Prof.Dr.İ.Cüneyt EVRÜKE

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Herediter trombofili Herediter trombofililer, toplumun % 5 inde mevcuttur

ve venöz tromboemboli (VTE) riskini arttırmaktadır.*

Herediter trombofili tanısı, akut yönetimi etiklemez ve VTE ‘nin uzun dönem yönetimini nadiren etkiler.

*Diagnosis and management of heritable thrombophilias, Clinical review,BMJ 2014;349

Herediter trombofili tipleri Klinik pratikte venöz tromboza yol açan kalıtsal

faktörler; doğal antikoagülanların genetik eksiklikleri (antitrombin, protein C, protein S) ve genetik polimorfizmler ( Faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonları) dir.

‘Gain of function ‘ polimorfizmler-Faktör V Leiden İngiltere’ de en sık herediter trombofilidir, toplumda %

3-7 sıklıktadır.

Faktör V molekülünde 506 nolu aminoasit arjinininyerine glutamin geçmiştir. Faktör V Leiden, APC ile parçalanmaya dirençli bir moleküldür.

Taşıyıcı olmayanlarla karşılaştırıldığında VTE riski ömür boyu 3-5 kat artmıştır. Homozigot olanlarda ise VTE riski 10 kat artmıştır.

Faktör V Leiden taşıyıcısı olmayanlara göre kontraseptif kullanımında VTE riski bu hastalarda 30 kat artmıştır.

Protrombin gen mutasyonu Protrombin gen mutasyonu, 2. sık görülen herediter

trombofilidir, Avrupa’da % 1-2 sıklıkla görülmektedir.

Hayat boyu VTE riski 2-4 kat artmıştır.

Antitrombin eksikliği Antitrombin genindeki heterozigot mutasyonlar,

antitrombin eksikliğine yol açar; bu da faktör Xa nın ve trombinin azalmış inhibisyonuna neden olur, trombin aktivasyonu artar.

Antitrombin eksikliğinin 2 formu vardır: tip 1 de molekül oluşumu nicel azalmış olup; tip 2 de molekülün kendisi anormaldir.

Protein C ve S eksikliği Protein C ve S ,K vitamini bağımlı glikoproteinlerdir.

Kalıtsal eksiklikleri faktör Va VE faktör VIIIa nın bozulmuş inaktivasyonuna ve bu nedenle artmış trombin oluşumuna yol açar.

Protein C eksikliği 2 alt tipe ve Protein S eksikliği 3 alt tipe ayrılmaktadır.

Protein C eksikliğinin toplumda sıklığı %0.3 ve Protein S eksikliğinin toplumda sıklığı % 0.1 olduğu belirtilmiştir.

patofizyoloji

Patofizyoloji Antitrombin 3 e bağlanan heparin; başlıca trombin ,IXa, Xa

koagulasyon faktörlerini inaktive ederek antikoagulan etkisini göstermektedir. Ayrıca in vitro çalışmalarda tümör hücrelerinin adezyon proteinlerini bloke ettiği, plasental dokuların extravillöz trofoblast diferansiasyonunu arttırdığı görülmüştür.

LMWH ler faktör Xa üzerinden etkilidirler, in vitro çalışmalarda trofoblast hücrelerine bağlanan antifosfolipid antikorları azaltır.

Aspirin ise trombositlerin siklooksijenaz enzimini seçici ve güçlü bir şekilde inhibe eder, böylece tromboksan A2 sentezi azalır. Enzimin inhibisyonu, aspirin tarafından geri dönüşsüz olarak asetillenmesine bağlıdır. Plateletlerin aspirinle inhibisyonu ile plasental koagulasyonu azalttığı ve başarılı plasental gelişimi sağlamaya yardımcı olduğu düşünülmektedir.

Trombofili paneli Kalıtsal trombofililerde en sık yapılan testler antitrombin,

protein C, protein S eksiklikleri ve faktör V Leiden ve protrombin G20210A gibi prokoagulan-antikoagulan yolları etkileyecek kazanılmış mutasyon araştırmalarını içerir.

Lupus antikoagulanı, antikardiyolipin antikorlar, antiB2-glikoprotein 1 antikorları panelde yer alır.

Bazı koagulasyon faktörlerinin artması ( Faktör VIII,IX,XI) VTE riskini arttırır. Bazı labaratuarlar klinik endikasyonunet olmayan MTHFR 677TT, PAI-1 4G/5G gibi VTE ile ilişkisi çoğunlukla daha zayıf olan parametreler içerir.*

*Is thrombophılıa testıng useful? S.Middeldorp,Common questions in thrombosis consults.American society of

hematology,2011

Trombofili paneli

Antitrombin, Protein C, Protein S eksikliği olan hastaların asemptomatik akrabaları,

Homozigot faktör V Leiden mutasyonu olan akrabası olup gebe kalmayı ya da oral kontraseptif kullanmayı düşünen kadınlar trombofili testleri yaptırabilir.

Gebelik komplikasyonları ve trombofili ilişkisi

Gebelik komplikasyonları ve trombofili ilişkisi

*Is thrombophılıa testıng useful? S.Middeldorp,Common questions in thrombosis consults.American society of

hematology,2011

2013 de yayınlanan bu derlemede herediter trombofilisi olan gebe hastalarda,VTE insidansı ,risk sınıflamasına göre LMWH in perinatal sonuçları iyileştirdiği belirtilmiş.

• Rekürren düşüklerin değerlendirdiği RCOG rehberinde ,herediter trombofililerde ,heparin tedavisinin ilk trimesterden ziyade 2.trimester düşükleri olan kadınlarda canlı doğum oranını arttırdığı belirtilmiş.

Yapılan RCT larda herediter trombofilili hastalarda verilen LMWH nin canlı doğum oranını arttırarak hastaya fayda sağladığı belirtilmiş.

Herediter trombofilili kadınlarda gebelik kaybı

Kalıtsal trombofilisi olan kadınları içeren az sayıdaki heterojen

çalışmalar, önceki gebelik komplikasyonu olsun-olmasın, gebelik komplikasyonlarını azaltmak için antitrombotik tedavi kullanılmasını önermektedir (Kupfermin et al.2001,Leduc et al .,2007,Folkeringa et al.,2007).

Tek gebelik kaybı: Kalıtsal trombofilisi ve tek gebelik kaybı olan hastalarda antitrombotik tedavinin etkisini değerlendiren çalışmalarda belirgin kanıt olmadığından, bu endikasyonla antitrombotik ajanlar önerilmemektedir.

•En az iki düşüğü olup kalıtsal trombofiliden başka belirgin bir sebebi olmayan hastalarda, heparin-aspirin kullanımında yapılan çalışmaların azlığı ve medikasyonların birbirine üstünlük göstermemesi sebebiyle bu tür hastalarda antikoagülan kullanımının önerilmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Gebelikte tromboprofilaksi önerisi Birinci derece akrabasında tetiklenmeyen veya

östrojen ilişkili VTE olan, gebe ve gebe kalmayı planlayan kadınlar, gebelikte venöz tromboz riski açısından değerlendirilmelidir.

RCOG, hastada eğer antitrombin eksikliği varsa veya herediter trombofili için homozigot/ çifte heterozigotisitesi varsa antenatal tromboprofilaksibaşlanmasını öneriyor.

Ancak Kuzey Amerika rehberleri antenatal profilaksiyiFaktör V Leiden veya protrombin gen mutasyonu homozigotluğunda öneriyor.*

*Diagnosis and management of heritable thrombophilias, Clinical review,BMJ 2014;349

Herediter trombofilisi ve kötü obstetrik öyküsü olan 204 gebede yapılan bir araştırmada ,LMWH ve aspirin kullanımının obstetrik sonuçları iyileştirdiği görülmüş,

Sadece aspirin kullananlarda perinatal komplikasyonlar ve sonuçlar değişmemiş.

135 herediter trombofilili gebenin değerlendirildiği çalışmada, anti-trombotik LMWH tedavisinin feto-maternal sonuçları iyileştirdiği görülmüş.

Herediter trombofilili akrabası olan ve olmayan 376 gebenin değerlendirildiği çalışmada, gebelikte verilen antikoagülan tedavinin (LMWH) yüksek fetal kayıp oranını düşürüp perinatal sonuçları iyileştirdiği görülmüş.

Trombofilisi olan kadınlarda verilen enoxaparinin etkisinin değerlendiren bir RCT de canlı doğum oranlarının iyileştiği ve gebelik komplikasyonlarının azaldığı görülmüş.

Trombofili için testler*

*Antitrombotic therapy for pregnancy loss;P.Jong,M.Goddjin,S.Middeldorp;Human reproduction update,Vol 19,2013

Tedavi önerileri

Tedavi önerileri

Kaynaklar Thrombophilia and early pregnancy loss ;Kelly McNamee, MBChB (hons), Clinical Research Fellow in Early

Pregnancy and Gynaecology *, Feroza Dawood, MBChB, MRCOG, MD, Consultant in Obstetrics and Gynaecology, Roy G. Farquharson, MD, FRCOG, Consultant inGynaecologyLiverpool Women’s NHS Foundation Trust, Crown Street, Liverpool, L8 7SS, UK Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 26 (2012) 91–102

Antithrombotic therapy for pregnancy loss Paulien G. de Jong1, Marie¨ tte Goddijn2, and Saskia Middeldorp1*1Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam,The Netherlands 2Center for Reproductive Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Academic Medical Center,University of Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, TheNetherlands Human Reproduction Update, Vol.19, No.6 pp. 656–673, 2013

Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant (Review) Empson MB, Lassere M, Craig JC, Scott JR ;Copyright © 2012 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.

Heparin Treatment in Antiphospholipid Syndrome With Recurrent Pregnancy Loss ;A Systematic Review and Meta-AnalysisPanayiotis D. Ziakas, MD, Matthaios Pavlou, MD, and Michael Voulgarelis, MD VOL. 115, NO. 6, JUNE 2010 OBSTETRICS & GYNECOLOGY

Diagnosis and management of heritable thrombophilias ;Peter MacCallum senior lecturer in haematology1 2, Louise Bowles consultant haematologist2, David Keeling consultant haematologist 3BMJ 2014;349:g4387 doi: 10.1136/bmj.g4387 (Published 17 July 2014)

Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipidsyndrome (Review) Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.

Kaynaklar Is Thrombophilia Testing Useful? Saskia Middeldorp11Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center,

Amsterdam, The Netherlands CONSULTATIVE HEMATOLOGY I:COMMONQUESTIONS IN THROMBOSIS CONSULTS

The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimesterMiscarriage Green-top Guideline No. 17 April 2011,RCOG

Management of Women with Recurrent Pregnancy Losses and Antiphospholipid Antibody Syndrome Joanne Kwak-Kim1,2, Maria Socorro L. Agcaoili1,3, Lara Aleta1,4, Aihua Liao1,5, Kuniaki Ota1,2, Svetlana Dambaeva2, Kenneth Beaman2, Joon Woo Kim6, Alice Gilman-Sachs2 American Journal of Reproductive Immunology 69 (2013) 596–607

The Use of Heparin for Preventing Miscarriage ; Jerome H. Check American Journal of Reproductive Immunology 67 (2012) 326-333

TEŞEKKÜR EDERİM