Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous

HAART

Type d’étude Nombres desujets

TG Chol total HDL LDL

Carr et al 1998 X Behrens et al 1999 Yanovski et al 1999 X Hadigan et al 1999 75 (F) Periard et al 1999 L 157 Petit et al 2000 L 91 Hatano et al 2000 L 26 (H) Tsiodras et al 2000 221 Shahamanesh et al 2001 X 57 Thiebaut et al 2001 L 925 Heath et al 2001 X 1035 Ratkotambinina et al 2001 L 175 Mauss et al 2001 L 172 Koppel et al 2001 X 363

Principales études de prévalence de la dyslipidémie des patients sous traitement antirétroviral (L= longitudinale, X =transversale)

0

1

2

3

4

5

rito indina nelfi

prepost

P<0.001

Periard et al. Circulation 1999

Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study

Evolution des taux de LDL après instauration d’un IP

LDL mmol/l

P<0.05

0

1

2

3

4

rito indina nelfi

avant IPsous IP

P<0.05

Periard et al. Circulation 1999

Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study

Evolution des taux de triglycérides après instauration d’un IP

TG mmol/l

Petit et al Horm Metab Res 2000

0

1

2

3

4

5

6

CHOL TG HDL LDL

avant PI

apres PI

0.001

0.001

0.001

0.008

mmol/l

24%

22%

12%

20%

Evolution du bilan lipidique après introduction des IP pour unedurée d ’au moins 12 mois

Diabète et insulinorésistance

• Diabète: 7% HAART versus 0,5% contrôles

• Intolérance aux HC: 35% versus 5%

• Étude longitudinal RR de diabète 3.1 chez les patients sous HAART vs contrôles

• Rôle de l’infection VHC

Prévalence des FRCV dans la Cohorte D:A:D

Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.% de la cohorte D:A:D

0 10 20 30 40 50 60

Raised triglycerides

Raised total cholesterol

Diabetes mellitus

Obesity

Hypertension

Smoking

Previous CVD

Family history of CHD

Les recommandations concernant la prise en charge des facteurs de risques cardio-

vasculaires doit elle s’appliquer aux

patients sous HAART

Prédiction des IDM avec l’équation de risque deFramingham

Law MG, HIV Med 2006

MI

per

100

0 ye

ars

012345678

Durée de traitement par HAART (années)

< 1 1-2 2-3 3-4 4+0

ObservedPredicted

Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en compte pour l ’instauration d ’un traitement hypolipémiant

Stratégie d’utilisation des hypolipémiants

• Efficacité théorique sur les anomalies biologiques• Intégrer à la prise en charge des autres FRCV• Associée à la prise en charge hygiéno-diététique• Objectifs recherchés individualisés en fonction des

FRCV du patient• Prise en compte des interactions médicamenteuses

Principaux hypolipémiants

• 2 classes majeures = statines et fibrates• Efficacités différentes• Évaluation des bénéfices en prévention I et II dans

la population générale: résultats différents• Recours possibles à d’autres classes en fonction

du contexte (Ezétimibe, oméga 3, Niacine, résine…)

Mécanismes d’action des fibrates et sécurité

• Agoniste PPAR alpha• Hors population sous HAART: effet sur les

TG (- 40 à 50%), HDL (+ 10 à 15 %), LDL (-10 à 3O%)

• Pas de diminution de la mortalité en prévention I ou II

• Bonne tolérance chez les sujets sous HAART

Fenofibrate sous HAART

-60

-40

-20

0

20

LDL TG HDL

-16%

-40%

+15%

Badiou S, Atherosclerosis 2004

GEMFIBROZIL (600mg) sous HAART

• Inclusion: sujets avec TG > 3g/l

• Réduction modeste des TG = 18 %

• Pas d’effet sur le HDL

• Pas d’effet secondaire

Miller AIDS 2002

Statines

pravastatine simvastatine atorvastatine fluvastatine rosuvastatineDose maxi 40 80 80 40 40LDL (%) 34 47 60 24 63TG (%) 24 18 29 10 28HDL (%) 12 12 6 8 10Heures Optimales bedtime soir soir bedtime indifInfluence des repas Diminution

absorptionnon non non non

Métabolisme hépatique Cyt P450 3A Cyt P450 3A

- Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

- Nombreuses études de diminution du nombres d’événements CV et de mortalité en prévention I et II

Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir

-50

450

950

1450

1950

2450

2950

prava atorva simva

Fichtenbaum C, AIDS 2002

-50%

+300%

+3000%

Interaction NFV- Pravastatine: Le nelfinavir augmente l’élimination de la pravastatine

Concentration plasmatique de pravastatine en absence (trait continu) ou en présence (trait hachuré) de Nelfinavir

Aberg J, AIDS 2006

40 % de diminution

Utilisation d’association IP/ statines contre-indiquées en pratique clinique

Hulgan T et coll, JAIDS 2005

Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous Efavirenz

Gerber J et al, JAIDS 2005

Efficacité des statines avec et sans Efavirenz

Gerber J et al, JAIDS 2005

Fluvastatine(40mg) et HAART

0

1

2

3

4

5

6

7

8

chol HDL TG

avant

apres

p<0.01

Doser N, AIDS 2002

Comparaison Pravastatine- Fluvastatine sous HAART

0

5

10

15

20

25

30

35

Prava Fluva

Pourcentage de réduction du LDL-cholestérol

Benesic A, infection 2004

Rosuvastatine sous HAART

Calza L, AIDS 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

CHOL TG LDL

Pourcentage de réduction des paramètres lipidiques

Efficacité d’un switch (NVP ou EFV) ou de la prescription d’un hypolipémiant

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

LDL TG HDL

NVPEFVpravabeza

Calza L et al, AIDS 2005

% de variationÀ 12 mois

Comparaison statines et fibrates

Comparaison Fénofibrate (200mg) et Pravastatine (40mg): Aberg J AIDS res 2005

0

5

10

15

20

25

30

35

LDL TG

PravaFeno

% de diminution LDL et TG

0

2

4

6

8

10

12

HDL

prava

Feno

% d’augmentation HDL

Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Prava =5%; Feno 1%

Association Prava- Fenofibrate

• A 48 semaines plus de 90 % des patients ne sont pas dans l’objectif

• Pas d’effet secondaire

• Association possible mais surveillance +++

Effet de la pravastatine sur la lipodystrophie

• 33 patients sous HAART randomisés pour recevoir pravastatine (40mg) ou un placebo

• Evaluation des paramètres lipidiques, de la composition corporelles (DEXA, CT)

• Pas de modifications significatives des paramètres lipidiques

0

0.3

0.6

0.9

prava PCB

P<0.04

Variation de la graisse sous cutanée

Mallon PW, AIDS 2006

Recours si Statine et/ou fibrate insuffisant sur les troubles lipidiques

• Ezétimibe

• Niacine

• Huile de poisson• résines (interactions médicamenteuses, augmentation

des TG)

EZETIMIBE

• Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

• 10 mg/j, en association avec statines ou seul si intolérance aux statines

• LDL –19%, TG –8%, HDL +3%

• Bonne tolérance, pas de précaution avec les ARV

• Peu d’étude chez les sujets sous HAART

Efficacité de l’ézétimibe sur les paramètres lipidiques des patients sous HAART

Coll B, AIDS 2006

Eztimibe réduit le LDLDe 20% comparable à 80mgDe fluvastatine.

Pas d’effet significatif sur leHDL et les TG

Indication principale: association Aux statines si objectif LDLNon atteint

Utilisation de l’acide nicotinique

• inhibe la libération d ’AGL par le tissu adipeux, diminue la synthèse des VLDL

• Augmente le HDL, diminue les TG• Effets secondaires: flush (aspirine), augmente

l’insulinorésistance, hépatotoxicité

Evaluation de la niacine en essai ouvert chez des patients sous HAART (Gerbert M et al , CID 2004)

Altération HOMA

Efficacité oméga 3

Wohl D, CID 2005

ACTG 5188: combinaison Omega 3 + fenofibrate sous HAART (objectif TG < 2g/l)

• 75/87 (86%) échec du TTT initial : combinaison omega3 + fenofibrate

• 17/75 (22.7%) répondent à l’association fibrate – oméga 3– 65% diminution des TG à la semaine 18 – Pas d’ effet des huiles de poisson sur la concentration d’IP

Fish oil capsules3 g BID with meals

n = 47

Fenofibrate160 mg QD

n = 48

Sujets sous HAARTTG > 4g/L (moyenne 6,7g/l)

LDL ≤ 160 mg/dL

8 semaines

si TG > 2 g/L

Fish oil capsules3 g BID with

meals+

Fenofibrate160 mg QD

Gerber J, et al. CROI 2006. Abstract 146.

Utilisation des hypolipémiants

• En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines

• Statines:– privilégier pravastatine, fluvastatine, CI de la simvastatine.– Si IP ou EFV augmenter progressivement la dose de pravastatine– Place de la rosuvastatine?

• Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe

• Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates• Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter

– Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse)– Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)

Utilisation des hypolipémiants (2)

• En cas d’hypertriglycéridémie– Vérifier les 12 h de jeûn

– Tenter 8 jours d’arrêt d’OH avec un nouveau contrôle des TG

– Attention aux consommations excessives de fruits

– Si diabète:• Amélioration équilibre glycémique

• Metformine ou pioglitazone

• Si TG supérieur à 4 g/l fibrates: fibrates

• Si résultats insuffisants sous fibrate: adjonction oméga 3

• Si échec essai Niaspan