Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde ...stud.neuro-physiol.med.uni-goettingen.de/uploads/SoS2015/Rizzoli/... · Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender . 1

Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Skelettmuskulatur Muskulatur: quergestreifte (Skelettmuskulatur und Herzmuskulatur) und glatte. Skelettmuskulatur: in Skelettsystem integriert. Funktion: Körperhaltung, willkürliche Bewegungen. Organisation: Generelle Organisation:

• vielkernige Muskelfasern, einige Zentimeter lang, 10-100 µm dick. Aufgebaut aus einkernigen Myoblasten die zu Myotuben fusionieren, die dann zu Muskelfasern differenzieren. Diese enthalten Myofibrillen (ca. 1 µm Durchmesser), Zellkerne, Organellen, Sarkoplasma, und sind von der Plasmamembran (Sarkolemm) umschlossen.

• Querstreifung: dunkle und helle Banden, bestehend aus dicken (Myosin) und dünnen (Aktin) Filamenten. Aktin- und Myosinfilamente bilden den kontraktilen Apparat.

• In polarisiertem Licht: Bündel von Myosinfilamenten (1,6 µm lang) sind stark doppelbrechend (anisotrop) => dunkel, A-Banden gennant (von anisotrop). Bündel von Aktinfilamenten (1,1 µm lang): weniger doppelbrechend (isotrop) => hell, I-Banden.

• Im Zentrum der A-Bande: heller Bereich = H-Zone. Diese ist von der M-Linie in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente über Strukturproteine (z.B. Myomesin) verankert. Hier ist auch Kreatinkinase assoziiert (für die ATP Regeneration). In der H-Zone fehlen die Aktin-filamente.

• I-Banden sind durch eine dunkle Linie, die Z-Linie (Z-Scheibe) in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente durch Titinmoleküle verankert.

• Im Überlappungsbereich bilden Myosin- und Aktinfilamente ein hexagonales Gitter: 1 Myosin umgeben von 6 Aktin.

• Abschnitt zwischen zwei Z-Bänden = Sarkomer = morphologische Untereinheit des Skelettmuskels. Länge= 2,2-2,4 µm.

• Querstreifung ganzer Muskeln => wie kommt es?

Myosinfilamente:

• 12 nm Durchmesser, bestehend aus ~300 Moleküle. 1 Molekül = 2 schwere Ketten von 220 kDa (alpha-helikaler Schwanzteil + globulärer Kopf), 4 leichte Ketten von 20 kDa.

• Kopfteile: katalytische Domäne (Aktin-Bindestelle, ATP Hydrolyse); Leichte-Ketten-Domäne (an die die leichten Ketten binden) = Hebelarm; Konverter-Teil (bindet katalytische Domäne und Hebelarm).

• Übereinander gelagert, Myosinköpfe aussen; Köpfe binden an Aktin während Kontraktion.

Aktinfilamente:

• 10 nm Durchmesser, ~400 Moleküle (globulär, G-Aktin, 42 kDa). Doppelsträngige Helix, 2,7 G-Aktin pro Windung = filamentäres F-Aktin.

Regulatorproteine:

• Tropomyosin: filamentös, erstreckt über 7 Aktin Moleküle und bindet einen Troponinkomplex.

• Troponinkomplex: Troponin C (bindet Ca2+), Troponin T (bindet Tropomyosin), Troponin I (inhibitorisch).

Anker-Proteine:

• Alpha-aktinin: verankert Aktin in Z-scheiben. • Titin (siehe oben). • Dystrophin: verankert Aktinfilamente an Sarkoglykanen (Bestandteile des

Sarkolemma) • Merosin: verankert Sarkoglykane an Kollagenfibrillen der extrazellulären Matrix. • => Dystrophin-Mutationen rufen Duchenne-Dystrophie hervor • => Sarkoglykan-Mutationen verursachen Gliedergürtel-Dystrophie • => Merosin-Mutationen führen zu kongenitaler Dystrophie

Kontraktion: Gleitfilamenttheorie: die Länge der Filamente ändert sich nicht, aber die Aktin- und Myosinfilamente gleiten aneinander entlang. Dehnung:

• Dehnung: Aktinfilamente aus den Räumen zwischen Myosinfilamenten herausausgezogen: H und I werden breiter, A bleibt konstant.

• Dehnung über Gleichtgewichtslänge: Titinmoleküle auch elastich gedehnt. Querbrückenzyklus: Zyklische Wechselwirkung zwischen Myosinkopf und Aktinfilament. Schritte:

1) ATP bindet an die katalytische Domäne von Myosin. Der Myosinkopf löst sich vom Aktin.

2) ATP-Spaltung zu ADP+Phosphat => umklappen des Konverters (+ Hebelarms); katalytische Domäne wird in Richtung Z-Linie verschoben.

3) Myosinkopf bindet an Aktin mit niedriger Affinität. 4) Strukturumlagerung im Myosinkopf => Hochaffine Bindung an Aktin. 5) Konverter (+ Hebelarm) wird umorientiert => Aktin und Myosin werden 6-8

nm verschoben. Phosphat dissoziiert ab = Kraftschlag (erster Teil). 6) Weiteres Umklappen von Konverter und Hebelarm => Aktin und Myosin

werden 2-4 nm verschoben = Kraftschlag (zweiter Teil). ADP dissoziiert ab. 1 Kraftschlag => ~1% Reduzierung der Sarkomerlänge.

Myosinkopf ist jetzt Nukleotid-frei, und hochaffin gebunden an Aktin. Nach ~1 ms wird ein neues ATP-Molekül binden und der Zyklus kann neu starten.

Zyklus kann ~5-50 mal pro Sekunde laufen => z.B. 20% Verkürzung der Sarkomerlänge. Totenstarre: Mangel an ATP (wird nicht mehr neu gebildet). Was passiert dann? Rigorkomplex von Aktin und Myosinkopf. Ca2+-Regulierung:

• Aktivität über Ca2+-Konzentration im Sarkolemma reguliert.

• Bei niedrigen Konzentrationen (~100 nM = 10-7 mol/L) verhindern Troponin + Tropomyosin den Schlag, indem sie die hochaffine Bindung von Myosin und Aktin verhindern.

• Höhere Konzentrationen (10-100-mal höher): Troponin C bindet Ca2+, Troponin I wird umgelagert, Troponin T Konformation wird geändert, Tropomyosin wird weggedrückt, Myosinbindungstellen werden freigesetzt.

• Wenn die Ca2+-Konzentration sinkt => umgekehrter Mechanismus, Muskel erschlafft.

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung Skelettmuskelfasern werden durch die neuromuskuläre Endplatte erregt (Neuromuscular Junction, NMJ). Muskeln sind efferent innerviert von Motoneuronen. Ein Motoneuron innerviert mehrere Muskelfasern = eine motorische Einheit => bestimmt die Abstufbarkeit der Kräfte (wie?). Wie bereits in frühere Vorlesungen erklärt:

• Aktionspotenziale • über myelinisierte Nervenfasern zu NMJ geleitet • hier sind präsynaptische Endknöpfchen, in Kontakt mit Muskelfasern • Ca2+ steigt in der NMJ (wie?) • Exozytose von Präsynaptischen Vesikeln (wie?) • Acetycholin-Freisetzung an den aktiven Zonen (was sind die?) • ~200 Vesikel freigesetzt pro Endplatte, ~2-7-fach mehr als benötigt für ein

Aktionspotenzial im Muskel. • Diffusion durch den synaptischen Spalt • Bindung an nikotnische Acetlycholinrezeptoren, AChR (im Sarkolemma). Oberfläche

ist an dieser Stelle vergrößert durch subsynaptische Einfaltungen, hohe Rezeptor-Dichte

• Acetlycholinrezeptoren = kationische Kanäle • Depolarisation => Endplattenpotenzial (exzitatorisches postsynaptisches Potenzial,

EPSP, ~40-70 mV), überschwellig. • Aktionspotenzial im Muskel. Depolarisation (Na+), später Repolarisation (K+). • Acetylcholin durch Cholinesterase in Acetat und Cholin transformiert. Cholin wird in

die Präsynapse gepumpt (Na+/Cholin Kotransporter). In Muskelfasern:

• Aktionspotenzial am Sarkolemma: Freigabe des Querbrückenzyklus = elektromechanische Koppelung. AP breitet sich mit 3-5 m/s aus.

• Röhrenformige Einstülpungen des Sarkolemms bringen AP ins Innere der Fasern = Transversale Tubuli (T-Tubuli) => an Grenzen zwischen A- und I- Banden.

• Ein Membransystem tief im Sarkoplasma = sarkoplasmatisches Retikulum = Ca2+-Lager. Besteht aus longitudinalen Röhren, erweiterten Endbezirken (terminale Zisternen).

• Enge Kontakte mit T-Tubuli, an beiden laterale Seiten jedes Sarkomers => Triaden-Strukturen.

• Hier liegen in der T-Tubuli-Membran spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle, Dihydropyridin-Rezeptoren (DHPR).

• DHPRs im engen Kontakt mit Ca2+-Kanälen in der Membran der terminalen Zisternen = Ryanodin-Rezeptoren, RyR (binden Ryanodin, ein Pflanzenalkaloid).

• AP => Umlagerung von DHPR => Öffnung von RyR => Ca2+ strömt in die Zelle ein • Troponin, Tropomyosin-Aktivität (siehe oben, Stunde 1) => Kontraktion. Latenz =10-

15 ms. • Muskelerschlaffung (Relaxation): Ca2+-ATPasen in sarkoplasmatischen Retikulum

pumpen Ca2+ in die longitudinalen Röhren (dort ~1 mM). Dissoziation von Ca2+ von Troponin C, etc. (siehe oben, Stunde 1).

Pharmakologie:

• Tubocurarin: hemmt AchR kompetitiv => Muskelrelaxation

• Bungarotoxin: hemmt AchR nicht-kompetitiv => Schlangengift. • Botulinumtoxine: schneiden SNAREs, Vesikelfusions-Moleküle. Gebildet von

Bakterien (Clostridia) => Lebensmittelvergiftungen (kann tödlich sein). Therapeutisch => gegen überhöhte Muskelspannung.

• Koffein: aktiviert die RyR, eine Kontraktur kann folgen (siehe unten). Störungen:

• Kontraktur: Aktivität ohne APs, z.B. durch lokale Depolarisation • Auto-Antikörper gegen AchR => Abbau von AchRen => Myasthenia gravis. • Mutationen in Na+-Kanälen die zu einer verzögerten Inaktivierung führen = lang-

anhaltende Kontraktionen = Myotonie => verstärkter K+-Verlust = Hyperkaliämie => stärkere Depolarisation => Na+-Kanal-Inaktivierung => Paralyse (familiäre hyperalkaliämische periodische Paralyse).

• Mutationen im Ryanodin-Rezeptor: können bei Narkosen mit Halothan zu massiver Ca2+-Freisetzung führen => Massive Kontraktion => Anstieg der Körpertemperatur.

3. Stunde: Muskelkontraktion – Muskelmechanik – Muskelenergetik Kontraktion:

• Für eine motorische Einheit gilt die Alles-oder-Nichts Regel (warum?). Ein AP => eine Muskelzuckung (Einzelzuckung). Die Amplitude von einer Einzelzuckung ist ~konstant (warum?). Zeitliche Abschnitte: Latenzzeit, Gipfelzeit, Erschlaffungszeit

• Nicht alle Muskelfasern sind identisch: Langsame Muskelfasern (Typ I), reich an Myoglobin („rote Muskeln“), mit langsamen Myosinformen, und einem längeren Kraftbeitrag pro verbrauchtem ATP Molekül. Schnelle Muskelfasern (Typ IIA, IIB): weniger Myoglobin („weiße Muskeln“), schnelle Myosinisoformen, kürzerer Kraftbeitrag pro ATP Molekül,. IIA: geringe Ermüdbarkeit; IIB: starke Ermüdbarkeit.

• IA: meistens tonisch; IIA: phasisch/tonisch; IIB: phasisch. Was bedeutet tonisch/phasisch?

• Wenn der Abstand zwischen zwei Aktionpotenzialen kleiner als die Dauer einer Einzelzuckung ist (1 AP = wenige ms; Einzelzuckung = 50-500 ms) => Überlagerung (Superposition) => große mechanische Antwort. Wenn die Muskelfasern sich noch etwas entspannen zwischen APs => unvollständige tetanische Kontraktionen.

• Wenn der Abstand zwischen APs kleiner als ~1/3 der Dauer einer Einzelzuckug wird (Verschmelzungsfrequenz) => vollständige (glatte) tetanische Kontraktion (glatter Tetanus). Die Kraft im Tetanus ist 3 bis 10-fach größer als bei Einzelzuckungen.

• Bei schnellen, willkürlichen Bewegungen feuern die Motoneuronen APs mit Frequenzen von 6-8 Hz => repetitive Kontraktionen => Kraft erhöht (Tetanus). Durch Aktivierung zusätzlicher motorischer Einheiten (Rekrutierung) kann die Kraft noch mehr erhöht werden.

• Die Aktivität motorischer Einheiten kann durch Elektromyographie untersucht werden.

• Langfristig kann die Kraft durch Hypertrophie bzw. Atrophie moduliert werden. Hypertrophie: die Dicke der Muskelfasern nimmt zu, durch Training (erhöhte Proteinsynthese). Atrophie: erhöhter Proteinabbau; bei Ruhigstellung, Denervierung, Alterung.

Muskelmechanik:

• Isolierte, nicht erregte Muskeln nehmen ihre Gleichgewichtslänge ein. • Die Gleichgewichtslänge ist etwas kleiner als die Muskellänge im Skelett

(Ruhelänge). • Wird der Muskel über die Gleichgewichtslänge gedehnt => passive Rückstellkräfte

(=> meistens durch Titinmoleküle; wie?). Auftragung von Passiven Kräften vs. Muskellänge = Ruhe-Dehnungs-Kurve.

• Isotonische Kontraktionen: Der Muskel verkürzt sich bei konstanter Kraftentwicklung oder konstanter Belastung. Z.B. beim Anheben eines Gewichtes mit konstanter Geschwindigkeit.

• Isometrische Kontraktionen: Die Kraft ändert sich ohne eine Änderung der Muskellänge – ohne eine Änderung der Sarkomerlänge (=> elastische Verformung des Myosinkopfes, Dehnung der Aktin- und Myosinfilamente). Was wäre hierfür ein Beispiel?

• Auxotonische Kontraktionen: Länge und Kraft ändern sich gleichzeitig (z.B. bei Gelenkbewegungen). Positiv auxotonische Kontraktionen = die Last steigt mit der Verkürzung an; negativ auxotonische Kontraktionen = Gegenteil.

• Unterstützungskontraktionen: zwei Phasen: eine isometrische Phase, und eine isotonische oder auxotonische Phase. Z.B. das Hochheben eines Gegenstands: erste

Phase isometrisch bis die Kraft dem Gewicht des Gegenstandes entspricht, und zweite Phase, das Anheben, isotonisch.

• Anschlagkontraktionen: zwei Phasen: eine isotonische Phase und eine isometrische Phase. Z.B. beim Kauen.

• Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verkürzen = konzentrische Kontraktionen.

• Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verlängern (sich dehnen) = exzentrische Kontraktionen.

• Die Sarkomerlänge hat einen großen Einfluss auf die isometrische Kraft. Maximale Kraft zwischen 2-2,2 µm. Über 2,2 µm => Kraft sinkt mit abnehmender Überlappung zwischen Myosin und Aktin. Unter 2 µm => Kraft sinkt mit der Doppelüberlappung der Myosinfilamente mit Aktinfilamenten beider Sarkomerhälften und der Kollision der Myosinfilamente mit den Z-Scheiben.

• Muskelarbeit = Last x Hubhöhe / Kraft x Weg. • Mechanische Leistung = Kraft x Verkürzungsgeschwindigkeit. • Muskelarbeit und Leistung sind bei mittlerer Belastung am größten. • Muskelkater: Muskelschmerzen 24-48 Stunden nach ungewohnten Muskelbelastungen

=> Anschwellen in Muskelfasern. Ursache = Mikroläsionen, besonders im Bereich der Z-Scheiben => Autolyse zerstörter Faserstrukturen.

Muskelenergetik:

• ATP: normalerweise bei ~5 mM, kein Absinken wahrend Muskelaktivität. Regeneration durch 3 Mechanismen:

1) Anaerob-alaktazid: Kreatinphosphat + ADP = Kreatin + ATP. Kein Sauerstoffverbrauch, kein Lactat. = Lohmann-Reaktion (geht in beide Richtungen!).

2) Anaerob-laktazid: Glycolyse (Abbau von Glucose, die aus Glykogenabbau kommt). Glykogen zu Glucose bringt 3 Mol ATP pro Mol Glucose; Abbau von Glucose zu Lactat => 2 Mol ATP.

3) Aerob-alaktazid: oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien (in der Atmungskette). Energiequellen: Kolenhydrate, Fettsäuren.

• Wirkungsgrad: unter optimale Bedingungen, 40-50% der chemischen Energie wird in mechanische Arbeit umgewandelt. 50-60% wird als Wärme freigesetzt. Die Regeneration von ATP in der Erholungsphase wird auch zu Wärmeverlusten führen => zusätzliche Verluste, die den Gesamtwirkungsgrad des Muskels um bis zu ~30% senken.

• Muskelermüdung: die Abnahme der Muskelkraft bei anhaltenden Bewegungen. Zentral (Reduktion der Willkürinnervation); Ermüdung der Präsynapse; periphere Ermüdung = Abnahme der Muskelkraft selbst.

4. Stunde: Reflexe Reflexe: stereotype Antworten auf spezifische Reize. Spinale Reflexe: Rückenmark. Rückenmark:

• Geteilt in Substantia grisea (grau; Schmetterlingsform; zentral) und Substantia alba (weiß, am Rand). Substantia grisea wird in zehn Schichten (I-X) unterteilt.

• Hinterhorn: hier treten die sensorichen Afferenzen ein (Primärafferenzen). • Vorderhorn: motorische Ausgänge.

Der Reflexweg:

1) Der Rezeptor: registriert die Reize (= Sensor). 2) Afferenzen: Signalleitung zum ZNS. 3) Verarbeitungssystem (z.B. ZNS) 4) Efferenzen: Signalleitung zum Effektor 5) Effektor: zur Ausführung der Reaktion

Wenn Rezeptor und Effektor in demselben Organ lokalisiert sind, spricht man von Eigenreflexen (z.B. Achillessehnenreflex). Solche Reflexe sind oft monosynaptisch – die Afferenzen sind über eine einzelne Synapse mit den Efferenzen verbunden. Nicht im selben Organ: Fremdreflexe (z.B. Pupillenlichtreflex) – sie sind generell polysynaptisch. Sensoren der spinalen Motorik: Muskelspindeln:

• Dünne, kurze Muskelfasern, von einer spindelförmigen Kapsel umgeben (aus Bindengewebe). Einige mm lang.

• Diese Muskelfasern = intrafusale Fasern (alle anderen = extrafusale Muskelfasern). • Kernkettenfasern: kürzer, dünner, die Kerne sind hintereinander angeordnet • Kernsackfasern: mit Bereichen, in denen die Kerne dicht zusammen gebündelt sind.

Etwa 2-mal langer und größer als Kernekettenfasern. • Beide Arten von Muskelfasern sind primär sensible Endigungen, Ia-Fasern (Ia-

Afferenzen) innerviert. Ia = großer Durchmesser (~15 µm), myelinisiert. Werden Signale schnell oder langsam fortgeleitet?

• Eine weitere afferente Innervation: Gruppe II (Durchmesser ~5-6 µm, myelinisiert) = sekundär sensible Endigungen.

• Efferente Innervation: Axone von Gamma-Motoneuronen (2-8 µm); für extrafusale Muskelfasern, Innervation durch alpha-Motoaxone (12-21 µm). Gamma-Endplatten auch Kernsackfasern, Gamma-Endnetze auf Kernkettenfasern.

• Die Efferenzen modulieren die Schwelle (was ist das?) und die Empfindlichkeit der Muskelspindeln => Erregung durch Gamma-Efferenzen bestimmt den Dehnungszustand und so die Empfindlichkeit.

• Die Aktivierung von Gamma-Motoneurone kann zu einer intrafusalen Kontraktion führen, die die Länge und Spannung des Muskels nicht ändert, aber die Sensoren aktiviert.

• Liegen parallel zur Muskulatur. • Messen die Länge und Längenänderung des Muskels

Sehnenorgane:

• Verzweigte, myelin-lose Nervendigungen, in den Sehnen. Umhüllt durch eine Kapsel (~1 mm lang).

• Wenn die Muskeln kontrahieren, quetschen die Sehnenstränge die Nervendigungen => Aktivierung.

• Die Nervendigungen => zu myelinisierte Nervenfasern, 10-20 µm Durchmesser = Ib-Fasern.

• Liegen in Serie zur Muskulatur. • Registrieren die Spannung im Muskel.

Muskeldehnungsreflexe:

• Eigenreflexe, zur Köperstabilisirung. Die einfachsten spinalen Reflexe. • Phasischer Dehnungsreflex: Afferenzen der Ia-Fasern (von der Spindel) etablieren

synaptische Kontakte mit alpha-Motoneuronen => monosynaptisch. Wenn die Spindelafferenzen synchron gereizt werden, elektrisch oder durch eine aufgezwungene Muskeldehnung, wie bei einem Schlag mit dem Reflexhammer, führt der Reflex zu einer Verkürzung des Muskels = T-Reflex.

• Tonischer Dehnungsreflex: => von Kernkettenfasern => Afferenzen zu Interneuronen (erste Synapse) => die verschalten auf alpha-Motoneuronen (zweite Synapse) = ein disynaptischer Reflex. Dient zur Stabilisierung der Muskellänge.

Modulation und Quantifizierung von Dehnungsreflexen:

• Latenz ist konstant (warum?), Intensität ist modulierbar • Intensität ist abhängig von: 1) Reizstärke, die die Zahl der aktivierten Muskelspindeln

bestimmt; 2) Aktivität von Gamma-Motoneuronen; 3) Hemmung der Alpha-oder Gamma- Motoneurone; 4) Vordehnung der Muskels; 5) Stärke der Vorinnevation

Klinisch-relevante Messungen:

• Die Schwelle für die Auslösung sollte gleich sein, und in einem Normalbereich liegen. Reflexe ausgelöst durch Reflexhammer.

• Um den Einfluss der Vorinnervation zu messen, misst man die Verstärkung der Reflexantworten nach einem kraftvollen Verhaken und Auseinanderziehen der Hände (Jendrassik-Handgriff), oder auf-die-Zähne-Beißen => die Erregbarkeit der motorischen Einheiten rückt näher zum Schwellenwert.

• Es ist schwierig, Reflexe zu standardisieren mit einem Reflexhammer => für neurophysiologische Zwecke ist es einfacher einen elektrischen Reiz zu nutzen => H-Reflexe, nach dem Physiologen Paul Hoffman. Bei niedrigen Reizen werden die Ia-Afferenzen selektiv erreicht, und nicht die Alpha-Efferenzen. Ein Muskelspindel-bedingter Reflex folgt.

• H-Reflexe => im EMG sind eine H-Welle (Reflex-bedingt, Latenzzeit 30-40 ms) und eine M-Welle (Latenzzeit 5-10 ms) zu sehen.

• Die H-Welle folgt dder synaptischen Erregung der Alpha-Motoneurone, nach direkter elektrischer Aktivierung von Ia-Afferenzen. Die M-Welle = direkte Aktivierung von Alpha-Axonen. Warum ist die Latenz unterschiedlich?

Fremdreflexe:

• Interneurone sind zwischen Afferenzen und Efferenzen geschaltet. • Dienen zum Körperschutz (Lidschlussreflexe, Fluchtreflexe, etc). • Latenzzeit, Dauer, Amplitude sind alle variabel (warum?) • Habituation • Flexorreflex: schmerzhafte Reizung führt zu einem Wegziehen der betroffenen

Extremität durch Gelenkenbeugung (Flexion). Z.B. Fussohlenreflex.

• Afferenzen: Keine homogene Fasergruppe: kutane Nozizeptoren, hochschwellige Afferenzen der Tiefensensibilität, sekundäre Muskelspindelafferenzen (II).

• Die ipsilateralen Extensoren werden gleichzeitig gehemmt.

5. Stunde: Hemmung Mechanismen Reziproke antagonistische Hemmung:

• Ia-Afferenzen (von Muskelspindeln) bilden hemmende Verbindungen zu antagonistischen Alpha-Motoneuronen

• Bedeutung: die Aktivierung des Agonisten führt in wenigen Zehnteln von Millisekunden zu einer Hemmung der ipsilateralen Antagonisten

• Hemmung in Antagonisten => die Spindeln in diesen Muskeln werden entdehnt, sodass sie die Antagonisten nicht mehr erregen und die Agonisten nicht mehr hemmen.

• Das Wegfallen der Hemmung (z.B. hier in den Agonisten) = Disinhibition. • Wofür könnte die antagonistische Hemmung gut sein? Längenkontrollsystem.

Autogene Hemmung:

• Golgi-Sehnenorgane hemmen die homonymen Alpha-Motoneurone (über Interneurone), und aktivieren gleichzeitig Alpha-Motoneurone der Antagonisten.

• Aktive Kontraktion => die lösen APs aus, über Ib-Afferenzen. Synapsen mit Alpha-Motoneuronen von Antagonisten und mit inhibitorischen Ib-Interneuronen.

• Die Interneurone bilden Synapsen mit Alpha-Motoneuronen des Agonisten => Hemmung der agonistischen Aktivität.

• Die autogene Hemmung wird die Muskelspannung konstant halten. • Die Interneuronen stehen unter starker Kontrolle der supraspinalen motorischen

Zentren. • Interneuronen sind durch absteigende Bahnen moduliert: Bahnung (Fazilitation) und

Hemmung (Disfazilitation) • Im Interneuronverband => multimodale Integration der verschiedenen Afferenzen

(welche?) Rekurrrente (rücklaufenbde) Hemmung (Renshaw-Hemmung):

• Rückwärtshemmung (antagonistische, autogene = Vorwärtshemmungsarten) • Rekurrente Axonkollateralen von Alpha-Motoneuronen aktivieren hemmende

Interneuronen (Renshaw-Zellen) die dann auf die Motoneurone zurückprojizieren • Funktion: überschießende Antworten von Muskeln verhindern

Präsynaptische Hemmung:

• Die Motorik wird vom ZNS gezielt beeinflusst. • Absteigende Bahnen innervieren die präsynaptischen Endigungen der Ia-Fasern. • GABA wird freigesetzt und führt zu einer primär afferenten Depolarisation • Wie könnte eine Depolarisation hier entstehen? Warum ist das ungewöhnlich? • Die synaptischen Eingänge von Ia-Fasern sind inhibiert • Worin liegen die Unterschiede zur autogenen Hemmung? • Status von Alpha-Motoneuronen?

Innervationsstille (silent period):

• Es ist keine „klassische“ Art von Hemmung • Nach Ablauf eines monosynaptischen Reflexes (z.B. T-Reflex) ist die Erregbarkeit der

Motoneurone für 100-500 ms vermindert.

• Verschiedene Faktoren: • Kontraktion führt zu einer Entlastung der Muskelspindeln => Erregung durch Ia-

Fasern wird vermindert • Aktivierung von Golgi-Sehnenorganen => Hemmung (welche Art?) • Aktivierung von Alpha-Motoneuronen wird eine bestimmte Art von Hemmung

bringen… • In den Motoneuronen kommt es zu einer Hyperpolarisationsphase. Warum?

Neuromuskuläre Physiologie

Prof. Dr. Silvio Rizzoli Tel: 39 5911; email [email protected]

Lehrbücher

Klinke/Pape/Kurtz/Silbernagl Physiologie Thieme, 2009 Kap. 17, 18, 22 Schmidt/Lang/Heckmann Physiologie des Menschen Springer, 2010 Kap. 13, 14, 15, 19

1. Stunde: Skelettmuskulatur

2. Stunde: Elektromechanische Koppelung 3. Stunde: Muskelkontraction – Muskelmechanik – Muskelenergetik 4. Stunde: Reflexe 5. Stunde: Hemmung Mechanismen

Inhalt

Organisation des Skelletmuskels

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009


Birks et al., J Physiol, 1960





Myomesin Alpha-Aktinin

Myosinfilamente


Actinfilamente

Some images of actin filament structure

Heuser and Kirschner, J Cell Biology, 1980

Feinstruktur von Myosin

Schmidt, Lang, Heckmann. Physiologie des Menschen, Springer, 2010

Ankern


Ankern

Allen and Whitehead, I J Biochem Cell Biol, 2011

Ankern

Bushby, Pract Neurol, 2009

Duchenne-Dystrophie

Gliedergürteldystrophie (limb-girdle muscular dystrophy, LGMD)

Kongenitale Dystrophie

Ankern

kongenitale-dystrophie

Ferreiro et al., Neuromusc Dis, 2011

Kontraktion: Gleitfilamenttheorie


Movies

Movie

The Way Things Move: Looking Under the Hood of Molecular Motor Proteins

Ronald D. Vale and Ronald A. Milligan

Science. ISSN 0036-8075 (print), 1095-9203 (online)

Querbrückenzyklus (I)












Querbrückenzyklus (II)


Ca2+


Sarkomerproteine


Zusammenfassung:

Muskelarten Feinbau der Muskelzellen Streifung Myosin Aktin Gleitfilamenttheorie Molekülare Grundlagen (Myosin, Aktin, Ca2+)



Inhalt

Funktionelle Bereiche eines Neurons


Gliazellen


Informationsleitung


Synapsen

Alberts, Johnson, Walter, Lewis. Molecular Biology of the Cell, Taylor & Francis, 2007

Endplatte


Freisetzung (SNAREs)

SNARES

Jahn and Scheller, Nat Rev Molec Cell Biol, 2006

Minis vs. EPSC (EPP)

EPSCs

Katz, J Neurocytol, 1993; Rizzoli and Betz, J Neurosci, 2002

Aktionspotential

Courtesy of Detlev Schild

Subsynaptische Einfaltungen

Slater, J Neurocytol, 2003

Transversale Tubuli


Sarkoplasmatische Retikulum


Triaden-Struktur


Elektromechanische Koppelung (I)


Elektromechanische Koppelung (II)


Ca2+


Kontraktion


Pharmakologie:

Courtesy of Detlev Schild

Pharmakologie: SNAREs

Myasthenia gravis

Zusammenfassung

Synapsen Endplatte MINIs, EPP, AP, Acetylcholin T-Tubuli, Retikulum DHPR, RyR Ca2+-abhängige Mechanismen Pharmakologie Endplatte/Muskel Krankheiten



Inhalt

Elektromyographie

Klinke, pg 112, abb 4.11


Muskelkontraction

Klinke, pg 111.4.10A


Einzelzuckung vs. Tetanus

Klinke, pg 111.4.10A-B


Muskelfasern

Klinke, Pape, Kurtz, Silbernagl. Physiologie, Thieme, 2009 Tonisch vs. Phasisch

Kraft vs. Muskellänge (I)

Klinke pg 114, abb 6.10A


Kraft vs. Muskellänge (II)

Klinke pg 114, abb 6.10B


Kraft vs. Muskellänge (III)

Klinke pg 114, abb 6.10C


Kontraktionstypen:

•Isotonische Kontraktionen: verkürzt sich der Muskel bein kostanter Kraftentwicklung oder konstanter Belastung. Z.B., bei anhebein eines Gewichtes mit konstante geschwindigkeit. •Isometrische Kontraktionen: die Kraft ändert sich ohne eine Änderung der Muskellänge – ohne eine Änderung der Sarkomerlänge (=> elastische Verformung des Myosinkopfes, Dehnung der Aktin- und Myosinfilamente). Was wäre hier als Beispiel? •Auxotonische Kontraktionen: die Länge und Kraft ändern sich gleichzeitig (z.B., bei Gelenkbewegungen). Positiv auxotonische Kontraktionen = die Last steigt mit der Verkurzung an; negativ auxotonische Kontraktionen = gegenteil. •Unterstützungskontraktionen: zwei Phasen: eine isometrische Phase, und eine isotonische oder auxotonische Phase. Z.B., das Hochheben eines Gegenstands: erste Phase, isometrisch bis die Kraft dem Gewicht des Gegenstandes entspricht (isometrisch), und zweite Phse, anheben (isotonisch). •Anschlagkontraktionen: zwei Phasen: eine isotonische Phase, und eine isometrische phase. Z.B., bei kauen.

Sarkomerlänge vs. Kraft



Muskelkater

Mackey et al., J Apply Physiol, 2008

Energiequellen

Schmidt, pg 114, Tab 6.2


Energieumsatz

Klinke, pg 117, tab 4.15


Muskelermüdung

Pre-synaptic transmission is sufficient for the most intense physiological stimulation:

Denker et al., PNAS, 2011a

Zusammenfassung

Einzeltuckungen Tetanus Muskelfibertypen Kontraktionen Muskelkater Muskelenergetik Muskelermüdung



Inhalt

Das Rückenmark

Klinke, pg 762, abb 23.2A


Der Reflexweg

Klinke, pg 762, abb 23.2B


Sensoren: Muskelspindel

Schmidt pg 128, abb 7.1


Zur Errinerung: Nervenfasern

Schmidt pg 129, Tab 7.1.


Sehnenorganen

Schmidt pg 128, ab 7.2.


Entladungsmuster der Spindeln und Sehnenorgane

Schmidt pg 130, Abb 7.3


Phasischer Dehnungsreflex


Dehnungsreflex (II)



T- und H-Reflexen

Schmidt. Pg 133, Abb 7.5


Flexorreflex (I)

Schmidt pg 135, abb 7.6 A-B


Flexorreflex (II)


Zusammenfassung

Reflexe Reflexwege Muskelspideln Sehnenorganen Muskeldehnungsreflexe Klinisch-relevante Messungen Fremdreflexen



Inhalt

Reziproke antagonistische Hemmung

Schmidt pg 137. abb 7.7


Reziproke antagonistische Hemmung

Klinke pg 768. abb 23.6 A


Autogene Hemmung

Klinke, pg 768, abb 23.6 B


Verschiedene Afferenzen


Bahnung und Hemmung

Schmidt, pg 138, Abb 7.8


Renshaw-Hemmung

Klinke, pg 768, abb 23.6 C


Präsynaptische Hemmung

Klinke, pg 768, abb 23.6 D


ZNS Kontrolle

Klinke, pg 768, abb 23.6 E


Innervationsstille

Praktikums-Heft!

Zusammenfassung

Reziproke antagonistische Hemmung Autogene Hemmung Rekurrente Hemmung Präsynaptische Hemmung Innervationsstille

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Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde ...stud.neuro-physiol.med.uni-goettingen.de/uploads/SoS2015/Rizzoli/... · Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender . 1