Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France

Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la

tuberculose en France

Dr Nathalie De Castro

AP-HP, Hôpital Saint-Louis

Paris, France

Tuberculose en France : épidémiologie 2003

Che D et al BEH n°17-18 2005

VIH et tuberculose

• Le risque de TB multiplié par 7 chez les patients infectés par le VIH

• Dans le monde, 1 patient infecté par le VIH sur 3 est atteint de tuberculose (TB), 25 millions de personnes vivant avec le VIH meurent de TB chaque année

• L’incidence de la TB augmente de 4 à 5% par an en Afrique alors que l’incidence diminue depuis 50 ans dans les pays « développés »

VIH et tuberculose : épidémie Européenne

7%

VIH et tuberculose : problémes diagnostiques et thérapeutiques

• Formes extra-pulmonaires plus fréquentes, pauci-bacillaires : documentation microbiologique inconstante, confusion avec infections à Mycobacterium avium (MAC) chez les patients très immunodéprimés…

• La multirésistance (R à INH+RIF) en augmentation • Gestion complexe des prophylaxies/traitements des

autres infections opportunistes éventuellement associées, de la toxicité de ces différents traitements

• Interactions de la rifampicine (RIF) avec les antirétroviraux (ARV)

Cas Clinique VIH/TB

• Mr MD, 30 ans• Adressé par Médecins du Monde pour découverte

VIH+ avec IDR+ à 12mm.• Malien, arrivé en France il y a 2 semaines, sans

papiers, sans ressources.• Vaccination par BCG dans l’enfance.• Clinique : 58 Kg, 180cm. Poly-adénopathie

périphérique, prédominant en cervical : 2 cm.• Biologie : CD4 = 88 (11%), ARN VIH = 150 000

copies/ml; Ag HBS -, Anti-HBS -, Anti-HBc+, VHC-• Sous Bactrim 1cp/jour avant son arrivée.

Cas Clinique VIH/TB

• Concernant l’IDR positive, que faites vous :a - surveillance, ce patient est à risque de

développer une TB dans les mois qui viennent

b - INH pour 12 mois

c - vous recherchez une TB active

d - vous demandez un test ummunologique (Quantiféron®) pour déterminer s’il s’agit d’une TB latente ou d’une TB active

VIH et TB latente (LTBI)

Quel traitement pour TB latente pour les patients VIH+

• Isoniazide seul 12 mois

• Autres possibilités : – RIF + INH : 3 mois (mais interactions avec

les inhibiteurs de protéase)– RIF+PZA : 2 mois (mais toxicité hépatique)

Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIHRecommandations du groupe d’experts 2006 sous la direction du Pr Yeni

Tests immunologiques et diagnostic de LTBI:

ELISPOT et Quantiféron

• Immunocompétents: plus sensible et plus spécifique que IDR (Elispot : spécificité 100% si BCG+ et absence d’exposition à TB)

• Interprétation ? Pas de données chez VIH + pour Elispot, 1 étude pour Quantiféron

VIH et Quantiféron

Brock I et al. Respiratory research 2006, 7:56

Après stimulation par Ag M.Tuberculosis - 3,4% de patients : résultats indéterminés (majorité<100 CD4)- 4,6% positifs (78% avec facteur de risque)- 92% négatifs

• La radiographie pulmonaire : micronodules sommet droit

• Expectorations BAAR-, cytoponction adénopathie cervicale BAAR+, cultures en cours.

• Quel traitement débutez-vous?a - quadrithérapie anti-TB : RIF+INH+PZA+EMB

b - un traitement mixte anti-TB/anti-MAC

c - trithérapie anti-TB : RIF+INH+PZA

d - tri- ou quadrithérapie mais sans RIF : rifabutine

Cas Clinique VIH/TB

TuberculoseSchémas thérapeutiques chez les

patients VIH+

• 2 mois INH+RIF+PZA+/- EMB (selon antibiogramme) puis INH+RIF

• Durée :– 6 mois : poumon, ganglionnaire (isolée) + 3 mois

supplémentaires si très immunodéprimé (CD4<200/mm3 ?)

– 12 mois : neuroméningée , disséminée, pluriganglionnaire

– Si résistance à la RIF : INH+EMB+PZA 18 mois


Place du Diagnostic direct de M. du complexe

tuberculosis par PCR sur prélèvements ED+ (%) ED - (%) Total (%)

Sensibilité 95-96 48-53 77-80

Spécificité 100 96-99 96-99

VPP 100 24-58 57-85

VPN 86-90 99 99

- Faible sensibilité pour prélèvements Microscropique - (faux négatifs)- présence de faux positifs- présence d’inhibiteurs de PCR

Intérêt très limité et peu rentable de la PCR sur prélèvement

Am J Resp Crit Care Med 1997 : 155:1804-1814

quand Examen Direct + chez patient VIH+Pour différencier M. du complexe avium intracellulare de M. du complexe tuberculosis

Cas Clinique VIH/TB

• Après 3 semaines de traitement, l’interne vous demande s’il doit débuter le traitement antirétroviral. Que lui répondez-vous?

a- oui, le risque de mortalité lié à l’immunodépression est important dans les premiers mois, il ne faut pas trop attendre

b- non, le risque d’intolérance aux anti-TB est encore présent, de plus il y a un risque d’aggravation des lésions de TB

VIH/TB et réactions paradoxales (IRD ou IRIS)

• Fréquence IRD/TB dans les 3 premiers mois de traitement: jusqu’à 40% dans certaines études (Europe, US), Inde 8%

• Pas d’introduction simultanée des ARV et des anti-TB (en « pratique » au moins 4 semaines de délai)

• Si IP boosté (patient déjà sous ARV): pas de RIF => Rifabutine 150mgx3/sem (ou 1jour/2)

• Si premier traitement ARV, préférer NNRTI , traitement ARV différé: RIF + EFV 800mg/j


Antibiotique VI H - / inc.(n=1148)

VI H +(n=107)

R1 1 ATB 7,8 14,0 *

INH 4,2 10,3 *

RMP 1,2 2,8

VI H - / inc.(n=77)

VI H +(n=15)

R2 1 ATB 22,1 40,0

INH 20,1 6,6

RMP 11,7 33,3 ** : p < 0,05

Résistance « primaire » (R1) et « secondaire » (R2) aux antituberculeux de première ligne en 2002, selon le statut VIH

En 2003, 15% des 77 TB multirésistantes déclarées étaient diagnostiquées chez des

patients VIH+ (Jarlier V et al. BEH n°17-18 2005)

Principes de la prise en charge de la tuberculose à M.Tuberculosis

résistant

Traitement prolongé : 12 à 18 mois après la négativation des prélèvements

Surveillance de l’adhérence :• DOT +++• Hospitalisation (isolement +++)• Discuter la chirurgie d’exérèse (tuberculose

pulmonaire, lésions limitées) si échec


Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C en France



Paris, France

VIH VHC – Quelques données épidémiologiques

Données françaises les plus récentes (2004):Au moins un des marqueurs sériques du VHC est positif pour 24,3% des 1849 patients VIH+ de l’enquête InVS.

-28,2% européens, -27,1% > 40 ans-contamination VIH: 92,8% toxicomanie IV.

Larsen C. BEH;2005:23:109-112. http://www.invs.sante.fr/beh/2005/23/beh_23_2005.pdf Lert F. Et al. Premiers résultats de l’enquête ANRS-VESPA auprès des personnes vivant avec le VIH/Sida (VESPA) Rev Epidemiol S Pub 2005,53:79-98

VIH VHC – Une co-mortalité en hausse

Enquête MORTALITE 2000

HAART et ↑ survie: Les causes de mortalité ont changé.

Chez les patients co-infectés VIH VHC:-31% des décès sont liés à une maladie hépatique.-29% des décès sont liés: infection VIH.

Patients décédés:-91% des patients co-infectés VIH-VHC sous

HAART,-38% des patients co-infectés VIH-VHC: CD4>200.-15% des patients coinfectés décédés d’une cause

hépatique: CHC.

8-Salmon-Ceron D. et al. Liver disease as a major cause of death among HIV infected patients: role of hepatitis C and B viruses and alcohol. J. Hepatol 2005;42:799-805.

Mortalité chez les patients VIH en FranceÉtude du groupe GERMIVIC

Mortalité chez les patients VIH en FranceÉtude du groupe GERMIVIC

Caboub et al, CID 2001; Rosenthal et al, AIDS 2003.

0102030405060708090100

1995 1997 2001 2003

Ère HAARTÈre HAART

%

Mortalité Globale Mortalité liée au Sida Mortalité liée au foie CHC

8

91,6

1,56,9

2

84,5

6,6 8,8

1

48,7

14,3

36,7

1

47

12,6

40,4

Influence du VIH sur la progression de la fibrose hépatique

Benhamou Y et al. Hepatology 1999.

HIV positive (n=122)HIV negative matched controls (n=122)HIV negative simulated controls (n=122)

Estimated duration of HCV infection (yrs)

Liv

er f

ibro

sis

(ME

TA

VIR

) 4

3

2

1

00 10 20 30 40

HIV Coinfection CD4 < 200 cells/µLAge HCV contamination > 25 yrs Alcohol > 50 g/d

Enquête InVS chez les patients VIH+, en Juin 2004:Parmi les patients virémiques pour le VHC:Évaluation de l’histologie hépatique : 57,7% (VS 49% en 2001):

-48.5% PBH,-5.2% marqueurs sériques,-4% les deux méthodes

Ce renseignement n’existe pas pour 42% des patients co-infectés…pourtant 21% des patients virémiques VHC + sont décrits comme porteurs d’une cirrhose clinique.

VIH VHC – Une sous évaluation de la fibrose ?

Larsen C. BEH;2005:23:109-112. http://www.invs.sante.fr/beh/2005/23/beh_23_2005.pdf

Evaluation de la fibrose par méthodes non invasives

Tests biochimiques :

FIBROSCAN®: mesure de la dureté du foie par élastométrie ultrsonore impulsionnelle

Algorithme d’utilisation des marqueurs non invasifs et invasifs de la fibrose hépatique chez les patients co-

infectés

Kelleher T et coll. J Hepatol 2006 ;44 :S126-S131

Patient VIH-VHC Candidat au traitement

Fibroscan Biomarkers : FT, APRI, FS, SHASTA

PBH

NégatifF0/F1

Traitement

Evaluation non invasive isolé ou en combinaison

Indéterminé

Positif F2

Suivi

NégatifF0/F1

Traitement

Positif F2

Suivi


VIH VHC – Une perte de chance pour les traitements ?

Le traitement anti-VHC, chez les VIH+ (Juin 2004):

Seulement 36% des patients virémiques et 8% des patients non virémiques ont bénéficié d’un traitement anti-VHC.

Le traitement anti-VIH chez les patients co-infectés au stade d’insuffisance hépatique terminale:-Avec HAART :Probabilité de survie à un an =60%,

à trois ans =40%-Sans HAART:Probabilité de survie à un an =38%,

à trois ans =18%

Merchante N et al. Survival and prognostic factors of HIV-infected patients with HCV-related end-stage liver disease, AIDS 2006;20:49-57

Hépatite C aiguë chez des patients VIH+Contamination sexuelle

41% avaient une IST concomittante86% recevaient un traitement ARV65% charge virale<50 copiesTous consommaient Poppers

Cas Clinique VIH/VHC

• Mr WC 51 ans , VIH+ 1994 : PCP.• AZT monothérapie puis AZT+3TC+ NVP

(hypersensibilité) puis AZT+3TC+SQV/r depuis 1998• CD4 570/mm3 (30%), ARN VIH1<50 copies/ml• VHC+, génotype 1, ARN VHC>10 000 000 copies/ml,

plaquettes 94 000/mm3. ALAT 2N• Refus PBH : fibroscan 60kPa (F4)• Cliniquement : pas de signes de cirrhose


• Que proposez-vous pour traiter le VHC?

a- contre-indication au traitement car cirrhose

b- PEG-IFN + RBV

c- arrêt AZTet début PEG-IFN+RBV

d- inscription sur liste de transplantation

Qui traiter ? Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque

bénéfice > risque)

Génotypes 1- 4: Réponse virologique

29%

38%

41%

14%

29%

38%

15%

21%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

ACTG APRICOT Laguno RIBAVIC

EOT SVR

GT 1GT 4GT 4

Génotypes 2-3: Réponse virologique

80%

64%68%

73%

62%

53%

31%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

ACTG APRICOT Laguno RIBAVIC

EOT SVR

• Traitement de choix : Peg-IFN + RBV pendant 48 semaines quel que soit le génotype

• Hépatite C aiguë : Peg-IFN + RBV si ARN VHC positif 3 mois après la contamination; durée 24 à 48 semaines

• Doses :– Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/semaine,

ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/semaine– RBV :

• Génotype 1 ou 4 :1000 à 1200 mg/j (ou 15mg/kg ou adaptée aux dosages)

• Génotype 2 ou 3 : 800 mg/j

Comment traiterl’hépatite chronique C ?


• Switch CBV=>truvada et début PEG+RBV• A M1 : ARN VHC<50 copies, CD4 180 (24%) et ARN

VIH1 <50 copies, Hb 10,3g/dl, PNN 500/mm3

• Que faites-vous : a- surveillanceb- diminution doses RBV car anémiec- diminution doses PEG car diminution des CD4 et des PNNd- stop traitement car trop de toxicité

PEG IFN + RBV: Tolérance patients VIH/VHC vs VHC (APRICOT)

9,4%

4,2%

0,3% 0,3%

14,9%16,3%

3,8%

0,3%

10,8%

4,7%

7,6%

4,2%

0%

5%

10%

15%

20%

% d

e P

ati

en

ts

ESS liés auTx

Décès liés auTx

Arrêtsprématurésliés au Tx

Hb<8.5 g/L PNN<500 Pl <50 000

VIH/VHC VHC (Hadziannis, n=361)

Brau N et al. XV AIDS Conference. 2004.

##

# p < 0.01# p < 0.01Anémie 3X plus fréquente si AZTAnémie 3X plus fréquente si AZT

APRICOTEPO = 10% G-CSF = 12%

Zidovudine : Impact sur le traitement anti-VHC

52 %

20 %

0 %

20 %

40 %

60 %

ZDV Absence de ZDV

Pati

ents

avec

dim

inuti

on d

e R

BV

Diminution d’Hb à S4

Diminution d’Hb à S4

3,14

1,96

0

1

2

3

ZDV Absence de ZDV

Hb

(g/d

l)

Diminution de la dose de RBV à S4

Diminution de la dose de RBV à S4

Alvarez D et al. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Abstract #: P-192). Boston, MA USA, February 22–25, 2005

Gestion des effets indésirables

L’observance du traitement anti-VHC améliore la réponse virologique prolongée(RVP)

• Des efforts doivent être faits pour :– Maintenir des doses optimales de PEG-IFN et de RBV– Gérer les effets indésirables

• Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal• EPO pour anémie sévère <10,5g/dl ou chute rapide• Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (<600/mm3)• Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression • Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie

Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie


Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le

virus de l’hépatite B en France



Paris, France

VIH VHB -Quelques données épidémiologiques-

Prévalence de la co-infection en France:Prévalence de co-infection chronique VHB-VIH de 7%.

En Europe (cohorte EUROSIDA):Prévalence de coinfection VHB-VIH de 9%

Modes de contamination communs entre VIH et VHB

2-Larsen C. BEH;2005:23:112-4. http://www.invs.sante.fr/beh/2005/23/beh_23_2005.pdf15-Konopnicki D. et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort AIDS 2005; 19:593-601.

VIH VHB – Une co-infection grave.

Prévalence des décompensations hépatiques:Près de10 fois plus de décompensations parmi les patients co-infectés VIH et VHB par rapport aux patients mono-infectés par le VIH.

Ceci, malgré un traitement anti VIH efficace et une progression des CD4 identique sous traitement.

16-Sheng WH et al Impact of chronic hepatitis B virus infection on outcomes of patients infected with HIV in an area where HBV infection is hyperendemic. CID;2004:38:1471-7.

VIH VHB – Une co-infection grave.

Une urgence au traitement:La mortalité liée à une maladie hépatique est plus de 8 fois plus importante chez les patients co-infectés (14.2/1000 vs 1.7/1000) que chez les patients mono-infectés VIH.

La mortalité liée à une maladie hépatique est près de 18 fois plus importante chez les patients co-infectés (14.2/1000 vs 0.8/1000) que chez les patients mono infectés par le VHB.

17-Thio C.L. et al. HIV-1, hepatitis B virus, and a risk of liver-related mortality in the multicenter cohort study (MACS). Lancet 2002;360:1921-6.

VIH VHB –Une co-infection mal évaluée...

Enquête « un jour donné » INVS (2004):-Seulement 34% des patients AgHBs positif ou PCR VHB positif ont eu une évaluation de l’activité et de la fibrose hépatique.-Alors que 24% des patients dont l’activité et la fibrose ont été évaluées présentent une cirrhose.

Mais peu d’influence du virus B sur la maladie VIH:-La co-infection par le VHB ne fait pas progresser la maladie VIH plus rapidement.-La présence d’une co-infection par le VHB n’altère pas la réponse immuno-virologique au traitement antirétroviral.

Larsen C. BEH;2005:23:109-112. http://www.invs.sante.fr/beh/2005/23/beh_23_2005.pdf-Konopnicki D. et al. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort AIDS 2005; 19:593-601.

VIH – Une sous vaccination anti-VHB !!!

Des hépatites virales B aiguës encore trop nombreuses:Dans une étude américaine réalisée sur 16248 patients infectés par le VIH, l’incidence des hépatites virales B aiguës est de 12.2 cas/1000 personnes/an.

... Et seulement 14% des patients ont reçu au moins une dose de vaccin anti-VHB.

18-Kellerman SE. et al. Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus-infected subjects. JID 2003;188:571-7.

Dore et al. J Infect Dis. 1999. Benhamou et al. 1996.

Traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH : réponse virologique à la lamivudine (3TC) à

48 semaines

0%

11%

88,50%

35%

0%

40%

52%

18,50%21,80%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Benhamou et al. Dore et al.

< 1000 cps/mL< 1000 cps/mL

<400 cps/mL<400 cps/mL

62%

46%

27%

6%0%

66%

6%

35%

66%

47%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Baseline Week 48 Week 96 Week 144 Week 192

Weeks on ADV

HBV DNA < 1,000 c/mLALT normalization

Pa

tie

nts

(%

) Traitement du VHB chez les patients

coinfectés par le VIH : ADF

Benhamou Y et al. WAIDS. 2004

Weeks of TDF therapy

1

2

3

4

5

5

6

7

8

9

Bas W12 W24 W36 W48 W60

Se

rum

HB

V D

NA

(lo

g c

opi

es/

mL

)

Traitement du VHB chez les patients coinfectés par le VIH : TDF

Number of 115 42 32 23 16 10Patients

Traitement du VHB chez les patients coinfectés par le VIH

• La séroconversion HBs n’est atteinte que chez près de 10% des mono-infectés VHB, elle est encore plus rare chez les patients co-infectés

• L’objectif du traitement est d’obtenir une suppression de la réplication du VHB qui permet de ralentir l’évolution vers la fibrose et ses complications (CHC)

Algorithme pour le traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH

>20 000UI/ml si Ag HBe+

>2000 UI/ml si Ag HBe -

Algorithme pour le traitement du VHB chez les patients co-infectés par le VIH

ConclusionVIH et tuberculose

• Le traitement antirétroviral permet de diminuer la fréquence de la tuberculose mais elle reste plus élevée que chez les patients non VIH (reconstitution immunitaire incomplète?) et l’accès aux ARV dans les pays de forte endémie n’est pas suffisant

• Interactions médicamentes (dosages médicaments), réactions paradoxales; études ANRS sont en cours (Paradox TB, BK VIR)

• Patients VIH exposés à la TB sont à fort risque de développer un TB active en cas de TB latente : tests immunologiques doivent être évalués dans cette situation

ConclusionVIH et hépatites

• La mortalité de cause hépatique est en augmentation constante en France : nécessité d’évaluer l’atteinte hépatique et de traiter tous les patients qui le nécessitent (tests non invasifs) car 20% des patients

• L’éradication du VHC est possible : durée du traitement et doses de PEG-IFN et RBV doivent être maintenues grâce à la meilleure gestion des effets secondaires

• Epidémie d’hépatites C aiguës dans plusieurs villes d’Europe : le VIH facilite la transmission du VHC dans ces circontances?

• Nombreuses incertitudes sur le traitement du VHB : entécavir?

• Importance de la vaccination anti-VHB chez tous les non immunisés

Documents

Prise en charge des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose en France Dr Nathalie De Castro AP-HP, Hôpital Saint-Louis Paris, France