Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Krivan Primer... · leischmaniasis (kala-azar) 22q12 2q35 (NRAMP1) Ismeretlen Candida APECED, chr. Candidiasis Aire Ismeretlen APS-1

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban

Kriván Gergely

Egyesített Szent István és Szent László Kh

Tévhitek

• A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka

betegségek

• A PID súlyos betegség

• A PID gyermekkorban jelenik meg

• A PID előterében mindig a fertőzések állnak

• A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot

jelent

A primer immundefektusok incidenciájának változása

PID gyakorisága

15 éve 1:50 000

10 éve 1:10 000

5 éve 1:1 000

Napjainkban 1:250-500

INFEKCIÓK

jellemzői

normális kóros (ID)

Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,

iskolakezdés után kevesebb

több mint 12 infekció/év

Súlyosság enyhe súlyos

Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés

Maradandó károsodások nem krónikus

Visszaesés - ugyanazon kórokozó

általában nem igen

Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal

nem igen

10 figyelmeztető jel PID-ben

1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső

szervi tályogok

2 2 vagy több súlyos sinusitis egy

éven belül

7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb

bőrgombásodás 1 éves kor után

3 2 vagy több hónapos antibiotikum

kezelés csekély hatással

8 Csak intravénás antibiotikum

mellett gyógyuló infekciók

4 2 vagy több pneumonia egy éven

belül

9 2 vagy több mélyre terjedő

fertőzés

5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli

elmaradás

10 Pozitív családi anamnézis ID-ra

Az immundefektusok felosztása

• FIZIOLÓGIÁS ÉS ÁTMENETI

IMMUNDEFICIENCIÁK

(koraszülött/újszülött, csecsemő, kisded)

• Primer ID

• Szekunder ID

Az immundefektusok felosztása

• Átmeneti ID

• PRIMER IMMUNDEFEKTUSOK

• Szekunder ID

Allergia

Autoimmun betegségek

Immundeficienciák

Malignus betegségek

Családi anamnézis!!!

• Vérrokonság

• Váratlan csecsemő-, kisdedkori

halálozás (oltás, infekció)

• Gyakori infekciók családtagoknál,

autoimmunitás, halmozottan malignitás

PID jellemzői

• Ritka

• Súlyos

• Visszatérő fertőzések

• Többféle patogén betegít

• Maradványtünet

• Nehezen gyógyítható

• Korai (csecsemőkori) kezdet

• Mendeli öröklődés

• Családon belüli halmozódás

• Immun-fenotípus

• 1:250

• Enyhe (sIgA def)

• Egyszeri súlyos fertőzés

• 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gIFN/IL-12)

• Fertőzés gyógyul

• Esetek többsége gyógyítható

• Késői kezdet

• Hypomorph mutációk

• Sporadikus

• Nem immun-fenotípus

Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők

Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió

Funkcionális hiba

Megjegyzés

S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után

Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is

Neisseria Invazív betegség

Invazív betegség, rossz prognózissal

MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B,C8G,C9)

PFC

MAC hiány

Properdin hiány

Mycobacteriumok MSMD ILI2B,ILI2RB1, IKBKG

IFNGR1, IFNGR2, STAT1

Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra

Csökkent sejtválasz IFNγ-ra

Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít

Mycobacterium leprae

Lepra PARK2

LTA

Ismeretlen

Ismeretlen

E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges

Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009

Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők


Funkcionális hiba

Megjegyzés

Herpes simplex (HSV-1)

HSV encephalitis

UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés

STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is

Epstein-Barr vírus

XLP SH2D1A

XIAP/BIRC4

SAP hiány

XIAP hiány

Fulmináns mononucleosis.

Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás

Human papillomavírusok

Epidermoplasia verruciformis

WHIM

EVER1/TMC6

EVER2/TMC8

CXCR4

EVER1 hiány

EVER2 hiány

Truncált CXCR4

Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert., chr. cutan és genitális papilloma fertőzések


Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők


Funkcionális hiba

Megjegyzés

Plasmodium falciparum

Maláriás rohamok

Súlyos malária

Súlyos malária

10p15

GNAS

IFNR1

Ismeretlen

Ismeretlen

Ismeretlen

Kapcsoltsági vizsgálatok

SNP vizsg.

SNP vizsg.

Schistosoma mansoni

Fertőzés súlyossága

Májfibrosis

5q31-q33

6q22-q23, IFNR1

Ismeretlen

Ismeretlen

Leischmania donovani

Visceralis leischmaniasis (kala-azar)

22q12 2q35 (NRAMP1)

Ismeretlen

Candida APECED, chr. Candidiasis

Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór


Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID

(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID

szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia

teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)

5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák

Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726

A természetes immunrendszer szolubilis elemei*

Molekula Ligandum/receptor Funkció

Pentraxinok

C-reaktív protein (CRP)

Szérum amyloid protein

(SAP)

Mikrobiális poliszacharidák, extracelluláris mátrix fehérje, mikrobiális sejtfalelemek, nukleinsav

Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, EC mátrix stabilizálás, opszonizálás

Kollektinek

Mannóz kötő lektin (MBL)

Ficolin

Felületaktív proteinek (SP-A)

Mikrobiális sejtfal poliszacharida Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás, tüdő alveolusok védelme

Lipopoliszacharid kötő fehérje (LBP)

LPS-t köt és szállít CD14-re és CD14-ről lipoproteinekre

LPS-szenzitivitást fokozza, LPS-t szállít, inaktivál

sCD14 LPS LPS szenzitivitást fokozza (100-10.000x)

Citokinek Citokin-receptorok Az adaptív immunválasz elindítása, segítése, irányítása

Antimikrobiális peptidek (defenzinek stb.)

Baktérium, gombasejtfal molekuláris elemei

Patogén elpusztítása

Komplementrendszer

C3 komplement fehérje

Szénhidrátok, fehérjék

(OH, NH2 csop.)

Komplement aktiválás, fagocitózis fokozás, opszonizálás

*Erdei: „Immunológia” alapján

A veleszületett immunrendszer sejtasszociált felismerő molekulái

Receptor Ligandumok Funkció

Toll-szerű receptorok (TLR)* TLR1; TLR2/TLR6; TLR3; TLR4 (+CD14); TLR5, TLR9

Peptidoglikán, lipoproteinek, élesztő, dulaszáló RNS, LPS, flagellin, nem metilált CpG DNS

Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladási citokinek indukálása

C-típusú lektinek* Mannóz receptor, Dectin

Mikroba felszíni szénhidrátok, glukánok

Bekebelezés, az exogén antigéneket az MHC II kompartmentekbe irányítja

Scavenger receptorok* Baktériumok és élesztőgombák sejtfalának molekulái

Bekebelezés: LPS és mikróbák, apoptotikus sejtek eltakarítása, adhézió

NODszerű receptorok (NLR)*

Bakteriális peptidoglikánok Jeltovábbítás, NF-κB aktiválás, gyulladásos citokin indukció

N-formil metionil receptor (NFMR)

N-formilált peptidek Jeltovábbítás, sejtmobilitás növelése

Komplementreceptorok: CR1, CR2, CR3, CR4

Komplement fragmentumok: C3b, C4b,iC3b, C3d, C3dg

Fagocitózis, mikróbák eltakarítása, B sejt aktiváció fokozása, adhézió

Erdei: Immunológia *mintázat felismerő receptorok (PRR)







T sejt defektusok klinikai jellemzői

• Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV)

• Gyarapodási zavar

• Krónikus candidiasis

• Krónikus hasmenés

• Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor)

• Pneumocystis pneumonia

• GvHD

• Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis

Súlyos kombinált immunhiányt eredményező patofiziológiai mechanizmusok

Betegség mechanizmus Génhiba

Fokozott apoptosis

Mitochondriális energiahiány miatt AK2

Toxikus metabolitok felhalmozódása miatt ADA

Kóros aktin polimerizáció miatt CORO1A

Csökkent citokin-mediált jelátvitel

Közös gamma-lánc defektus miatt IL2RG (X-SCID)

IL-7Rα lánc defektus miatt IL7R

JAK3 defektus miatt JAK3

Csökkent jelátvitel a T sejt receptor kialakulás során

Kóros V(D)J génátrendeződés RAG1, RAG2, DCLRE1C, LIG4*, PRKDC

A CD3 alegység csökkent expressziója miatt CD3D, CD3E, CD3Z

Csökkent jelátvitel a periférián ORAI1

Ismeretlen mechanizmus RMRP*

Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009 *Leggyakrabban enyhe klinikai fenotípussal járnak

Pluripotens őssejt

Myelopoetikus őssejt

Lymphoid őssejt

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

ADA, PNP

Pluripotens őssejt

Myelopoetikus prekurzor

Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

γc, JAK3

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

RAG1,RAG2; Artemis

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

CD3,CD45,ZAP70

SCID diagnózis buktatói… • Direkt kórokozó kimutatás…

• Ig szintek normálisak

– Anyai IG – Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!)

• Norm/emelkedett T-sejtszám

– Oligoklonális (Omenn szindróma) – Maternofoetalis graft

• Későbbi életkorban jelentkező SCID =„leaky SCID”

• GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft

miatt

Vizsgálatok T sejt defektusban • Limfoblast transzformációs teszt:PHA, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida

• In vivo:késői hiperszenzitivitás (Mantoux, tetanus, Candida –csak idősebbekben)

• Citokintermelés meghatározása aktivált limfocitákban (ELISA, flow, mRNS)

• MHCI, MHCII expresszáló limfociták meghatározása

• Thymus UH/Rtg; 22q11 kr. analízis

• ADA, PNP enzim meghatározás vvt-ben, vér/vizelet húgysav

• Biopszia: bőr, nycs., thymus, (csontvelő-malignitás?)

• Klonalitás vizsgálat –Vβ gének

• NK citotoxicitás

• Radioszenzitivitás

• AFP

• Molekuláris és mutációs analízis: CD40L, γc, Jak3, ZAP-70

• NGS

Absz. T-sejt szám, életkor percentilis

Components Age: 0-11

months

Age: 12-23

months

Age: 2 years and

older

% CD4 (Helper T-

cells)

Absolute CD4

38-62

1580-4850

31-54

1020-3600

32-62

381-1469

% CD8 (Suppressor T-

cells)

Absolute CD8

16-34

680-2470

16-38

570-2230

12-45

196-1060

% CD3 (Total T-cells)

Absolute CD3

58-85

2170-6500

53-81

1460-5440

58-87

684-2170

CD4: CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.80-5.00

Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3)

Kezelés – celluláris/kombinált ID

• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás

• Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés

• Korai, célzott antimikróbás kezelés

• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés

• Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus)

• IVIG

• Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc.

• aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)

NEM adhatók sejtes immunhiányban!

• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik)

gyógyszer

donor

Beteg Gyógyult

Az őssejtátültetés folyamata

allogén

autológ fagyasztás

sugár megtapadás

PID - HSCT

• Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010

• 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID

• 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005

• Javulás okai: – HLA tipizálás

– Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD

– Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció)

– Kevésbé toxikus előkészítő kezelések

– Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika

– Korai felismerés

– Több „centrum” tapasztalat

Transzplantációk száma(0-18 év) 01. 01. 1992.– 31. 08. 2018.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Autologous 249/685

Allogeneic 436/685

Total 685

(n=685)

Transzplantációk betegségcsoportok szerint

1992.01.01. – 2018.08.31.

n=685

4% 1%

9%

46% 9%

31% Metabolic disease 27/685

Autoimmun 7/685

Immunodeficiency 60/685

Malignant hematological 313/685

Non malignant hematological 64/685

Solid tumor 214/685

Transplant indications Immunodeficiencies

Immunodeficiency No. of cases % of all cases

Severe combined immunodeficiency (SCID) 19 3,07

Wiscott -Aldrich syndrome 7 1,13

X-linked lymphoproliferative disease 6 0,97

Leukocyte adhesion deficiency 1 0,16

WHIM syndrome 1 0,16

Schwachman-Diamond syndrome 1 0,16

CD 40 ligand deficiency 5 0,81

DOCK8 deficiency 1 0,16

IPEX 1 0,16

Chronic granulomatosis (CGD) 4 0,65

Total: 46 7,44

n=607

n=618

OS - transzplantáció során zajló fertőzés alapján

Medián nyomonkövetési idő: 2,89 év (0,06–25,31)

P<0,001

n=15, 33,3%

n=27; 88,6%

fertőzés nélkül aktív fertőzéssel

Esetismertetés

• 6 hónapos fiúcsecsemő

• Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik

• FACS: T-sejt - , NK-sejt - , B-sejt + • X-SCID?

• Genetika: IL2RG génen c.295insA mutáció

• Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el

IL-2 Receptor Common gamma chain IL-2,4,7,9,15,21 JAK3 def.

Pluripotens őssejt


Lymphoid prekurzor

B-sejt-Prekurzor

NK-sejt

Pro-T-sejt

CD8 T-sejt

T-sejt-Prekurzor

B-sejt

NK-sejt-Prekurzor

CD4 T-sejt

Pre-T-sejt

éretlen CD8

éretlen CD4 Thymus

γc, JAK3

Gyermekvállalás

• A szülők szeretnének gyermeket

• Diagnosztikai és terápiás lehetőségek?

• Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika

• Beteg fiú magzat

• HLA-vizsgálat

• Ki legyen a donor?

% Ref tart. % Abs. szám Ref tart

(sejt/ul sejt/ul

CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000

CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900

CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500

CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900

CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100

CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6

FACS - köldökzsinórvér

HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció

CD34 szelektált graft – Csak CD34+ őssejteket tartalmaz

TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: – CD34+ őssejtek

– CD34- őssejtek

– Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek)

– Monocyták

– Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal)

– Megtapadást elősegítő sejtek

– Citokin termelő sejtek

→ GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot

Hemopoetikus őssejt-transzplantáció

• Apa: haploidentikus transzplantáció

o negatív TCR αβ és CD19 szelekció

o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg

• Kondícionáló kezelést nem kap

• GVHD profilaxist nem kap

FACS

Sejtszám/µl

Köldökvér transzplantációk

a László Kórházban

N=57

Köldökvér őssejt transzplantáció

összesített túlélés

Medián nyomon követés: 4,14 (0,05-13,64) év

n=43 66,7% N=57

Passweg et al. BMT 2017

Txp trendek

Europában

Haploidentikus transzplantációk (OS) 01.01.2001. – 31.08.2018.

CD3 and CD19 negative selection (11 pts) CD34 positive selection (21 pts)

N=32

81,8%

33,3%

CBU és haplo összehasonlítása

CBU Haplo

Költség 20-30 ezer USD/egység

Alacsony donorkeresési költség

Donorkeresés nehézségei

Kisebbségek, kevert rasszok esetében nehéz

Majdnem mindenkinek van donora

GvHD Kevésbé súlyos Súlyos lehet, nem megfelelő T sejt mentesítés esetén

Infekciós kockázat Igen, elsősorban vírus Igen

DLI lehetséges Nem Igen







WHO osztályozás kb. 250 féle primer immundeficiencia

• B-sejt defektus (antitest hiány) 65%

• T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20%

• Komplement hiány 4%

• Phagocyta defektus 9%

• Egyéb 2%

leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700

B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)

Plazmasejt

Memória B-sejt

Haemopoetikus őssejt CD34+

Pro-B-sejt Pre-B-sejt

Éretlen-B-sejt

Érett-B-sejt

Csontvelő

Periféria

Limfoid sejtvonal

Negatív szelekció

Receptor érés

Ig osztályváltás

Szomatikus hypermutáció, affinitás érés

AR Agamma- globulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK

XLA Btk

CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI

IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ

IgM

IgM

IgD

Pre BCR

B sejt defektusok klinikai jellemzői

• Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok)

• Bronchiectasiák

• Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok)

• Növekedési zavar

• Krónikus enterovírus meningoencephalitis

• Arthritis

Lobaris pneumonia

Sinusitis

Bronchiectasia

Csökkent IgG szinttel járó primer antitest hiány állapotok

• X-hez kötött agammaglobulinaemia (IgG, IgA és IgM)*

• Hyper IgM szindróma (v. norm. IgM, IgG és IgA)*

• Változó immundeficiencia (CVID) (IgG, v. norm. IgM és

IgA)*

• X-hez kötött lymphoproliferatív betegség

hypogammaglobulinaemiával*

• Csecsemőkori átmeneti hypogammaglobulinaemia (IgG)

• Perzisztáló enyhe IgG hiány

• IgA hiány

*IgG pótlás csaknem mindig szükséges

Antitest hiány normális Ig szint mellett

• IgG2 alosztály hiány



• Specifikus antitest hiány normális

immunglobulin szint mellett

Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői

• Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:100.000)

• Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el

• Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések

• Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.)

• Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat.

• Autoinflammáció, allergiás kórképek

• Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia)

• > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban)

• T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti

• Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép

37%

18%

A különböző fenotípusok kórjóslata

Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós

fenotípushoz képest

Relatív kockázat

Enteropathia <0.001 4.0

Polyclonalis lymphocytás infiltráció

<0.001 3.0

Lymphoid tumor 0.002 5.5

Autoimmunitás 0.03 2.5

Chapel, Blood, 2008

Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján

Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590

Monogénes defektusok ICOS deficiency (ICOS, 2q33)

5 families, 11 patients

Late onset, early onset IgG, A, M low

URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG

CD19 deficiency (CD19, 16p11.2)

6 families, 9 patients Early onset

IgG and IgA low, IgM variable

URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN

BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset

IgG and IgM low, IgA normal URI, LRI

CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset

IgG low, IgA and IgM normal URI, LRI, GN

CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset

IgG low, IgA and IgM normal URI

CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset

IgG and IgA low, IgM normal URI, GI, SP

TACI (TNFRSF13B, 17p11.2)

About 8 to 10% of CVID patients

Late onset, early onset


URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG

LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3)

4 families, 5 patients

Early onset (<15 years)


URI, LRI, AI, GI, SG

AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis).

Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

Esetismertetés 2.

• S.J. szül.: 1987. nőbeteg

• 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok

• 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia

IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig

pótlás - IVIG, ScIG

• 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül

Esetismertetés 2.

• 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális

érzéskiesés, háti fájdalom

• Lp. normális

• Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm

infiltratív térfoglalás,

• csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai

betegség nincsen

Gerinc MR

• Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag

Gerinc MR

• TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás

Esetismertetés 2.

• Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B

sejtes lymphoma (DLBCL)

• Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi,

kismedencei, inguinalis lymphadenopathia,

mellkasban nodularis elváltozások (max

2cm) (gomba?)

• Th.: R-CHOP 1. blokk

Teljes test CT

• Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)

Esetismertetés 2.

Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis

• Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint non-caseosus granulomákkal (ZN negatív)

• BAL: negatív

• Romló paresis

• Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett javulás.

Esetismertetés 2.

• 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia: részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó nem ismert)

• Jelenlegi terápia: cyclosporin A

Koponya MR (2014.12.30.)

Koponya MR (2014 december és 2015 március)

Gerinc MR (2014 december és 2015 március)

Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06.

• Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel

• 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúz-gócos tüdőbetegség

• Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik.

• Hepato-splenomegália

• IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l

• 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

Mellkas rtg felvételek

2007

2011

2014

Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 1.

• 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l • Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám • Mellkas CT kontroll (2015 január) • Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l • Th: IVIG + szteroid


Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l


• Fokozódó splenomegália (15 cm-rel a bordaív alatt), csökkenő thr szám: (50G/l)

• Splenectomia

• ?

HSCT monogén autoimmun betegségekben

• CTLA-4 defektus (8 beteg, TRM 1/8, OS 6/8)

– Slatter et al. JACI 2016 138 (2): 615-619

– A szolubilis CTLA-4 fúziós proteinek szerepe (abatacept és

belatacept) CD80 és CD87 kötéssel az immun aktiváció

csökkentése?

• PI3K-б (11 beteg, TRM 2/11, OS 9/11 – 81%)

– Nademi Z et al. JACI 2017 139 (3): 1046-1049

• STAT1 GOF (14 beteg, TRM 8/14, OS 43%)

– Leiding J. JACI in press

Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka

• Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó

• Kórokozó ritkán mutatható ki

• GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease

• LIP: lymphoid intersticiális penumonitis

• Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év

• Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4,

kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb.

Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás

Esetismertetés (4)

• A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú)

• Gyermekkorában szokásos betegségek

• 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult

• 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l)

• A klinikum előterében: AI cytopeniák

Lymphomás esetek

• Á.A., nő, 1974.

• 6. osztályos kora óta beteges

• 2008. Hodgkin kór – ABVD – CD20 negatív

• 2010. relapszus

• 2012. 02.:Auto HSCT

• 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l

• Bronchitisek, otitis media

• Normális B sejtszám

• B memória sejt: 0

• Th: IVIG

• 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l

• T. K., ffi, 1977 • Gyermekkorában beteges,

otitisek • 2007. Hodgkin kór- ABVD

– IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l

• 2009. DLBCL – R-CHOP • 2010. 03.: auto HSCT • 2010. 12.: B sejt 0%

– IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 – Ig pótlás

• 2013. 03.: B sejt normális – B memória sejt (CD27+/IGM-

/IgD- B sejt): 0 – IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06

g/l

Enterális tünetek

• 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar

• 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások

• László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio

• Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter)

• Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?

ESID Regiszter kritériumok 2014* • Legalább egy az alábbiak közül:

– Fokozott fertőzéshajlam – Autoimmun manifesztációk – Granulomás elváltozások – Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció – Antitesthiányban szenvedő családtag

• + – nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve,

<2SD életkori standardhoz képest)

• + az egyik az alábbiak közül – Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek)

• + – Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható

• + – A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte

jelentkezhetnek!)

• + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: – CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció

*Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti

Ha nem egyértelmű…

• <4 év alatt vagy inkomplett kritériumok

esetén:

– „Nem klasszifikálható antitest deficiencia”

• Kifejezett T sejt defektus esetén:

– „Nem klasszifikálható kombinált

immundefektus”

Immunfenotípus - klinikai korrelációk

• Alacsony osztályváltott memória B sejt (<2%) • Granulomák, autoimmun betegségek, splenomegalia

• Magas CD21low B sejt arány ( > 10%) • Splenomegalia, autoimmun cytopenia

• Magas tranzicionális B sejt arány • Lymphadenopathia

• Kérdéses összefüggések • Memória B sejt arány vs. IgG szint, malignitás (IgM), chr

tüdőbetegség

Klinikai fenotípus

86%

19%

25% 26%

20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés

N=124

Immunfenotípus jellemzők

26% 30%

41%

87%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

csökkent CD19+ B-sejt csökkent CD3+ T-sejt megfordult CD4/CD8-arány csökkent CD27+/IgD-/IgM-B-sejt

Immunfenotípus jellemzők

0

10

20

30

40

50

60

70

8076

10

1,18 2,3

69

12,5

2,3

9,95

Ará

nyu

k (%

)

Vizsgált sejtpopulációk

a vizsgált populációbanelőforduló mediánérték

a referenciatartomány mediánja

Referenciatartományok: CD3+ T-sejt: 55-83% CD19+ B-sejt: 6-19% CD4/CD8-arány: 1-3,6 CD27+/IgD-/IgM- osztályváltott memória B-sejt: 7,2-12,7%

Az elhunytak körében előforduló klinikai fenotípusok

75

50

25

50

0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

infekciók cytopeniák lymphoma, tumor autoimmunitás enterális megjelenés

Elő

ford

ulá

si a

rán

ya (

%)

Klinikai megjelenési forma

• A vizsgált populáción belül az elhunytak aránya 3,3%

CVID – komplex betegség? • Patogén mutációk csak a CVID esetek 2-10%-ában

mutathatók ki

• Nagy fenotípus változatosság az azonos genotípusú betegek között

• Gén variánsok a tünetmentes rokonok körében és/vagy > a normál populációban (pl. DNS repair gének)

• Az esetek 90%-a sporadikus megjelenésű

• Sok betegben késői betegségkezdet

Betegségmódosító gének szerepe

Epigenetikai elváltozások

Környezeti tényezők

Mikor kezdjünk kezelni?

• B.B. szül.: 2001, fiú

• 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia

ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív,

• Autoantitestek negatívak

• Infekciók nincsenek

• 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l

(komplement normális, IgG alosztályok normálisak)


(pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás

után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)

Esetismertetés 4. • 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal

axillában nycs.)

• 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l

(ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+

1,2%; egyébként normális)


(infekció nincsen)

• 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS:

B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2%

• IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at

szintek alig mérhetők

Összefoglalás

• CVID - hypervariábilis kórkép – diagnosztika

nehézségei (5-7 év)

• Prezentációs tünetek: autoimmunitás,

lymphoproliferáció, granulomaképződés, lymphoma

• Magasabb tumor, lymphoma előfordulás

• Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus

egymáshoz rendelése

• Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)

Esetismertetés • D.M. 1999, fiú

• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)

• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune

• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia

• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia

• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineáris dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával

• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor

• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

Esetismertetés • D.M. 1999, fiú

• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)

• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune

• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia

• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia

• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineráis dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával

• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor

• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés

Mikor gyanakodjunk?

• túl sokszor jelentkező

• túl súlyos formában zajló

• túl hosszan tartó

• szokatlan szövődményekkel járó

• standard kezelésre nem reagáló fertőzések

Lehetőségek

• „Normális gyermek”

• Atópiás betegségben szenvedő gyermek

• Krónikus betegségben szenvedő

gyermek

• Immunhiányos gyermek

„Normális gyermek”

• A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a

• Évi átlagos betegségszám: 4-8

• Közösség, testvérek esetén akár 10-12

• Passzív dohányzás szerepe

• Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét)

• Vírusinfekciók

• 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media

Atópiás betegségben szenvedő gyermek


• Krónikus allergiás rhinitis

• Obstructív bronchitisek, asthma

bronchiale

• Gyakrabban társul sinusitisszel,

otitisszel - nyálkahártya duzzanat

Krónikus betegségben szenvedő gyermek


• Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció

• Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – Barrier defektusok

– Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség)

– Obstrukciók

– Idegen testek

– Rezisztens kórokozók

– Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok

Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal

vagy anélkül

• Tubusbeültetés 5 éves kor felett

• > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett

• 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap)

• Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema)

• Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek

Kit nem kell vizsgálni?*

• Visszatérő felső légúti vírusfertőzések

• Nem kontrollált allergiás rhinitis

• Streptococcus pharyngitis és tonsillitis

• A légutak funkcionális és anatómiai

rendellenességei

• Nem bakteriális alsó légúti fertőzések

• Húgyúti fertőzések

*Ha más probléma nincs

Összefoglalás • A PID-ben szenvedő betegek transzplantációs túlélése

lényegesen javult

• Az aktív infekcióban végzett transzplantáció sikere lényegesen

rosszabb

• Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák –

ITP esetén is)

• Diagnózis (FACS - genetika)

• Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció

csökkenthető

• Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz

rendelése

• Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)

Documents

Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban Krivan Primer... · leischmaniasis (kala-azar) 22q12 2q35 (NRAMP1) Ismeretlen Candida APECED, chr. Candidiasis Aire Ismeretlen APS-1