Prof. Anderson Carniel

Capacidade que um fármaco/produto retém na

manutenção de suas características físicas,

químicas, microbiológicas, terapêuticas e

toxicológicas desde o dia de sua

manipulação/produção até a expiração de

sua validade

OBJETIVOS

Determinação das condições de armazenamento/ conservaçãoSeleção do melhor material de acondicionamento e embalagemDeterminação da cinética de degradaçãoDeterminação do prazo de validade

TIPOS

Estabilidade Física

Estabilidade Química

Estabilidade Microbiológica

Estabilidade Terapêutica

Estabilidade Toxicológica

FATORES QUE

INTERFEREM

Temperatura

Luz

Umidade Relativa

Ar

Bioburden

Material de Acondicionamento

Fatores intrínsicos (aspectos moleculares)

Radiações ionizantes

Interações

Temperatura ( oC ) 10-5 x kobs (s-1)

30 1,785

40 3,653

50 7,640

60 16,90

Tabela 1 - variação da constante de velocidade de

decomposição de primeira ordem do cefaclor, com a

temperatura

velocidade é

dependente da

temperatura, de

forma que a cada

10oC de aumento na

temperatura, a

constante de

velocidade de

decomposição é

aproximadamente o

dobro

Tabela II - Variação da constante de velocidade de decomposição do AAS com o pH

pH k ( dia-1) pH k (dia-1)

0,53 0,578 6,00 0,120

1,33 0,083 6,98 0,100

1,80 0,045 8,00 0,130

2,48 0,026 9,48 0,321

2,99 0,034 10,50 1,970

4,04 0,088 11,29 13,70

5,05 0,130 12,77 530

Adição de

antioxidantes,

sequestrantes

(quelantes)

Extratos vegetais, pigmentos

metálicos utilizar sequestrantes

Água é condição essencial para proliferação de

microrganismos

Utilizar conservantes antimicrobianos

- Parabenos - Clorobutanol

- Cloroisotiazolinonas - Triclosan

- Imidazolidinil-uréias - Polióis

- Etanol e álcool benzílico - Ác. Benzóico, sórbico

Designação R

Nipagim M Metílico

Nipagim A Etílico

Nipazol M Propílico

Butil parasept Butílico

Fármaco 1 Fármaco 2 Alteração

Cloranfenicol

Tetraciclinas

Vitaminas Complexo B

Hidrocortizona

ppt

Kanamicina

Heparina

Fenobarbital

Pentobarbital

ppt

Tetraciclina

Penicilina G

Cefalexina

Riboflavina

ppt

ppt

Inativação

Tabela III: incompatilidades

AAS + Lubrificantes*

k AAS + Outros ** k

Isento 0,123 Isento 0,790

Ácido esteárico 0,133 10% ácido hexâmico

0,380

Óleo vegetal 0,123 10% de hidróxido de alumínio

2,03

Talco 0,133 5% estearato de cálcio

4,73

Estearato de alumínio

0,281 5% estearato de magnésio

5,93

Estearato de cálcio

0,986 10% trissilicato de magnésio

8,40

Estearato de magnésio

1,314

Tabela IV: incompatilidades e degradação

Hidrólise

Oxidação

Racemização

Isomerização

Polimerização

Dimerização

A importância das radiações ionizantes está

na utilização farmacêutica como técnica de

esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas

como injetáveis e oftálmicos.

As espécies de radiações mais empregadas

são raios catódicos e raios gama. Entretanto deve-se

ressaltar que apesar do tempo de exposição ser

extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns

fármacos como a insulina e tetraciclinas são

facilmente destruídas.

Por outro lado, a maioria dos antibióticos,

corticosteróides, soros e vacinas são resistentes.

PROTOCOLOS

Estabilidade de Longa Duração (Shelf Life)

Amostras em triplicata em TºC (ambiente

segundo ICH). Avaliações em 0,7,14,21,28dd,

2, 3, 6, 9 e 12mm

Estabilidade acelerada (Stress Test)

Amostras em triplicata em TºC 40,0 ºC –

Câmara Climática, e Refrigerador TºC 2, 0 –

8,0ºC. Avaliações em 0,7,14,21,28 dd, 2, 3, 6

meses

Estabilidade em Ciclos

Amostras em triplicata nas temperaturas

já definidas, mas com intervalos de 24h X

24h entre os extremos de temperatura

Estabilidade de acompanhamento

Avaliação de estabilidade quando o

produto já se encontra no mercado, com

partidas já liberadas.

Trata-se da Estabilidade de follow-up

FORMULAÇÕES

O produto final, além do princípio ativo, necessita do emprego de excipientes que

garantam dentre outras exigências, a estabilidade da formulação:

- Conservantes antimicrobianos - Anti-oxidantes

- Estabilizantes - Sequestrantes

- Corantes e flavorizantes - Co-solventes

- Diluentes - Corretores de pH

- Espessantes - Tensoativos

- Aglutinantes - Ag. suspensor

- Lubrificantes - Ag. tonicidade

Sinais de Instabilidade

- Soluções e suspensões: aparência, pH, cor, odor, limpidez (sol.)

- Cremes, pomadas e géis: aparência, cor, homogeneidade, odor, pH, viscosidade,

perda de peso, potência

- Comprimidos: aparência, friabilidade, dureza, cor, odor, umidade e dissolução

- Aerossóis: potência, dose liberada por vez, perda do propulsor, pressão, corrosão da

válvula.

Proposta 1 – Emulsão

Cera autoemulsionante 5,0%

Óleo de macadâmia 2,0%

Glicerina 2,0%

Lanolina etoxilada 3,0%

Óleo mineral 0,2%

Água purificada q.s.p 100,0%

COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE....

Proposta 2: Gel vaginal

Nistatina 0,25%

Base geleificante 0,5%

Propilenoglicol 5,0%

EDTA 0,1%

Trietanolamina 0,23%

Água destilada q.s.p 100,0%

COMO AUMENTAR A ESTABILIDADE.....

Suspensões;

Supositórios;

Xaropes;

Comprimidos;

Drágeas;

Soluções orais;

Soluções domissanitários.

CINÉTICA

A degradação de ativos em produtos

normalmente ocorre em cinéticas:

Ordem Zero

Ordem Primeira

O PRAZO DE VALIDADE é avaliado dentre outros

parâmetros pelo TEOR de ativos que deve estar em

até 90% do declarado inicialmente

Ordem Zero

Degradação de ativos ocorre de maneira

INDEPENDENTE de sua concentração inicial

Trata-se de uma equação de primeiro grau

onde

f(x) = y = ax + b ; ou seja;

Cf = Ci – k.t

Ordem Primeira

Degradação de ativos ocorre de maneira

DEPENDENTE de sua concentração inicial

Trata-se de uma equação exponencial

onde: f(x) = ex , que logaritmizando

transformamos numa reta, ou seja:

ln Cf = ln Ci – k.t

Exercício 1

Uma suspensão de ibuprofeno, possui concentração

inicial de 600mg/5mL, com constante de velocidade

de degradação de 0,02mg/mL/dia. Sabe-se que o

fármaco em questão degrada de maneira

independente de sua concentração inicial. Calcule:

a) Concentração final após 3 meses

b) Concentração final após 6 meses

c) Prazo de validade

Exercício 2

Um shampoo de cetoconazol 2% apresenta k =

0,01mg/mL/dia. Sabe-se que o mesmo se

degrada por cinética de ordem zero. Calcule

quanto foi degradado em 1 ano e se nesse

período o produto já se encontrado vencido.

Exercício 3

Fármaco Y---------------------------------- 0,2%

Emulsão base O/A--------------q.s.p 100,0%

Calcule a concentração final após 1 e 2

meses, considerando que o fármaco se

degrada de maneira dependente de sua

concentração inicial, com k =

0,003mg/g/dia, e calcule também o prazo de

validade.

Exercício 4

Construa os esquemas gráficos para os

exercícios anteriores.

DIAGRAMA DE

ESTABILIDADE