire :
- Équipe médicale entraînée
- 1ère (s) prise(s) bien tolérée(s)
- famille fiable
- suivi de l’enfant possible
- critères de l’adulte remplis
Frottis sanguin - goutte épaisse J3, J7 et J28
Critères tous présents
Poursuite du
traitement en
ambulatoire
oui SNG (SRO + A-L ou DHA-PQ)
Si échec : quinine IV
Dès amélioration
Prévention
1. Protection personnelle antivectorielle +++
2. Chimioprophylaxie : balance B/R
3. Traitement de « réserve » ?
SPILF, Mise au point 2017, www.infectiologie.com
Informations préalables
• Le voyageur – enfant : âge, poids
– antécédents (convulsions, dépression, cardiopathie, Trts)
– évaluation socioéconomique
– observance +++
• Le voyage – pays visité(s), itinéraire, saison
– durée et modalités du séjour
– accès aux soins
1. Mesures antivectorielles • Moustiquaires imprégnées +++
– insecticide (pyréthrinoïde)
– pas de limite d’âge
– privilégier chez enfant éveillé < âge de la marche
• Protection vestimentaire ++ – vêtements couvrants
– imprégnés de perméthrine sans limite d’âge
– trempage ou pulvérisation
• Répulsifs cutanés + – zones de peau découverte
– 4 familles : DEET, IR 3535, picaridine, PMD
– soirée
– application selon l’âge (pas < 6 mois)
Utilisation des répulsifs chez les enfants
Age N maximal
d’applications/j
DEET Picaridine
(icaridine)
IR 3535 PMD RBO
6 mois – âge marche 1 30-50%* - 20% 20%
Âge marche –24 mois 2 30-50%* - 20% 20%
24 mois – 12 ans 2 30-50% 20-30% 20-35% 20-35%
> 12 ans 3 30-50% 20-30% 20-35% 20-35%
* La concentration minimale efficace de DEET sur l’anophèle est de 30 %. Le DEET a une restriction d’usage
émise chez l’enfant de moins de 2 ans. Cependant, en cas de risque élevé de paludisme, il est utilisable sur une
période courte en respectant scrupuleusement le nombre d’applications maximum admis et les conditions
pratiques d’usage chez l’enfant.
1. Mesures antivectorielles
• Mesures domiciliaires +/- – grilles, climatisation, ventilation
– diffuseurs électriques - à distance (> 1 m) : nourrisson, asthme
– serpentins
- période courte, en extérieur
- restriction : nourrisson, asthme
Duvallet G & de Gentile L. Protection personnelle antivectorielle, IRD Ed, 2012
2. Chimioprophylaxie (Pf)
• Indication selon :
- continent (Afrique ++)
- saison (pluies ++)
- altitude (< 1500-2000 m)
- durée de séjour (> 1 mois)
- hébergement (urbain/rural)
- âge …
http://www.worldmalariareport.org/node/68#
2. Chimioprophylaxies enfants (Pf) Nom Présentation Posologie Remarques
Nivaquine® (chloroquine)
Sirop à 25 mg = 5 mL
cp sécable à 100 mg
1,5 mg/kg/j
< 8,5 kg : 12,5 mg/j
> 8,5 -16 kg : 25 mg/j
> 16-33 kg : 50 mg/j
> 33-45 kg : 75 mg/j
Attention aux intoxications accidentelles
(danger si > 25 mg/kg en 1 prise)
< 6 ans, écraser les comprimés
4 semaines après le retour
Paludrine®
(proguanil)
cp sécable à 100 mg 3 mg/kg/j
9-16 kg : 50 mg/j
> 16-33 kg : 100 mg/j
> 33-45 kg : 150 mg/j
Uniquement associée à la chloroquine
< 6 ans, écraser les comprimés
4 semaines après le retour
Lariam®
(méfloquine)
cp quadrisécable à
250 mg
5 mg/kg/semaine
5-<15 kg : 1/8 cp/sem (hors AMM)
15-19 kg : 1/4 cp/sem
> 19-30 kg : 1/2 cp/se
> 30-45 kg : 3/4 cp/sem
CI : convulsions, (plongée)
< 6 ans, écraser les comprimés
3 semaines après le retour
Atovaquone-prognanil
Malarone® et génériques
cp Enfants à 62,5 mg/25 mg
Cp Adultes à 250 mg/100 mg
5-7 kg : ½ cp E/j (hors AMM)
8 -10 kg : ¾ cp E/j (hors AMM)
11 -20 kg : 1 cp E/j
21-30 kg : 2 cp E/j
31-40 kg : 3 cp E/j
> 40 kg ou > 12 ans : 1 cp A/j
< 6 ans, écraser les comprimés
avec repas ou boisson lactée
7 jours après le retour
durée : 3 mois maximum
Doxycycline
cp à 50 mg
cp à 100 mg
cp sécable à 100 mg
< 40 kg : 50 mg/j
≥ 40 kg : 100 mg/j
CI : âge < 8 ans
Prendre au dîner
4 semaines après le retour
Nom Présentation Posologie Remarques
Nivaquine® (chloroquine)
Sirop à 25 mg = 5 mL
cp sécable à 100 mg
1,5 mg/kg/j
< 8,5 kg : 12,5 mg/j
> 8,5 -16 kg : 25 mg/j
> 16-33 kg : 50 mg/j
> 33-45 kg : 75 mg/j
Attention aux intoxications accidentelles
(danger si > 25 mg/kg en 1 prise)
< 6 ans, écraser les comprimés
4 semaines après le retour
Paludrine®
(proguanil)
cp sécable à 100 mg 3 mg/kg/j
9-16 kg : 50 mg/j
> 16-33 kg : 100 mg/j
> 33-45 kg : 150 mg/j
Uniquement associée à la chloroquine
< 6 ans, écraser les comprimés
4 semaines après le retour
Lariam®
(méfloquine)
cp quadrisécable à
250 mg
5 mg/kg/semaine
5-<15 kg : 1/8 cp/sem (hors AMM)
15-19 kg : 1/4 cp/sem
> 19-30 kg : 1/2 cp/se
> 30-45 kg : 3/4 cp/sem
CI : convulsions, (plongée)
< 6 ans, écraser les comprimés
3 semaines après le retour
Atovaquone-prognanil
Malarone® et génériques
cp Enfants à 62,5 mg/25 mg
Cp Adultes à 250 mg/100 mg
5-7 kg : ½ cp E/j (hors AMM)
8 -10 kg : ¾ cp E/j (hors AMM)
11 -20 kg : 1 cp E/j
21-30 kg : 2 cp E/j
31-40 kg : 3 cp E/j
> 40 kg ou > 12 ans : 1 cp A/j
< 6 ans, écraser les comprimés
avec repas ou boisson lactée
7 jours après le retour
durée : 3 mois maximum
Doxycycline
cp à 50 mg
cp à 100 mg
cp sécable à 100 mg
< 40 kg : 50 mg/j
≥ 40 kg : 100 mg/j
CI : âge < 8 ans
Prendre au dîner
4 semaines après le retour
2. Chimioprophylaxies enfants (Pf)
Cas particuliers
• Expatrié * selon transmission * prescription x 3-6 mois * consultation à M3-M6 (référent !)
• Allaitement * mère : doxycycline = C.I., AQ/PG déconseillée si NRS < 5 kg
* nourrisson : non protégé par la CP maternelle
• Age, poids * limites liées à la galénique
* NRS < 6 mois : évaluer le B/R
* garder les boîtes et flacons hors de portée
Ainsi ...
• Déconseiller le voyage – nourrisson
– période/zonede forte transmission ou multirésistance
• Apprécier un risque faible – séjour bref, faible transmission
- pas de chimioprophylaxie
- mesures antivectorielles +++
- consulter si au retour
3. Traitement de réserve
• Principe pas d’accès à un médecin < 12 h
• Limites enfant : méconnaissance d’une autre cause
=> à éviter
• Produits AM-LF (DHA-PQ : pb de l’ECG)
AQ/PG si non prescrit en prévention
• Contrefaçons => intérêt d’un Trt d’avance chez l’expatrié
La phrase magique …
Le risque zéro n’existe pas !
Toute fièvre après 7 j de séjour doit faire évoquer un paludisme
jusqu’à preuve du contraire
Conclusion
• Paludisme d’importation chez l’enfant
– Traitement
• paludisme non compliqué : ACT +++
• paludisme grave : artésunate IV
– Prévention
• rôle essentiel (maladie évitable) +++
• à la carte !
