Univerzitet u Novom Sadu

Medicinski fakultet

SEMINARSKI RAD IZ FARMACEUTSKE HEMIJE NEORGANSKIH JEDINJENJA

PRODRUG

Čakić NinaLepinjica BojanaMatković LukaMerc AnaMitrović BrankaNovaković IvanaRadić SanjaRistivojević Katarina Mentor:Skenderović Sanja Doc. dr Nataša MilićVrcelj ŽeljkaŽivković Tamara

April 2011.

SADRŽAJ

1. UVOD...................................................................................................................................................1

2. PRODRUG ZA POBOLJŠANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI: POBOLJŠANA RASTVORLJIVOST U VODI ZA POBOLJŠANU APSORPCIJU ORALNIH LEKOVA DODATKOM POLARNIH FUNKCIONALNIH GRUPA.................................................................................................................................................3

2.1. Prednizon.....................................................................................................................................6

3. PRODRUG ZA POBOLJŠANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI...........................................................7

3.1. L – dopa.......................................................................................................................................8

3.2. Prekursori ampicilina.................................................................................................................10

3.3. Enalapril.....................................................................................................................................10

3.4. Pilokarpin...................................................................................................................................11

3.5. Heroin........................................................................................................................................12

4. PRODRUG ZA PRODUŽENO DELOVANJE LEKA (SPORA HEMIJSKA KONVERZIJA U AKTIVNI LEK)........13

4.1. Valium (diazepam, bensedin)....................................................................................................13

4.2. Azatioprin..................................................................................................................................15

5. PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSIČNOSTI I NEŽELJENIH DEJSTAVA LEKA............................................16

5.1. Ciklofosfamid.............................................................................................................................16

5.2. Aciklovir.....................................................................................................................................17

5.3. Salicilna kiselina.........................................................................................................................18

5.4. Prodrug u terapiji kancera.........................................................................................................20

6. PRODRUG ZA SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI...............................................................21

6.1. Hloramfenikol............................................................................................................................21

7. LITERATURA.......................................................................................................................................25

1. UVOD

Aktivni metabolit je aktivni oblik leka u koji se početno jedinjenje metabolizuje u telu, i u kome lek deluje na svoje biološke ciljeve. Ponekad su lekovi formulisani namerno na takav način da se oni razlažu unutar tela i formiraju aktivni lek. Takvi lekovi se zovu predlekovi. Razlog za to može biti da je lek stabilniji u toku proizvodnje i skladištenja u predlek formi, ili zato što se predlek bolje apsorbuje u telu ili ima superiornu farmakokinetiku.

Prodrug (prolek, predlek) je farmakološka supstanca u neaktivnom (ili manje aktivnom) obliku. Kada se unese u organizam, hemijski ili metabolički se prebacuje u aktivni metabolit procesom koji se naziva bioaktivacija. Prodrug se generalno upotrebljava za apsorpciju, distribuciju, metabolizam i ekskreciju.Prodrug je dizajn povezan sa problemima vezanim za:

- Rastvorljivost- Nestabilnost leka (naročito u kiseloj sredini)- Slabu membransku permeabilnost leka- Poboljšanje apsorpcije leka za oralnu primenu- Loš ukus ili lošu prihvatljivost od strane pacijenta- Kratkotrajno dejstvo- Toksičnost- Formulaciju leka

Naime, farmakološke supstance u prodrug formi imaju poboljšane one karakteristike koje se odnose na rastvorljivost, stabilnost u različitim uslovima sredine, prolazak kroz membrane, samo dejstvo leka itd. u odnosu na aktivni oblik leka. Pri dizajniranju proleka važno je obezbediti efikasnu transformaciju proleka u aktivan lek i netoksičnost grupe koja se otcepljuje iz molekula.

Soft drugs je pojam leka suprotan od proleka. Ovi lekovi se dizajniraju i sintetišu kao aktivna jedinjenja koja lako podležu metaboličkoj inaktivaciji do netoksičnih proizvoda.

Jedinjenja koja sadrže strukturne odlike potrebne za aktivnost, ali koja nisu osetljiva na metabolizam su hard drugs.

Prolekove možemo da klasifikujemo na dva glavna tipa: tip I su oni koji su bioaktivirani intracelularno i tip II oni koji su bioaktivirani ekstracelularno, naročito u telesnim tečnostima ili sistemima cirkulacije. Oba tipa se dalje mogu kategorizovati na podtipove, npr: tip IA, IB, tip IIA, IIB i tip IIC (tabela 1).

Prolekovi tipa IA uključuju mnoge antimikrobne i hemoterapeutske agense (npr. 5-fluorouracil). Prolekovi tipa IB su povezani sa metaboličkim enzimima, naročito u jetrenim ćelijama (hepatocitima) pri čemu oni aktiviraju prolekove u aktivne forme. Tip II uključuje one prolekove koji su bioaktivirani ekstracelularno, kako u telesnim tečnostima, tako i u sistemskoj cirkulaciji ili blizu terapeutskih ciljnih ćelija/tkiva povezujući enzime kao što su esteraze i fosfataze. Značajno je to da određeni prolekovi mogu da pripadaju različitim podtipovima. Takvi prolekovi su oni koji su bioaktivirani na više mesta, bilo to paralelno ili postepeno. Npr. prolek

3

koji se aktivira u ciljnim ćelijama i u metaboličkim tkivima se može označiti kao prolek tipa “IA/IB”.

Tip Mesto aktivacije Podtip Mesto bioaktivacije u tkivu

Primeri

I Intracelularno IA Ciljne ćelije/tkiva Aciklovir5-fluorouracilCiklofosfamid

L – DOPAMytomicin C

I Intracelularno IB Metabolička tkiva (jetra, pluća)

KarisoprodolKaptoprilPsilocibin

II Ekstracelularno IIA Telesne tečnosti OksifenisatinLoperamid oksid

SulfasalazinII Ekstracelularno IIB Sistemska cirkulacija ili

druge ekstracelularne tečnosti

BakampicilinHloramfenikol

sukcinat,Acetilsalicilat

II Ekstracelularno IIC Ciljne ćelije/tkiva ADEPTs, GDEPs,VDEPs

Tabela 1: Klasifikacija prolekova

Pored ovog kriterijuma podele, prodrug se dele i na:

1. Bioprekursore koji sadrže aktivnu vrstu koja se oslobađa metabolički.2. Prodrug sa nosačima –kombinacijom aktivnog leka sa nosačima nastaju jedinjenja sa željenim

hemijskim i biološkim karakteristikama (na primer lipofilni deo poboljšava transport kroz membrane). Veza između aktivne vrste i nosača je funkcionalna grupa koja se metaboliše u telu.

Prodrug sa nosačem trebao bi da bude:

- manje toksičan od leka- neaktivan ili znatno manje aktivan od leka- oslobađanje leka iz prodruga treba da bude takvo da se zadrži terapijska koncentracija leka- metaboliti iz nosača treba da budu netoksični ili da su veoma niskog stepena toksičnosti- poboljšana bioraspoloživost – ako se primenjuje oralno

4

- specifičan za aktivno mesto

Najčešće funkcionalne grupe koje imaju ulogu nosača su karboksilna i alkoholna grupa.

Najčešća kategorizacija prolekova je ipak na osnovu njihove uloge:

- prodrug za poboljšanje membranske permeabilnosti- prodrug za povećanje hemijske stabilnosti leka- prodrug za prolongiranje dejstva leka- prodrug za smanjenje toksičnosti I neželjenih dejstava leka- prodrug za smanjenje rastvorljivosti leka u vodi- prodrug za poboljšanje rastvorljivosti leka u vodi- prodrug koji se u ciljanim uslovima (pH) provodi u lek- prodrug koji se aktivira spoljnim uticajem- prodrug prodruga

2. Prodrug za poboljšanje rastvorljivosti leka u vodi: Poboljš ana rastvorljivost u vodi za poboljš anu apsorpciju oralnih lekova dodatkom polarnih funkcionalnih

grupa

Po konvenciji, uvođenjem polarne funkcionalne grupe u strukturi molekula sa ograničenom hidrofilnošću povećava se njegova solubilnost. U slučaju proleka, ta funkcionalna grupa mora biti uklonjena/modifikovana, bilo hemijskim ili enzimskim putem da bi se ponovo dobio ,,roditelj” lek.

Mnogi prolekovi dizajnirani da povećaju hidrofilnost uključuju dodatak jonizujuće grupe roditeljskom molekulu. Zbog toga naelektrisani molekuli imaju veću teškoću prolaženja kroz

5

Slika 1: Šematski prikaz karboksilne i alkoholne grupe kao nosača

biološke membrane, te se mora balansirati između povećanja hidrofilnosti i mogućeg smanjenja permeabilnosti. Na primer, pomislilo bi se da lek u obliku fosfatnog estra sa alkoholnom grupom u svojoj strukturi može produkovati prolek sa slabom permeabilnošću. Međutim, fosfatni estri su se pokazali kao veoma efektivni u pomaganju rastvorljivosti slabo rastvornim roditeljskim drogama nakon oralne primene. Razlog za uspeh fosfatnih estara je ilustrovan na šemi ispod.

Za R-OH, visoko permeabilna droga nakon oralnog uzimanja ima ograničenu disocijaciju. Prolek, R-OPO₃ je mnogo solubilniji, brzo se rastvara i u GIT-u, ali je vođen R-OH grupom zbog prisustva enzima alkalne fosfataze koja se nalazi na četkastom pokrovu enterocita. R-OH pošto je permeabilan, lako prolazi membranu enterocita i ulazi u sistemsku cirkulaciju. Proces se može posmatrati kao polupodeljen metabolički/transportni događaj. Drugi su dodali ograničenja ovog pristupa: prvo, fosfatni prolek mora biti dobar supstrat za alkalnu fosfatazu; drugo, R-OH mora biti permeabilan i treće, prebrzo odvajanje nesolubilne R-OH može rezultovati precipitacijom R-OH i stoga smanjiti redisocijaciju. Kao primer dat je fosamprenavir, fosfatni prolek amprenavira, inhibitora HIV-proteaze (slika 3). Amprenavir je originalno formulisan u kapsule od 150 mg koje su sadržale TPGS, PEG 400 i propilen-glikol. Traženo je od pacijenata da uzimaju 8 kapsula kako bi postigli dozu od 1200 mg dvaput dnevno. Amprenavir ima sekundarnu alkoholnu grupu u strukturi koja je fosforilisana da bi nastao fosamprenavir. Iako su fosfatni estri razmatrani intenzivno i smatrani dobrima za oralnu primenu, u komercijali su doživeli neuspeh. Fosamprenavir je u formi kalcijumove soli izabran kao superiorniji farmaceutski proizvod u poređenju sa dinatrijumovim solima i približno je 10 puta solubilniji od amprenavira. Zbog svoje solubilnosti, još više na niskim pH vrednostima gde kalcijumove soli disosuju,

6

Slika 2: Šema koja prikazuje prelazak fosfatnog prodruga u roditeljski lek

fosamprenavir može se formulisati kao tableta od 700 mg (ekvivalent amprenaviru od 600 mg) stoga redukujući doziranje na 2 tablete dva puta dnevno.

Drugi primer je fosfenitoin, prolek fenitoina (slika 4). Iako fosfenitoin nije namenjen oralnoj upotrebi, njegovi rezultati su veoma dobri u oralnom uzimanju fenitoina koji je jako slabo hidrofilna droga. Fenitoin je hidantoinska droga sa dve N-H grupe na 1- i 3-položaju u hidantoinskom prstenu koje su dostupne za derivatizaciju. Fenitoin nema odmah moguće mesto vezivanja fosfatne grupe. Fenitoin reaguje sa formaldehidom pod odgovarajućim pH uslovima da bi izgradio 3-hidroksimetil-fenitoin. Pri fiziološkim pH i temperaturi 3-hidroksimetilfenitoin otpušta formaldehid sa periodom poluraspada od nekoliko sekundi. Stoga hidroksilna grupa na 3-hidroksimetilfenitoin omogućuje sintetsku ,,dršku” na koju se može zakačiti fosfatna grupa kako bi se dobio fosfenitoin. Ovaj primer pokazuje upotrebu spejsera ili linkera (posrednika) u hemiji proleka, gde se specifična funkcionalna grupa ne kači za sam molekul leka već preko posredničke grupe.

Fosfatne grupe nisu samo način da se poveća hidrofilnost već i bolja oralna primena određenih lekova. Veoma korisni su prolekovi koji koriste amino grupu koja može biti protonovana, pa gradi so koja će biti više rastvorljivija u vodi. Za razliku od fosfatne grupe, prolekovi sa amino

7

Slika 3: Fosamprenavir

Slika 4: Fosfenitoin

grupom su često sposobni da prođu GIT netaknuti zbog neutralnog oblika leka koji prisutan u dovoljnim količinama ima veliku permeabilnost kroz biomembrane.

Još jedan od primera je Prednizon, sintetski kortiko-steroid se aktivira u jetri u prednizolon koji je takođe steroid.

1.1. PREDNIZON

Prednizon je sintetski kortikosteroidni hormon iz grupe glukokortikoida.

Dejstvo:

1. Antiinflamatorno,2. Antialergijsko,3. Antiproliferativno i 4. Imunosupresivno.

Po ulasku u ćeliju aktivni metabolit prednizona (prednizolon, slika 5) veže se za specifični receptor gradeći makromolekularni kompleks. Rezultat toga je promena mnogih ćelijskih procesa, uključujući sintezu i aktivnost enzima, te propustljivost membrane na skoro svim ćelijama organizma.

Farmakokinetika:

Prednizon se potpuno apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Veže se za plazma proteine (90-

8

Slika 5: Hemijska struktura prednizolona i njegovog estra

95%). Biotransformacija se odvija u jetri, a glavni aktivni metabolit je prednizolon. Najvećim delom se izlučuje urinom i to u obliku svojih metabolita, a manjim delom u nepromenjenom obliku. Trajanje terapijskog efekta leka održava se 24 sata. Indikacije: 1. Endokrine bolesti ( pr. hiperkalcijemija udružena s kancerom)2. Neendokrine bolesti (pr. reumatske bolesti I akutni giht)3. Alergijska stanja - Bronhijalna astma - Alergije na lekove - Kontaktni i atopični dermatitis 4. Bolesti očiju (pr. herpes zoster ophtalmicus¸ alergijski konjunktivitis)5. Respiratorne bolesti 6. Bolesti krvi (akutna leukemija)7. Nervni sistem - Akutna egzacerbacija multiple skleroze - Edemi u moždanim tumorima

Kontraindikacije :

1. Apsolutne kontraindikacije - alergija na prednizon - mikotične i virusne infekcije - akutna tuberkuloza 2. Relativne kontraindikacije - Peptički ulkus - Diabetes mellitus - Osteoporoza - Hronična tuberkuloza - Glaukom - Psihoze - Srčana insuficijencija s hipertenzijom

3. Prodrug za poboljšanje membranske permeabilnosti

Cilj ove grupe prodruga je da se privremeno maskiraju funkcionalne grupe koje su značajne za vezivanje leka za receptor, a koje sprečavaju prolazak leka kroz lipofilne ćelijske membrane. Karboksilna, alkoholna i fenolna grupa se maskiraju esterifikacijom, dok se aldehidi i ketoni prevode u acetale. Na taj način se smanjuje polarnost funkcionalnih grupa i omogućuje prolazak leka kroz lipidni dvosloj ćelijske membrane. Na njega u ćeliji deluju enzimi esteraze koji podstiču hidrolizu i oslobađanje maskiranih funkcionalnih grupa koje sada mogu da se vezuju za specifične receptore i omogućavaju dejstvo leka.

9

1.2. L – DOPA

Lečenje Parkinsionizma sa L-dopom

Davanje leka L-dope pacijentima sa Parkinsonovom bolešću obično poboljšava mnoge simptome, rigidnost i akineziju. Razlog tome je što iz L-dope u mozgu pod uticajem enzima dekarboksilaze, koji uklanja karboksilnu grupu, nastaje dopamin (slika 7). On dalje uspostavlja normalni balans između inhibicije i eksitacije u nucleus caudatusu i putamenu. Davanje samog dopamina nema isti efekat zato što dopamin zbog svoje hemijske strukture ne može da prođe hemato-encefalnu barijeru, dok neznatno različita struktura L-dope dozvoljava prolazak. L-dopa kao aminokiselina koristi proteinske nosače za aminokiseline za prolazak kroz ćelijsku membranu.

Hemijski sastav:

L- dopa se pod dejstvom dekarboksilaze aromatičnih aminokiselina pretvara u dopamin. Ova dekarboksilacija se odigrava u mozgu ali i u krvi.

10

Slika 6: Prikaz ćelijske membrane

Slika 7: Hemijska struktura L-dope i dopamina

Mehanizam delovanja:

Dopamin aktivira dopaminergički sistem u velikom mozgu delujući na dopaminske receptore D1

i D2 , D1 receptori su vezani za adenilatnu ciklazu. Dopamin stimuliše ovaj enzim i pojačanu sintezu cikličnog AMP–a (cAMP) koji zatim – kao drugi nosilac – ostvaruje mnoge efekte dopamina.Posle dužeg vremena povećane količine dopamina prouzrokuju desenzibilaciju dopaminskih receptora, kao i smanjivanje njihovog broja.L - DOPA pojačava dopaminergičku aktivnost i ponekad prouzrukuje psihozu sličnu šizofreniji.

Farmakokinetika:

L – DOPA se brzo resorbuje iz tankog creva. Već 1 h posle uzimanja leka postižu se maksimalne koncentracije u krvi. Poluvreme zadržavanja leka u plazmi iznosi 1-3 h. Samo mali procenat primenjene doze, svega 1 – 3 % ulazi u mozak gde se dalje dekarboksiliše u dopamin, što je inače cilj terapije. Najveći deo primenjene doze se dekarboksiliše u dopamin u perifernoj cirkulaciji i gastrointestinalnom traktu, a ovako stvoreni dopamin ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Upravo je to razlog da se L- dopa u terapiji mora upotrebljavati u velikim dozama ako se primenjuje sama. Međutim, ako se primeni zajedno sa nekim od perifernih inhibitora, DOPA – dekarboksilaze, kao što su karbi–dopa i benerazid, periferno metabolizovanje DOPA se smanjuje i veća količina ostaje na raspolaganju za ulazak u mozak. Na taj način se dnevne doze DOPA mogu znatno smanjiti (i do 75%).

L- DOPA se daje oralno. Početna doza iznosi 1 g a zatim se postepeno povećava do najviše 5 g dnevno.

Neželjeni efekti:

Najčešći neželjeni efekti su anoreksija, mučnina i povraćanje. Skoro 80% lečenih bolesnika doživljava ove neželjene efekte ako se L-dopa primenjuje sama. Međutim, taj procenat je znatno manji (oko 20%) ako se L-dopa primenjuje zajedno sa inhibitorima dekarboksilaze.U kardiovaskularnom sistemu se javljaju tahikardije i ekstrasistole usled pojačane produkcije kateholamina na periferiji.U toku lečenja mogući su i mentalni neželjeni efekti, kao što su depresija, anksioznost, nesanica, halucinacije itd.

Zamena:U slučajevima kada L- DOPA više ne deluje ili se zbog teških neželjenih efekata njena primena mora obustaviti, koristi se bromokriptin koji je po mehanizmu delovanja sličan L- DOPI.

11

1.3. PREKURSORI AMPICILINA

Postoji više preparata koji su pripremljeni tako da se iz njih u organizmu oslobađa ampicilin. Pivampicilin se u organizmu preobraća u aktivni ampicilin. Tom prilikom se oslobađaju i netoksični metaboliti: pivalinska (trimetilsirćetna) kiselina i formaldehid. Formaldehid se brzo oksidiše u mravlju kiselinu.

Metampicilin, talampicilin i bekampicilin se znatno bolje resorbuju iz digestivnog trakta od ampicilina. Svi ovi preparati su estri (lipofilniji i bolja apsorpcija) koji se lako raspadaju, oslobađajući pritom ampicilin, i to u dovoljno visokim koncentracijama u plazmi. Nijedan od ovih preparata nema bilo kakva preimućstva nad ampicilinom.

1.4. ENALAPRIL

Enalapril je derivat dve aminokiseline: L-alanina i L-prolina. U svojoj strukturi nema sulfhidrilnu grupu. Enalapril je prelek koji postaje delotvoran nakon metaboličke aktivacije u enalaprilat u jetri. On inhibiše dejstvo enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji je peptidil-dipeptidaza. ACE pretvara angiotenzin I u angiotenzin II. Posledica inhibicije ACE je snižena koncentracija plazmatskog angiotenzina II zbog čega se povećava aktivnost renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege pri oslobađanju renina) te smanjuje izlučivanje aldosterona.Enalapril može da uspori i razgradnju bradikinina, koji je jak vazodilatacijski peptid.Ipak, terapijska delotvornost tog delovanja enalaprila nije sasvim jasna.Kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, stabilna koncentracija enalaprilata u plazmi postiže se nakon četiri dana lečenja. Definisana dnevna doza enalaprila iznosi 10 mg. Bolesnici sa srcanim problemima i hiponatrijemijom, bolesnici kojima otkazuju bubrezi, bolesnici s hipotenzijom, u prvom redu oni koji su hipovolemični zbog lečenja diureticima, neslanih dijeta, proliva, povraćanja ili hemodijalize, smeju da koriste enalapril samo pod vrlo kontrolisanim

12

Slika 8: Hemijska struktura ampicilina i pivampicilina

uslovima. Primenu enalaprila izbegavamo kod bolesnika s obostranim suženjem bubrežnih arterija ili suženjem arterije jedinog funkcionalnog bubrega. Najčešće neželjeno dejstvo je hipotenzija (naročito posle prve doze); takođe se može javiti vrtoglavica, glavobolja, umor, mučnina, kašalj, proliv, zatvor, mišićni grčevi, kožni osip, angioedem, anemija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, promena ukusa, promena glasa.

Fiziološko dejstvo:

Enalapril postupno smanjuje arterijski pritisak, dok srčana frekvencija i minutni volumen obično ostaju nepromenjeni. Smanjuje nekrozu miokarda nakon srčanog infarkta. Doprinosi očuvanju, pa i poboljšanju bubrežne funkcije te usporava razvoj hroničnih progredirajućih bubrežnih bolesti. Ne ometa metabolizam glukoze ni lipoproteina i ne utiče na polnu funkciju.Tokom lečenja enalaprilom može se povećati serumska koncentracija kalijuma, posebno kod bolesnika s hroničnim otkazivanjem bubrega, pa se ne preporučuje istovremeno uzimanje enalaprila i diuretika koji štede kalijum kao što su spironolakton, amilorid i triamteren. Zbog povećanog rizika od anafilaktoidnih reakcija enalapril se ne daje bolesnicima na hemodijalizi.

Slika 9: Hemijska struktura enalaprila

1.5. PILOKARPIN

Pilokarpin je alkaloid izolovan iz biljke Pilocarpus jaborandi. Pilokarpin pripada grupi direktnih parasimpatomimetika jakog delovanja (stimulator muskarinskih receptora). Antagonista pilokarpinu je atropin koji blokira ove receptore. Esterifikacijom pilokarpina poboljšava se njegova lipofilnost, stoga u prodrug formi lakše prolazi kroz ćelijsku membranu(slika 10).

Upotreba:

Pilokarpin je najčešće primenjivani miotik u lečenju glaukoma. Izaziva kontrakciju zeničnog sfinktera pa sužava zenicu i proširuje pore trabekularnog sastava. Time se olakšava oticanje očne vodice i snižava očni pritisak.

13

1.6. HEROIN

Heroin je prolek koji mora podleći biotransformaciji u aktivan oblik morfin da bi ispoljio svoje efekte. Biotransformacija se dešava kako u mozgu tako i u čitavom telu. Heroin je kao diacetil oblik morfina veoma liposolubilan, te stoga lako prelazi krvno-moždanu barijeru. Radi poređenja, čak 68% intravenski aplikovanog heroina prodire kroz krvno-moždanu barijeru, dok to uspe svega 5% morfina unetog na isti način. Izvan mozga, to jest, u okviru perifernog nervnog sistema, heroin podleže uticaju enzima karboksilesteraze pri čemu hidrolizuje na 6-acetilmorfin, pa tek onda u morfin.

14

Slika 10: Hemijska struktura estra pilokarpina

Slika 11: Hemijska struktura morfina i heroina

4. Prodrug za produženo delovanje leka (spora hemijska konverzija u aktivni lek)

1.7. VALIUM (DIAZEPAM, BENSEDIN)

Neki benzodiazepini se primenjuju intravenski u cilju izazivanja uvoda u anesteziju. Najpoznatiji među njima su: midazolam, diazepam i lorazepam.Diazepam je nerastvorljiv u vodi pa se za njegovu intravensku formulaciju koriste rastvarači koji mogu delovati lokalno nadražajno prilikom ubrizgavanja.

Mehanizam delovanja:

GABA se vezuje za svoj receptor i time aktivira hloridni kanal. Hloridni kanal koji se otvara pod dejstvom GABA-e nalazi se u većini postsinaptičkih membrana moždanih neurona koji imaju sinapsu na GABA interneuronima. U presinaptičkom nervnom završetku GABA se sintetiše iz glutamata. Depolarizacija nervnog završetka oslobađa kalcijum koji zatim prouzrokuje egzocitozu GABA-e. Oslobođena GABA deluje na postsinaptički receptor i otvara hloridni kanal što omogućava ulazak hloridnih jona u ćeliju i hiperpolarizaciju membrane.

Upotreba:

Diazepam se koristi kao intravenski anestetik. Kao i ostali benzodiazepini, diazepam olakšava dejstvo GABA u CNS–u. Efikasno otklanja anksioznost i napetost, reguliše autonomne funkcije, deluje miorelaksantno i antikonvulzivno. Hipnotičko delovanje diazepama omogućava lako i brzo uvođenje u san, koji je veoma sličan prirodnom, a pri tom ne deluje depresivno na vitalne funkcije. Diazepam smanjuje i otklanja stres i stimulacije koje povećavaju noradrenergičku i serotonergičku aktivnost, a potencira inhibitornu aktivnost gama aminobuterne kiseline (GABA) i drugih inhibitornih neurotransmitera.

Farmakokinetika:

Diazepam se dobro resorbuje posle oralne primene. Maksimalnu koncentraciju u plazmi dostiže za 1-2 sata. Metaboliše se u jetri procesom mikrozomalne oksidacije u veći broj aktivnih metabolita (jedan od njih je nordazepam, koji nastaje N-demetilovanjem diazepama, slika 12). Kod višestrukih doza javlja se značajna kumulacija diazepama i aktivnih metabolita. Diazepam je najliposolubilniji od svih benzodiazepina i veoma brzo se distribuira u tkiva, pa od svih benzodiazepina ima najbrže delovanje. Eliminiše se putem urina.

Indikacije:

Za oralnu primenu:

Anksiozna stanja Nesanica udružena sa anksioznošću Apstinencijalni sindrom kod bolesti zavisnosti

15

Za parenteralnu primenu:

Umerena i teška anksioznost Akutni apstinencijaini sindrom kod alkoholičara Febrilne konvulzije Mišićni spazmi Tetanus

Kontraindikacije:

1. alergija na diazepam i druge benzodiazepine i 2. depresija disanja.

Neželjena dejstva:

U neželjena dejstva spadaju umor, pospanost i vrtoglavica; ponekad reakcije u vidu agresivnog ponašanja i pojačane anksioznosti. Posle dugotrajne primene može se razviti tolerancija i zavisnost. Zabeleženi su slučajevi hipotenzije, poremećaja motorne koordinacije.

1.8. AZATIOPRIN

Azatioprin (Azathioprine, Imurek) je lek koji supresuje imuni sistem.Azatioprin je prolek koji se konvertuje u telu u aktivne metabolite 6-merkaptopurin (6-MP) i 6-tioinosinsku kiselinu.

16

Slika 12: Demetilovanje valijuma

Mehanizam delovanja:

Azatioprin je inhibitor DNK sinteze. On se konvertuje u analog purina koji inhibira proliferaciju ćelija, posebno limfocita. On je efektivan kad se koristi sam, npr. kod određenih autoimunih bolesti(npr. multipla skleroza, autoimuni hepatitis), ili u kombinaciji sa drugim imunosupresantima kod transplantacije organa.

Neposredne ili kratkotrajne nuspojave:

Nuspojave nisu česte. Neke od poznatih nuspojava su mučnina, iscrpljenost, gubitak kose, i osip.

Zamena:

Mada je znatno skuplji, mikofenolat mofetil se sve više koristi umesto azatioprina za organ transplantaciju, pošto u manjoj meri dovodi do supresije kičmene moždine i oportunističkih infekcija, i ima manju učestalost akutnih neprihvatanja organa.

5. Prodrug za smanjenje toksičnosti i neželjenih dejstava leka

Ovakva vrsta prolekova se koristi kada je potrebno sporo oslobađanje leka, koji je toksičan u većim koncentracijama.

1.9. CIKLOFOSFAMID

Ciklofosfamid je imunosupresivni lek koji smanjuje zapaljenske reakcije i smanjuje imunološki

17

Slika 13: Hemijska struktura merkaptopurina i azatioprina

odgovor. Deluje tako što utiče na proces umnožavanja ćelija, onemogućavajući sintezu DNK. Posebno je efikasan u delovanju na krvne ćelije, ćelije kose i sistema za varenje koje se stalno aktivno dele (ćelije kojima stalno treba nova količina DNK za deobu).Ne prodire u centralni nervni sistem pa tamo ne prouzrokuje ni terapijske ni toksične neželjene efekte.

Ovo je hemoterapijski lek koji funkcioniše putem usporavanja rasta ćelija. Ciklofosfamid ima relativno malu hemoterapijsku toksičnost pošto je enzim ALDH (aldehid dehidrogenaza) prisutan u relativno velikim koncentracijama u ćelijama kičmene moždine, jetri i crevnom epitelijumu. ALDH štiti ta aktivno proliferirajuća tkiva protiv toksičnih efekata fosforamid iperita i akroleina putem pretvaranja aldofosfamida u karboksifosfamid koji ne dovodi do stvaranja toksičnih metabolita.

Slika 14: Konverzija ciklofosfamida u 4-hidroksiciklofosfamid

Farmakokinetika:

Ciklofosfamid se resorbuje iz digestivnog trakta, a zatim konvertuje u aktivne metabolite putem dejstva više oksidaza u jetri. Glavni aktivni metabolit je 4-hidroksiciklofosfamid (slika 14), koji postoji u ekvilibrijumu sa njegovim tautomerom, aldofosfamidom. Najveći deo aldofosfamida je oksidovan enzimom ALDH u karboksifosfamid. Mali deo aldofosfamida se konvertuje u fosforamid iperit i akrolein.

Akrolein je toksičan za epitel bešike i može da dovede do hemoragične cistize.Bele krvne ćelije koje se zovu limfociti najviše su pod uticajem ciklofosfamida, pa se efekat delovanja ovog leka na imunitet ogleda u smanjenju broja i funkcije ovih ćelija.Ciklofosfamid se koristi za lečenje nekoliko vrsta karcinoma (pluća, dojke, ovarijuma i cerviksa). Ciklofosfamid se može davati oralno ili intravenski. Pojedinačna terapijska doza za intravensku primenu iznosi 1 g/m2. Oralna doza iznosi 3,5- 5 mg/kg dnevno u toku deset dana.

Neželjeni efekti:

18

Ciklofosfamid je lek koji značajno umanjuje imunitet i ima nekoliko neželjenih efekata: mučnina, povraćanje, kao i privremeni gubitak kose. Mogu da se pojave poremećaji mokraćne bešike (sa pojavom krvi u urinu) ali mnogo češće ukoliko se lek uzima oralno. Uzimanje ove terapije u dugom vremenskom periodu može dovesti do poremećaja plodnosti i povećati mogućnost pojave tumornih procesa. Ova dva neželjena efekta direktno zavise od ukupne kumulativne doze leka koju je bolesnik dobio tokom godina.

1.10. ACIKLOVIR

Aciklovir je aciklični guanozinski derivat koji deluje protiv herpes simplex virusa I i II, kao i protiv varičela zooster virusa.

Mehanizam delovanja:

Aciklovir inhibiše sintezu virusne DNK. Ovaj lek prodire u ćeliju i u njoj se fosforiliše pod dejstvom virusne timidin–kinaze (slika 15). Ćelijski enzimi (GMP-kinaza, fosfataze) preobraćaju aciklovir monofosfat u aciklovir–trifosfat i u tom obliku je aciklovir prisutan u inficiranoj ćeliji. Aciklovir–trifosfat se inkorporiše u virusnu DNK prouzrokujući ireverzibilnu inaktivaciju DNK – polimeraze.

Slika 15: Fosforilacija aciklovira

Farmakokinetika:

Aciklovir se primenjuje oralno, intravenski i lokalno. Aciklovir se izlučuje preko bubrega. U slučaju potrebe aciklovir se lako odstranjuje hemodijalizom. Lako difunduje u sve telesne tečnosti. Njegova koncentracija u likvoru je 50% manja od koncentracije u serumu.Neželjeni efekti:

Najčešći neželjeni efekti su mučnina, dijareja i glavobolja. Valaciklovir se posle oralne primene brzo preobraća u aciklovir, a u krvi se postižu 3 puta veće koncentracije nego posle primene aciklovira, dok se famciklovir prilikom prvog prolaska kroz jetru preobraća u penciklovir.Terapijske doze iznose 500 mg do 1 g i primenjuju se oralno, na 8 -12 sati.

19

1.11. SALICILNA KISELINA

Acetilsalicilna kiselina (aspirin) je salicilatni lek koji se često koristi kao analgetik, antipiretik i antiupalni lek. Aspirin takođe ima svojstvo da onemogućava koagulaciju krvi, jer inhibiše tromboksan prostaglandine, koji u normalnim uslovima vežu molekule trombocita i prave ugrušak na otvorenom ili oštećenom krvnom sudu ili povređenom tkivu. Iz tih razloga se aspirin dugoročno koristi u manjim dozama za prevenciju infarkta miokarda, moždanog udara ili stvaranja krvnih ugušaka kod osoba koje su izložene tom riziku. Utvrđeno je da se manje doze aspirina mogu dati neposredno nakon srčanog udara da bi se smanjio rizik od narednog udara ili smrti srčanog mišića.

Osnovni neželjeni efekat aspirina su ulceracija organa za varenje, krvarenje u stomaku i tinitus, naročito pri visokim dozama. Kod dece i adolescenata, aspirin se više ne koristi kod ublažavanja simptoma gripa ili ospica i drugih virusnih bolesti, zbog povećanog rizika od Reyevog sindroma.

Početni materijal potreban za sintezu aspirina, salicilna kiselina, je relativno jeftin, jer se može dobiti procesom karboksilacije fenola sa ugljen-dioksidom. U industrijskoj proizvodnji aspirina najčešće se koristi proces esterifikacije. Koristi se za neki od tri najčešćih razloga: kao analgetik, antipiretik i antiinflamatorni lek (protivupalni).

Hemijski gledano, aspirin je acetil derivat salicilne kiseline, bela, kristalna, slabo kisela supstanca, sa tačkom topljenja od 135 °C. Veoma slabo se rastvara u vodi. Acetilsalicilna kiselina se veoma brzo raspada u rastvoru amonijum acetata i uopšte acetata, karbonata, citrata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilna je na suvom vazduhu, dok postepeno hidrolizuje delovanjem vlage iz vazduha na salicilnu kiselinu. U rastvoru sa alkalnim supstancama, hidroliza se odvija još brže, pa se u čistim rastvorima gotovo u potpunosti razlaže na acetate i salicilate.

Sinteza

Aktivni princip, salicilna kiselina, je snažan analgetik, međutim, uzrok je čira na želucu zbog slobodne fenolne grupe, te se stoga fenol maskira u estar.

Sinteza acetilsalicilne kiseline je klasifikovana kao reakcija esterifikacije. U toj reakciji, salicilnoj kiselini kao reaktantu se dodaje acetatni anhidrid, derivat sirćetne kiseline, što uz prisustvo katalizatora 85%-ne fosfatne kiseline (H3PO4) (ponekad se koristi i sumporna kiselina, H2SO4), daje acetilsalicilnu kiselinu i, kao nusproizvod, sirćetnu kiselinu. Pri samoj

20

reakciji acetatni anhidrid se veže na fenolnu grupu salicilne kiseline (OH-) pretvarajući je u acetil-grupu (R-OH → R-OCOCH3).

Aplikacije koje sadrže visoke koncentracije aspirina često mogu imati miris sirćeta. To je iz razloga što se aspirin može razložiti putem hidrolize u vlažnim uslovima na salicilnu i acetatnu kiselinu. Konstanta disocijacije (pKa) za acetilsalicilnu kiselinu iznosi 3,5 na temperaturi od 25 °C.

Alternativno, aspirin se može sintetizovati reakcijom salicilne kiseline i acetil hlorida, čime se pored acetilsalicilne kiseline kao nusproizvod dobija HCl (hlorovodonična kiselina).

Farmakokinetika

Salicilna kiselina je slaba kiselina i veoma slabo disosuje u stomaku nakon oralne upotrebe. Acetilsalicilna kiselina se veoma slabo rastvara u kiseloj sredini želuca, što može usporiti njenu apsorpciju u visokim dozama za 8 do 24 sata. Pored činjenice da je pH vrednost u tankim crevima još viša, tu se aspirin mnogo brže apsorbuje zbog veće površine apsorpcije. Zbog slabe rastvorljivosti pri većim dozama, njegova koncentracija u krvnoj plazmi može da raste i 24 sata nakon primene.

Konjugacijom sa glicinom formira se saliciluronska kiselina ((2-hidroksibenzamido)acetatna kiselina) a sa glukuronskom kiselinom formira se salicil-acil i fenolski glukuronid. Ovi metabolički putevi imaju dosta ograničeni kapacitet.

Acetilsalicilna kiselina, kao i svi salicilati, uglavnom se izlučuje iz organizma renalnim putem (preko bubrega) i to 75% u vidu saliciluronske kiseline, 10% kao slobodna salicilna kiselina, 10% kao salicilni fenol, 5% kao acil glukuronidi i manji deo (manje od 1%) kao gentisinska kiselina.

Kontraindikacije

Aspirin ne bi trebale upotrebljavati osobe koje su alergične na ibuprofen, naproksen i one koje su osetljive na salicilate, odnosno uopšteno na nesteroidne antiinflamatorne

21

Slika 16: Esterifikacija salicilne kiseline

lekove. Posebna pažnja treba da se obrati na pacijente koji imaju astmu i NSAID-a iniciran bronhospazm. Zbog poznatog iritirajućeg uticaja na organe za varenje, osobe sa ulkusom na želucu, blagim dijabetesom ili gastritisom, pre korištenja aspirina treba da zatraže savet lekara. Čak i kod osoba bez ovih poteškoća, i dalje postoji rizik od unutrašnjeg krvarenja u sistemu za varenje, ukoliko se aspirin uzima nakon konzumacije alkohola ili varfarina. Pacijenti sa hemofilijom ili drugim sličnim problemima ne bi smeli uzimati aspirin. Pored toga, poznato je da aspirin može prouzrokovati hemolitičku anemiju kod osoba koje imaju genetički poremećaj G6PD (deficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze). Osobe sa bubrežnim bolestima, hiperuriemijom ili gihtom ne bi smele da uzimaju aspirin jer on onemogućava bubrege da izbacuju urinsku kiselinu, te bi moglo doći do komplikacija. Aspirin takođe ne treba davati deci i mlađim osobama protiv prehlade ili simptoma gripe jer se time povećava rizik od Reyevog sindroma.

Neželjeni efekti

Brojna istraživanja su pokazala da upotreba aspirina može povećati rizik krvarenja u digestivnom sistemu. Iako se aspirin najčešće upotrebljava obložen supstancama koje ne iritiraju digestivni sistem, te se takva primena aspirina često prikazuje u javnosti kao neštetna za stomak, tokom jedne studije je dokazano da to nije tako. Kombinacija aspirina sa drugim NSAID lekovima može dalje povećati ovaj rizik. Koristeći aspirin sa klopidogrelom ili varfarinom može se u znatnoj meri povećati rizik od krvarenja u digestivnom sistemu.

1.12. Prodrug u terapiji kancera

Mnogi tipovi malignih ćelija i humanih tumora pokazuju povećane koncentracije proteaznog plazminogen aktivatora koji pretvara plazminogen u visoko aktivnu proteazu, plazmin. Pošto plazmin brzo cepa različita jedinjenja male molekulske mase koja su spojena sa odgovarajućim peptidnim specifikatorima, moguće je sintetisati prodrug koji predstavlja spoj tih peptidnih specifikatora sa antitumornim lekovima koji bi bio lokalno aktiviran plazminom i posledično, značajno manje toksičan za normalne ćelije. Takođe, aktivacija plazminogena je ekstracelularna, stoga prodrug ne mora da prodje kroz membranu kako bi postao aktivan. Prvi antitumorni lekovi koji su pretvoreni u neaktivne polipeptidne prolekove su fenilendiamin (mustard) i AT-125 (acivicin). Ova dva antitumorna leka sa dva različita mehanizma delovanja su povezana sa specifičnim peptidinim tripletom (D-Val-Leu-Lys) da bi nagradili inaktivni prodrug koji može biti aktiviran plazminom.

22

Slika 17: Acivicin i fenilendiamin

Danas se radi na razvoju takozvanih “all-in-one” lekova koji će biti u stanju da nađu i ubiju samo kancerogene ćelije bez štetnog efekta na zdravo tkivo a sve zahvaljući njihovoj lokalnoj aktivaciji, tj. ako su uneti kao prodrug.

6. PRODRUG ZA SMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI

1.13. HLORAMFENIKOL

Hloramfenikol se prvi put našao u kliničkoj upotrebi 1948. godine u lečenju tifusne groznice. Nakon određivanja strukture, ostvarena je i hemijska sinteza ovog jedinjenja, pa je time ovo postao prvi antibiotik dobijen sintetičkim putem.

Hloramfenikol ima interesantnu strukturu; zbog prisustva p-nitrofenil- i N- dihloroacetil funkcija na hiralnom segmentu 1,3-propandiola sadrži dva stereocentra, pri čemu samo D-trans stereizomer pokazuje antibiotsku aktivnost. Hloramfenikol je bio prvi prirodni proizvod u čijem je sastavu prisutna nitro grupa.

23

Hloramfenikol je lek veoma neprijatnog ukusa. Povećanjem lipofilnosti znatno se smanjuje rastvorljivost antibiotika u vodi (a samim tim i na jeziku), pa se umanjuje ili izostaje neprijatni ukus. Gorak ukus antibiotika hloramfenikola se umanjuje uvođenjem palmitatnog estra, koji brzo hidrolizuje nakon gutanja leka (slika 18). Korekcija gorkog ukusa ima naročitu važnost u pedijatrijskoj praksi.

Hloramfenikol je antibiotik koji deluje bakteriostatski, što znači da zaustavlja rast i

razmnožavanje bakterija, pa se zbog toga smatra antibiotikom sa širokim spektrom dejstva.

Antibiotsko dejstvo, odnosno bakteriostatsko dejstvo hloramfenikola zasniva se na njegovoj

osobini da inhibira peptidil-transferaznu aktivnost bakterijskih ribozoma, tako što se vezuje za

23S ribozomalnu RNK u većoj (50S) subjedinici prokariotskih ribozoma. Specifičnom

interakcijom sa rRNK hloramfenikol fizički blokira mesto formiranja peptidne veze, tako da je

dalja sinteza polipeptida onemogućena. Za praktičnu primenu ovog antibiotika posebno je

značajno da on deluje na salmonele, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis i neke

sojeve Bacteroidesa.

24

Slika 18: strukturna formula (levo) i molekulski model (desno) hloramfenikola

Slika 19: Uvođenje palmitatnog estra i njegova hidroliza

Posle oralne primene, hloramfenikol se resorbuje brzo i skoro u potpunosti (oko 90%).

Koncentracija leka u krvi proporcionalna je primenjenoj dozi, što nije slučaj kod tetraciklina. Kao

što je slucaj sa antibioticima, aktivna koncentracija leka se održava u toku 6-8 sati.

Hloramfenikol se brzo raspoređuje u svim tkivima i telesnim tečnostima, uključujući i moždani

likvor i krvotok ploda. Ovaj antibiotik prolazi kroz ćelijske membrane mnogo lakše od većine

drugih antibiotika. Najveći deo hloramfenikola se izlučuje mokraćom. Mala količina se izlučuje

pljuvačkom koja dobija vrlo gorak ukus.

INDIKACIJE:

Hloramfenikol se vrlo retko upotrebljava kao sistemski antibiotik (u vidu oralnih tableta),

zbog potencijalne toksičnosti, otpornosti bakterija na njega kao i zbog raspoloživosti drugih

lekova (npr. cefalosporina). Ipak, njegova primena može doći u obzir u terapiji teških infekcija

izazvanih rikecijama (gram negativnim bakterijama koje se razmnožavaju samo u živoj ćeliji),

zatim kod dece kod koje je primena tetraciklina kontraindikovana (kod dece mlađe od 8

godina). Hloramfenikol može biti alternativa lečenja bakterijskog meningitisa izazvanog

meningokokom ili pneumokokom koji su otporni prema penicilinima ili kod pacijenata koji su

alergični na penicilin. Hloramfenikol se takođe primenjuje lokalno u obliku masti i krema u

oftalmologiji. Treba ipak naglasiti da ovaj lek nije od koristi u terapiji infekcija koje su

uzrokovane hlamidijama.

NEŽELJENA DEJSTVA:

Želudačne tegobe nakon upotrebe hloramfenikola nastaju mnogo ređe nego pri

upotrebi tetraciklina. Najvažnije neželjeno dejstvo hloramfenikola je oštećenje koštane srži koje

se ispoljava pojavom anemije. Redak, ali izuzetan oblik oštećenja koštane srži može da se ispolji

u vidu aplazije koštane srži koja se završava smrću. Ova komplikacija ne zavisi potpuno od doze

leka i gotovo uvek nastaje nekoliko nedelja ili meseci nakon prestanka terapije. Uzrok pojave

ove komplikacije je nepoznat, ali se pretpostavlja da u njenom nastanku važnu ulogu imaju

alergijski i genetski faktori.

Kod novorođenčadi hloramfenikol može izazvati ''sindrom sive bebe'', kojeg karakteriše

povraćanje, modra boja kože (cijanoza), zastoj disanja i cirkulatorni kolaps. Zbog mogućnosti

25

pojave ozbiljnih i teških, ponekad čak i smrtonosnih neželjenih efekata, hloramfenikol treba

upotrebljavati samo kada postoje jasne indikacije za primenu ovog leka, a ne treba ga koristiti

za lečenje infekcija koje se mogu uspešno i bezbedno lečiti drugim antibioticima.

INTERAKCIJA SA DRUGIM LEKOVIMA:

Hloramfenikol pojačava i produžava delovanje sledećih lekova: fenitoina, tolbutamina,

hlorpropamida i kumarinskih derivata. Hloramfenikol se ne sme kombinovati sa penicilinima i

aminoglikozidima jer može suprostaviti i poništiti njihovo baktericidno dejstvo.

MEDICINSKE I SOCIJALNE IMPLIKACIJE PREKOMERNE UPOTREBE HLORAMFENIKOLA:

Zbog izraženog antibiotskog efekta, niske cene, jednostavne primene i dobrih farmakokinetičkih

osobina, hloramfenikol je postao široko zastupljen u lečenju tifusne groznice, salmoneloze, meningitisa i

drugih po život opasnih infekcija respiratornog trakta i centralnog nervnog sistema. Neposredno posle

uvođenja u terapiju, a zahvaljujući pre svega odsustvu težih neželjenih efekata prilikom

kratkotrajne upotrebe, hloramfenikol je našao široku primenu i u terapiji respiratornih i drugih

infekcija. Time je proširena upotreba ovog antibiotika donela talas teških pa i smrtonosnih

anemija. Posledica je bila skoro potpuno napuštanje iz upotrebe jednog inače veoma efektivnog

leka. Pa ipak, u razvijenijim zemljama, kod infekcija koje ugrožavaju život pacijenta, uprkos

tome što je hematotoksičan, hloramfenikol se i danas primenjuje.

26

7. LITERATURA

1. Vladislav M. Varagić, Milenko P. Milošević- Farmakolologija, Elit-Medica, Beograd, 2002.

2. Arthur C. Guyton, M.D. John E. Hall, Ph.D. Medicinska fiziologija, Savremena administracija Beograd, 2003.

3. Valentino J. Stella, Kwame W. Nti-Addae Prodrug strategies to overcome poor water solubility, www.sciencedirect.com,2007.

4. Doc. dr Jasmina Brborić, Prodrug

5. www.wikkipedia.org

27