Problematiche diagnostiche citologiche nella patologia neoplastica ghiandolare endocervicale ed endometriale

Dott. Sergio Fiaccavento

A Lesioni ghiandolari rilevate al Pap Test1 parte : introduzione ed inquadramento del problema

B Lesioni ghiandolari rilevate al Pap Test2 parte :l casistica endocervicale

l casistica endometriale

C Patologia non neoplastica ghiandolare endocervicale

A Lesioni ghiandolari rilevate al Pap Test1 parte : introduzione ed inquadramento del problema

Lo scopo principale della citologia cervico-vaginale è stato, ed è ancora attualmente, quello di individuare le neoplasie carcinomatose cervicali di tipo squamoso e relativi precursori.I brillanti risultati, soprattutto dei programmi di screening, che hanno comportato una netta riduzione della mortalità per tale neoplasia, hanno al tempo stesso messo in evidenza un aumento, relativo ed assoluto, della patologia adenocarcinomatosa con particolare riguardo per quella endocervicale.

L' interesse dei citopatologi in questo settore della diagnostica ha comportato un approfondimento sulle possibilità diagnostiche a livello di lesioni precoci e preneoplastiche analogamente a quanto in passato è stato fatto per le lesioni squamose.Tuttavia tali lesioni appaiono ancora mal definite con controversie sulla loro stessa esistenza se pur in presenza di numerosi studi miranti a correlare i quadri citologici con quelli istologici.

[The cytological diagnosis of adenocarcinoma in situ of the cervix uteri and related lesions, I : adenocarcinoma in situ. Ayer B e altriActa Cytol. 1987;31:397-411

Endocervical glandular atypia: does a preneoplastic lesion of adenocarcinoma in situ exist?Goldstein NS e altriAm J Clin Pathol 1998;110:200-209

Symposium part 3: should pathologist diagnose endocervical preneoplastic lesions "less than: adenocarcinoma in situ?" point.Ioffe OB e altriInt J Gynecol Pathol 2002;22: 18-21

Symposium part 4: should pathologist diagnose endocervical preneoplastic lesions "less than: adenocarcinoma in situ?" countpoint.Lee K e altriInt J Gynecol Pathol 2002;22: 22-24

NEL TBS 2001 SONO CLASSIFICATE COME SEGUE :

Cellule ghiandolari atipiche ( AGC )

endocervicali (AEC),endometriali (AEM), non altrimenti specificabili (NOS)

Cellule ghiandolari atipiche sospette per neoplasia (AGC sospetto)(endocervicali, non altrimenti specificabili)

Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS)

Adenocarcinoma

IL SISTEMA BETHESDA NELLA DIAGNOSI DELLE LESIONI GHIANDOLARI UTERINE

CELLULE GHIANDOLARI ATIPICHE (AGC)Frequenza AGC : da 0,2% a 1,8%

Alcune note a commento del sistema Bethesda

AGUS "si favorisce la natura reattiva"

Nel TBS 2001 e' stata eliminata

LA CATEGORIA"CELLULE GHIANDOLARI ATIPICHE SOSPETTE PER NEOPLASIA"

E' STATA CREATA PER I CASI CON CARATTERISTICHE DI ATIPIE NUCLEARI SUGGESTIVE,

MA NON SUFFICIENTI A CONFIGURARE AIS

Nel TBS 1991 era incluso nella categoria

AGUS "probabilmente neoplastico"

Nel TBS 2001 è una entità a se stante

ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS)

Comunque

considerevole è la sovrapposizione morfologica fra

AGC, AIS e ADENOCARCINOMA

ENDOCERVICALE INVASIVO BEN DIFFERENZIATO

Can Glandular Lesions be dignosed in a Pap smear ?Raab SSDiagn Cytopathol 2000;23:127-133[Comunque esistono tuttora problemi di riproducibilità tra lettori diversi nella interpretazione di tutte le lesione comprese nella categoria AGC Glandular cell atypia on Papanicolaou smears: interobserver variability in the diagnosis and prediction of cell origin.Simsir A e altriCancer (Cancer Cytopthol) 2003;99: 323-330Detection of adenocarcinoma in situ of the cervix in Papanicolaou test: comparison of diagnostic accuracy with other high-grade lesionsRenshaw AAArch Pathol Lab Med 2004; 128:153-157

..... e problematiche diagnostiche possono essere legate alle seguenti lesioni:..... e problematiche diagnostiche possono essere legate alle seguenti lesioni:

alterazioni riparative

polipi

IUD

metaplasia tubarica

reazione tipo Arias Stella

alterazioni da radiazioni

ASH-H

verso :adenoca endocervicale in situ

Note :la maggior parte delle lesioni sopra indicate presentano atipie che consentono attualmente una loro collocazione tra quelle "negative per malignità". Tuttavia nello spettro delle lesioni atipiche quelle maggiormente severe possono creare problemi di diagnosi differenziale e nell'ottica di assicurare un corretto follow-up alle pazienti vengono collocate nella categoria AGC.

...... in contrapposizione al Sistema Bethesda !!!...... in contrapposizione al Sistema Bethesda !!! Criteri diagnostici citologici

secondo Nieburgs

A B C

A benigna

A maligna

ABC benigna B

BC

C maligna

A e C maligne: lesione in situ BC maligne: lesione infiltrante

Infine la presenza nella maggior parte dei casi di caratteri morfologici che consentono una differenziazione della cellula di origine (endocervicale o endometriale), ci permette di affrontare separatamente i più specifici aspetti della diagnostica citologica delle lesioni comprese nello spettro delle AGC :

Il management delle pazienti varia a seconda del tipo cellulare di origine.Il riscontro di cellule ghiandolari atipiche (AGC) è importante clinicamente

perchè:

n la % di casi associati ad una lesione di alto grado è maggiore che per ASCUS

n al follow-up di AGC si può riscontrare una % di lesioni di alto grado sia squamose che ghiandolari che va dal 10 al 39%

Infine la presenza nella maggior parte dei casi di caratteri morfologici che consentono una differenziazione della cellula di origine (endocervicale o endometriale), ci permette di affrontare separatamente i più specifici aspetti della diagnostica citologica delle lesioni comprese nello spettro delle AGC :

Aspetti citologici relativi a :

Cellule ghiandolari atipiche d'origine endocervicale (AEC)

Cellule ghiandolari atipiche d'origine endometriale (AEM)

Tuttavia il SISTEMA BETHESDA rimane un eccellente mezzo di trasmissione di informazioni ai clinici e sopratutto un documento con valore predittivo e riproducibilità diagnostica a condizione di utilizzare appropriati criteri che individuino in modo corretto le lesioni comprese nello spettro delle alterazioni delle cellule ghiandolari atipiche .

AGC ENDOCERVICALIìAGC ENDOCERVICALI Premesse

QUADRI CITOISTOLOGICI DELLA CERVICE UTERINA

superiore

mediaendocervice

inferiore

esocervice

ESOCERVICE: porzione esterna vaginale detta "portio".

ENDOCERVICE: una porzione interna detta canale endocervicale che si estende dall'orifizio uterino esterno a quello interno.

ESOCERVICE: epitelio squamoso pluristratificato non cheratinizzante

Cellule superficialiStrato superficiale

sup. Cellule intermedie grandi

Cellule intermedie piccoleStrato spinoso prof. Cellule parabasaliStrato basale

Cellule basali

ENDOCERVICE: epitelio colonnare monostratificato

porzione duttale : "the cleft"

porzione acinare : "tunnel"

CELLULE SECRETRICI

elementi prevalenticonfigurazione variabile

CELLULE CILIATE

sparse tra le cellula secre- trici, singole o in gruppi

CELLULE SECRETRICI

Configurazione: colonnare o prismatica con area cellulare di circa 140-200 micron quadrati, variabile a seconda della sede e dello stato ormonale.

Nucleo:posto alla base della cellula,

tondo-ovale, unico, doppio o multiplo, a profilo nucleare indentato per pressione del muco, con cromatina fine omogenea e nucleolo acidofilo; area di 50-80 micron quadrati.

Citoplasma:varia a seconda dello stato metabolico della cellula micro-macrovacuolizzato o granulare acidofilo-basofilo od intermedio; è fragile e spesso degenera con il risultato della presenza di nuclei nudi singoli o in piccoli aggregati sovrapposti.

Aggregazione: di cellule singole, talora disposte a palizzata, o in aggregati a nido d'ape con nuclei nudi su sfondo mucoide (chiarificati) e nuclei ipercromici stirati (per trauma da striscio).

CELLULE CILIATE

Medesima forma e dimensione delle cellule secretrici.

Sede:qualsiasi a livello del canale

Forma: calice o cono

Nucleo: centropostosingolocromatina grossolana granularealone perinuclearenucleolo eosinofilo

Ciglia vibratili:circa 20 con barra d'ancoraggiodegenerano facilmente, perdono il citoplasma

e la cromatina nucleare si dissolve in fine granulia pallida.

METAPLASIA TUBARICA

l Cellule ciliate, intercalari e secretorie l Terzo superiore del canale altol Aggregati tridimensionalil Nucleo voluminoso ipercromatico pseudostratificato

N.B.: L'importanza di un suo corretto riconoscimento sta nel fatto che simula lesioni atipiche ghiandolari e talora squamose poichè si presenta in aggregati costituiti da elementi ammassati con nucleo voluminoso ipercromatico pseudostratificato anche se talora mal leggibili.Anche l'epitelio endocervicale presenta cellule ciliate che non sono sempre indicative di metaplasia tubarica in quanto singole e non associate a cellule intercalari.Solo in presenza di numerosi aggregati di cellule ciliate affollate con nuclei pseudostratificati è corretto fare una diagnosi di metaplasia tubarica.

piastra terminale con blefaroblasti e cilia

Adenocarcinoma endocervicale e relativi precursori

L' incidenza degli adenocarcinomi endocervicali, in questi ultimi anni è in aumento ed ha raggiunto il 10-20% di tutti i carcinomi cervicali. Tale aumento non sembra solo relativo alla diminuzione dei carcinomi squamosi ma assoluto. Tuttavia la storia naturale non è attualmente completamente chiarita come pure non sono completamente noti gli aspetti citologici delle lesioni preneoplastiche.

NON VI SONO BASI MORFOLOGICHE PER DEFINIRE UNA CATEGORIA"DISPLASIA GHIANDOLARE ENDOCERVICALE"

o"LESIONE INTRAEPITELIALE GHIANDOLARE DI BASSO GRADO"PER LE LESIONI GHIANDOLARI ENDOCERVICALI NON E' STATO IDENTIFICATO

UNO SPETTRO MORFOLOGICO DI PRECURSORI DI AIS

Tuttavia ..... Fig. 1....... la frequente associazione con lesioni squamose cervicali intraepiteliali (CIN) suggerisce la possibilità di identificare in una cellula di riserva immatura un pregenitore comune per le neoplasie squamose metaplasiche e per gli adenocarcinomi (figure 1 e 2).

Severe Cervical Glandular Cell Lesions With Coexisting Squamous Cell LesionsAnniek J. M. Van Aspert-Van Erp e altriCancer (Cancer Cytopathol)2004;102:218-27

Morfogenesi dei carcinomi cervicali (secondo Patten semplificato)

da epitelio esocervicale nativo

da eplitelio endocervicale metaplasico

iperplasia c. di riservametaplasia squamosa

displasia cheratinizzante pleomorfa

matura immaturaiperplasia atipica

c. di riserva

displasia cheratinizzante pleomorfa, severa (CIS) displasia immatura

metaplasicadisplasia non

cheratinizzanteendocarcinoma

cervicale

CIS a piccole cellule

ca squamoso cheratinizzante infiltrante

CIS a larghe cellule

CIS a cellule intermedie

ca squamoso non cheratinizzante infiltrante ca a piccole cellule

infiltrante

Inoltre una corretta valutazione citologica si basa sulla possibilità di acquisire esperienza mediante una accurata correlazione citoistologica; questa tuttavia non è agevole per difficoltà che si incontrano nella precisa definizione di alcune lesioni anche a livello istologico con scarsa riproducibilità diagnostica tra diversi patologi.In particolare si fa riferimento alla diagnosi di adenocarcinoma in situ versus microinvasione e adenocarcinoma invasivo ben differenziato ma soprattutto tra carcinomi in situ e relativi precursori.Nelle tappe morfogenetiche che vanno dalla iperplasia senza atipie alla iperplasia con atipie e all' adenocarcinoma in situ assumono importanza diagnostica anomalie architetturali ma soprattutto citologiche ingravescenti che vanno accuratamente ricercate a livello istologico e che trovano riscontro anche a livello citologico.

anomalie architetturali e citologiche : precursori morfologici ?

Strip

AGC

AGC AIS

AIS

Ampi aggregati irregolari con aspetti rosettiformi.

In presenza di nuclei con voluminosi nucleoli è possible

suggerire una lesione infiltrante

Immagini a nastro con ingravescenti atipie

Iperplasia atipica versus adenocarcinoma endocervicale:

The morphogenesis of adenocarcinoma of the cervix - a

complex pathological entity

Mathilde E. Boon e altriHistopathology 1991, 5, 565-577

Fig. 3 precursori atipici AISprecursori

Immagini istologiche relative a lesioni adenocarcinomatose in situ, plurifocali in contesto di epitelio cilindrico mucinoso endocervicale (Fig. 4 ) e maggiormente estese in superficie (fig. 5 ) con aspetti di pseudostratificazione ed ipercromasia in nuclei allungati e bastoccelliformi.

Fig. 5Fig. 4

Note:le immagini relative alle fig. 4 e 5 sono dovute alla cortesia del Dott. Bellomi dell'Anatomia Patologica di Mantova.

Fig. 6La distinzione tra cellule endocervicali atipiche e metaplasiche immature talora agevole può essere molto problematica anche se queste ultime tendono a disporsi in aggregati monomorfi con nuclei piu piccoli e regolari (fig. 6). Ancora più piccoli sono i nuclei delle cellule endometriali e in piccoli aggregati tridimensionali.

Una attenta analisi meritano i nuclei nudi di cellule endocervicali che, abitualmente presenti nei campionamenti endocervicali, possono assumere progressive irregolarità nei profili e nel disegno cromatinico (da fig. 7 a fig. 10) che diviene finemente ma nettamente ipercromatico in elementi suggestivi per una iperlasia immatura atipica e inducono a considerare anche la possibilità di un adedenocarcinoma in situ o di un carcinoma squamoso metaplasico a piccole cellule (fig.11 e 12).Tali cellule nel STB vengono abitualmente classificate come AGC e talora ASC-H.

Fig. 7 Fig. 8

Fig. 9 Fig. 10

Fig. 12Fig. 11

La diagnosi citologica di adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS) appare concretamente ipotizzabile quando le caratteristiche citologiche appaiono particolaramente evidenti (fig. 13 e 14) e sopratutto quando sono presenti in nuclei di cellule disposte in lembi coesivi tridimensionali e in immagini a nastro o a rosetta .

Fig. 13 Fig. 14

Nella fig. 15 una struttura irregolarmente acinare è costituita da cellule con nuclei allungati con disegno cromatinico finemente ipercromatico e coerenti con la lesione adenocarcinomatosa in situ documentata nella fig 16.

Fig. 16Fig. 15

Comunque quando le atipie a carico di cellule d'aspetto endocervicale appaiono sfumate come in occasione di adenocarcinomi in situ differenziati, può essere risolutiva la positività immunocitochimica delle cellule neoplastiche alla P16 (fig. 17) con Ki 67 elevato.

Note: le immagini relative alle fig. 15 e 16) sono dovute alla cortesia del Dott. Bellomi dell'Anatomia Patologica di Mantova. Fig. 17

Ne consegue che il problema di diagnosi differenziale più complesso è quello tra l'adenocarcinoma endocervicale in situ (A), l'iperplasia a cellule basali con atipie (B) e il carcinoma squamoso a piccole cellule (C).

A B

C

AGC ENDOMETRIALIAGC ENDOMETRIALI

Se è considerata problematica la individuazione di precursori neoplastici nella patologia carcinomatosa endocervicale ancor più complesso è il problema della esistenza e del riconoscimento di precursori morfologici dei carcinomi endometriali.Le iperplasie endometriali secondo la definizione del WHO rappresentano uno spettro di alterazioni che vanno da alterazioni benigne secondarie ad anomalo stimolo ormonale, ad alterazioni espressione di patologia precancerosa e vengono così suddivise :

Iperplasie tipiche

l iperplasia semplice senza atipiel iperplasia complessa senza atipe

Iperplasie atipiche

l iperplasia semplice con atipiel iperplasia complessa con atipie

Classificazione istologica

secondo WHO

La trasposizione a livello citologico della classificazione del WHO non è agevole ed a noi sembra sufficiente ai fini dell'approccio terapeutico l'individuazione di elementi atipici per una diagnosi differenziale tra :

l iperplasia ghiandolare senza atipiel iperplasia ghiandolare con atipie

......... tenendo anche conto che la problematica diagnosi differenziale si può estendere anche a coinvolgere l'endometrio proliferativo con conseguente suggerimento di eseguire l'esame citologico in fase secretiva tarda.

Tali cellule atipiche possono essere ricercate ed eventualmente riconosciute in un citologico Pap-Test tradizionale o in fase liquida ma sopra tutto in preparati ottenuti da spazzolato endometriale. Gli aspetti citologici di tali lesioni sono trattate a parte.Qui ci limitiamo ad un esempio di iperplasia senza atipie ottenuto con spazzolato endometriale per il quale l' eventuale utilizzo del TBS dovrebbe poter prevedere solo un facoltativo commento ad una risposta di " assenza di lesioni intraepiteliali o neoplastiche maligne".

Fig. 1

Spazzolato endometriale :

Ampi lembi fogliacei a profili discretamente irregolari ma costituiti da cellule omoegneamente distribuite (fig. 1 e 2) con nuclei rotondo-ovali, uniformemente distanziati. Hanno regolare disegno cromatinico fine e normocromatico con nucleolo piccolo o assente (Fig. 3).

Fig. 2

Fig. 3

Le metaplasie endometriali.Proliferazioni benigne frequentemente

erroneamente interpretate come carcinomiHendrichson e Kempson

Am J Surg Pathol vol 4, n 6, 1980

.............. ma talora precursori di carcinomi !!

carcinomimetaplasie

squamose

sinciziali

papillaritubariche

oncocitarie

mucinose

Hobnail

a cellule chiare

adenocarcinomi con componente acantomatosa o squamosa

carcinomi villoghiandolari, sierosi e carcinomi intraepiteliali (EIC)

come il precedente

iperplasia atipica complessa e adenoca con cilia

iperplasia atipica complessa e adenoca con cilia

adenocarcinomi mucinosi endometriali e cervicali, metastasi di ca mucinosi e iperplasia microghiandolare

carcinoma a cellule chiare e fenomeno di Arias Stella

carcinoma a cellule chiare e carcinoma secretoriometastasi di ca cellule chiare del rene

Breve inquadramento clinico e morfologico-istologico alla diagnosi citologica di metaplasia endometriale.

Metaplasias of the endometriumRita Gopalan e Aylin SimsirCase Review in "Pathology Case Reviews"Vol 5 N 3 ; 2000 : pag. 153-162

Le metaplasie dell'endometrio rappresentano un gruppo eterogeneo di lesioni proliferative benigne, probabilmente non a significato precanceroso la cui conoscenza è importante in quanto talora mimano lesioni neoplastiche a diverso impegno prognostico e terapeutico. La diagnosi istologica non è sempre agevole ed ancor più una diagnosi citologica preoperatoria che comunque assume notevole importanza per evitare approcci terapeutici scorretti, sproporzionati alla entità del quadro patologico.Sono frequentemente presenti in polipi ma possono essere associate ad endometrio proliferativo, iperplastico ed anche a iperplasia atipica dalla quale deve essere distinta.Tuttavia le relazioni tra i diversi tipi di metaplasie, le iperplasie e carcinomi endometriali non sono completamente chiariti e comunque circa il 50% delle neoplasie hanno nell'endometrio limitrofo quadri di metaplasia associati ad iperplasia.

Note di clinica :

sono più frequenti in peri e postmenopausa ed il più comune sintomo è l'anormale sanguinamento uterino.

Quando presenti in donne più giovani le alterazioni metaplasiche appaiono associate a cicli anovulatori, infertilità primaria, obesità, malattia policistica dell'ovaio, il tutto a suggerire un rapporto con situazione di iperestrogenismo.

metaplasia ciliata (tubarica) e a cellule ossifile (oncocitaria)

sono le metaplasie più frequenti, costituite da cellule colonnari ciliate a citoplasma ossifilo talora in più file e con rilievi anche ramificati; le cellule ossifile sono simili alle cellule ciliate ma prive di cilia

Entrambe associate a :disordini proliferativi dell' endometrio ein ormonoterpia post-menopausale

presenza dicilia

La metaplasia tubarica (ciliata) può essere distinta dalla eosinofilica solo per la presenza di cilia.Le metaplasie ciliata ed eosinofilica possono coinvolgere ghiandole con rilievi a gettone del profilo ghiandolare che possono erroneamente suggerire un iperplasia atipica e in presenza di metaplasia papillare creare problemi di diagnosi differenziale nei confronti dell' adenocarcinoma endometroide della variante villoghiandolare.

metaplasia mucinosa

in presenza di cellule cilindriche colonnari di tipo endocervicale o più raramente di tipo intestinale con "goblet cell".

Metaplasia Mucinosa in :

l iperestrogenismol stenosi cervicale

(mucometra)l polipi endometrialil in post menopausa

associata ad altre metaplasie

La diagnosi può essere agevolmente fatta in prelievi effettuati direttamente dalla cavità endomeriale ed in presenza di aggregati epiteliali d' aspetto endometriale. In cellule singole ed in campionamento vaginale può essere impossibile la distinzione da cellule endocervicali mucosecretive

alcian-pas

M E T A P L A S I A M U C I N O S A D I A G N O S I D I F F E R E N Z I A L E

C A R C I N O M A M U C I N O S O E N D O M E T R I A L E

C A R C I N O M A M U C I N O S O E N D O C E R V I C A L E

I P E R P L A S I A M I C R O G H I A N D O L A R E E N D O C E R V I C A L E

M E T A S T A S I E N D O M E T R I A L I D I C A M U C I N O S I

M E T A P L A S I A S Q U A M O S A

D I A G N O S I D I F F E R E N Z I A L E

A D E N O A C A N T O M A

C A A D E N O S Q U A M O S O

C A S Q U A M O S O C E R V I C A L E

Metaplasie squamose associate a:

l adenocarcinoma endometriale l iperplasia endometrialel polipi endometrialil deficenza di vitamina Al stimolo estrogenico endogeno o esogenol endometrite

0

20

40

60

80

100

120

140

160

flogistico polipo iperplasi iperaden cis ca/inv negativi

F R E Q U E N Z A D E L L E M E T A P L A S I E E N D O M E T R I A L I

I N S I T U A Z I O N I P A T O L O G I C H E D I V E R S E

Le diverse metaplasie (area verse) possonono essere presenti anche in associazione con patologie diverse non endocrino correlate anche se con maggior frequenza in presenza di processi infiammatori e iperplasie ghiandolari (area rossa).

Introduzione alla Citologia Endometriale

Il Pap test ha la possibilità di individuare occasionalmente una patologia neoplastica o preneoplastica endometriale con una accuratezza diagnostica che varia notevolmente nelle diverse casistiche (tabella 1) verosimilmente in funzione di diverse modalità di prelievo che comunque utilizzano lo sfaldamento cellulare spontaneo sia dall'endometrio che da sedi più lontane come gli annessi tubo-ovarici.

La non costante presenza di cellule endometriali nello striscio cervico-vaginale consente di riconoscere cellule anomale solo nel 50/60% delle pazienti sintomatiche portatrici di neoplasia endometriale mentre la % è ancora piu bassa per pazienti asintomatiche.

I prelievi effettuati direttamente dalla cavità uterina, eseguiti su precisa indicazione clinica o di precedente pap-test, consentono invece di ottenere una componente cellulare generalmente abbondante e diagnostica almeno nei confronti della patologia neoplastica maligna.

L'accuratezza risulta meno elevata per le lesioni precancerose e tale da rendere tale metodo inutilizzabile per uno screening di massa. Permane l'indicazione nel controllo di pazienti a rischio per patologia neoplastica endometriale individuati in seguito a valutazione clinica o per precedente pap-test e in menopausa (tabella 2).

Si tratta di una indagine con propria autonomia diagnostica, complementare e non alternativa al curettage, e con una accuratezza analoga a quella di altre indagini che forse attualmente vengono preferite (tabella 3).

Attualmente tuttavia sembra che la citologia endometriale con prelievo endocavitario possa riassumere un suo importante e autonomo ruolo diagnostico con preparti allestiti secondo la metodica della fase liquida sia con l' utilizzo di filtri che di sistemi di filtrazione.

Ne conseguono fondamentalmente due diverse modalità di approccio diagnostico :

citologia da sfaldamento spontaneo

citologia da prelievo endocavitario

Sono necessarie comunque alcune premesse atte a giustificare una diversa chiave di lettura tra preparati citologici ottenuti mediante sfaldamento spontaneo e quelli ottenuti per abrasione direttamente dalla cavità uterina. Lo sfaldamento spontaneo di cellule endometriali è infatti normalmente previsto solo sino al 10 o al massimo al 12 giorno del ciclo .

Dopo tale epoca la presenza di cellule vaginali nello striscio, se non giustificata dall' uso di contracettivi intrauterini, da terapie ormonali o altro, ha significato patologico e deve suggerire la possibilità di endometrite, di fibromi sottomucosi, di metrorragie disfunzionali, di polipi e, in periodo peri e post-menopausale, di una patologia anche più impegnativa come iperplasie ghiandolari e adenocarcinomi.

Allo stesso modo è anormale la presenza nello striscio vaginale di cellule endometriali nucleolate in quanto espressione di una attività di sintesi abitualmente non riscontrabile in elementi spontaneamente sfaldati. Al contrario cellule endometriali nucleolate sono un reperto consueto in prelievi effettuati direttamente dalla cavità uterina in fase secretiva .E' però soprattutto il diverso modo di aggregarsi delle cellule endometriali nei preparati citologici che giustifica una trattazione separata della citologia endometriale da sfaldamento spontaneo da quella relativa a campionamento abrasivo eseguito direttamente dalla cavità endometriale.

Quale ruolo ha il Pap test nella diagnosi della patologia endometriale?

[[

Patologia non neoplastica ghiandolare endocervicale

Tunnel clusterGhiandole endocervicali profondeIperplasia microghiandolareIperplasia mesonefricaIperplasia ghiandolare endocervicaleMetaplasia ossifila endocervicale

(Lesioni che possono creare problemi di diagnosi differenziale citologica nei confronti di adenocarcinomi ben differenziatiTunnel Cluster

Sono previsti due aspetti istologici talora combinati non cistici (tipo A)

[cistici (tipo B)

Tipo A: Lesione circoscritta, nel 3° superficiale della mucosa cervicale, talora con margini periferici pseudoinfiltrativi.Proliferazione lobulare di piccole ghiandole stipate delimitate da epitelio cubico o colonnare mucinoso in genere privo di atipie.Tuttavia la possibile presenza di ipertrofia nucleare, cromatina vescicolsa e nucleoli prominenti può creare problemi nei confronti di adenocarcinomi ben dufferenziati tipo "minimal deviation adenocarcinoma".La diagnosi differenziale istologica non semplice, si basa sulla presenza della architettura lobulare, sulla assenza di desmoplasia, di attività mitotica e di una significativa infiltrazione periferica.Tali dati appaiono difficilmente trasferibili alla diagnostica citologica

Tipo B :Una proliferazione lobulare è costituita da ghiandole cistiche con rivestimento cubico o appiattito e secrezione mucosa intraluminale. In assenza di atipie può essere presente una problematica tendenza ad interessare in profondità la mucosa con aspetti pseudo infiltrativi.

Ghiandole endocervicali profonde

Cisti sino a cm 1, ricolme di muco e rivestite da epitelio cilindrico, cubico ed appiattito privo di atipie con distinzione talora arbitraria da cisti di Naboth.Per valutazione citologica assenza di atipie e dato anamnestico di rapporto con gravidanza e sopratutto precedente taglio cesareo.

Iperplasia microghiandolare

Associata a contraccettivi orali ed in particolare a progesterone e a gravidanza, interessa prevalentemente donna in età riproduttiva (solo il 6% in postmenopausa).Può presentarsi con anomale perdite ematiche e visibile polipo o ulcerazione.L'istologia evidenzia ghiandole stipate spesso in dilatazione cistica con scarso stroma infiltrato da cellularità flogistica acuta e cronica che è presente anche nel lume ghiandolare.Il rivestimento ghiandolare è dato da cellule cubico basse con vacuolo sovra e sotto nucleare.In assenza di atipie il quadro può essere completato dalla presenza da una iperplasia delle cellule di riserva endocervicali e da aspetti di metaplasia squamosa.Inusuali aspetti quali la presenza di cellule "signet ring" e "hobnail" possono creare problemi nei confronti di adenocarcinomi a cellule chiare che tuttavia contengono glicogeno e non mucine e presentano più significative atipie (alto G).A livello citologico l'assenza di atipie e presenza di vacuoli sovra e sottonucleari orientano per iperplasia microghiandolare.Tuttavia possono essere presenti atipie non specifiche, quali aumento di volume nucleare, fine uniformemente distribuita cromatina e vacuoli contenti muco. Per la difficile diagnosi differenziale verso l'adenocarcinoma differenziato valutare la mancanza di affollamento e sovrapposizione cellulare, l'ipercromasia e la granularità della cromatina.

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