Professeur Lionel PRIN, ImmunologieProfesseur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2Université de Lille – Nord de France

Préserver une intégrité

Préserver un équilibre

SYSTEME IMMUNITAIRE Singularité individuelle

AGRESSION

INFLAMMATION

REPONSE IMMEDIATE

REPONSE DIFFEREE

EXOGENE microbien ou non microbien (toxiques irritants…)ENDOGENE défaut de « clearance »…

Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques)Activation – recrutement cellulaire

IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense

IMMUNITE ADAPTATIVE

PRESERVER L’INTEGRITE

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (1)

Barrières mécaniques

Facteurs physicochimiques

• Revêtement cutanéomuqueux (Plaie – Brûlure – Abrasion INFECTION)

Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…

• Acidité gastrique• Enzymes : lysozyme…• Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre)

DES BARRIERES…

… MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES

SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (2)

« DES RECEPTEURS »

IMMUNITE INNEE

IMMUNITE ADAPTATIVE

• Récepteurs (« sensors » ) invariants Codage germinal

• Récepteurs à domaine variable Recombinaison somatique des gènes

IMMUNITE INTERMÉDIAIRE

• Récepteurs semi-invariants

IMMUNITE

AppriseImmunité adaptative

Lymphocyte 2

Lymphocyte 1

Immunité naturelleInnée

Cellule 2

Cellule 1

Récepteurs invariantsLarge spectre d’éléments reconnus

Récepteurs variables

Reconnaissance = épitope

Récepteurs clonotypiques

IMMUNITE NATURELLE

Conséquences :

INFLAMMATIONCOMMUNICATIONS CELLULAIRES{ }Adjuvant de la RI

adaptative

Reconnaissance :

Capteursinvariants

PRRs

1 – Opsonisation – Phagocytose - Instruction

2 – Signaux d’alerte :

Cellulaires

Solubles

IMMUNITE INNEERECONNAISSANCE : LES «

CAPTEURS »Protéines riches en leucine (LRR)

•TLRs : - récepteurs transmembranaires ou intracytoplasmique (endosome)- reconnaissance : motifs « conservés » du monde microbien (PAMPs)- conséquences :

effets proinflammatoires (directs ou indirects) effets antimicrobiens

• Autres : NLRs NOD – NALP et NAIP (intracellulaires)

Lectines de type C

• DECTIN 1 : présent sous macrophages et cellules dendritiques- reconnaissance de glucan (sur paroi fungique)- conséquence : phagocytose d’agents fungiques

• Autres : Collectines et récepteurs de mannose…

Trends in Immunologie, 2003, 24 (10), 528-33

Immunité NaturelleReconnaissance

Récepteur : structure (ex : TLR)

TLR et microbiologie

BACTERIESBACTERIES TLR

TLR VIRUSVIRUS

1

2 (Bactéries Gram +)…4 (LPS : bactéries Gram -)

5 Flagelline…

6

9 CpG ADN

ARN double brin… 3ARN viral simple brin… 7

8

IMMUNITE INNEERECONNAISSANCE : LES « LIGANDS

»Dectin 1 glucan (champignons)

TLR 4 LPS (bactéries gram -)

TLR 2 Lipoteichoic acids (bactéries gram +)

TLR 5 Flagelline

TLR 9 (endosome) motifs CpG déméthylés de l’ADN (bactéries et virus)

TLR 3 ARN double brin

TLR 7 ARN viral simple brin

NOD (intracytoplasmique) Peptidoglycanes bactériens

RIG1 et MAD5 ARN viral

DAI ADN viral

Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59

Immunité NaturelleImmunité NaturelleReconnaissanceReconnaissance

Les SignauxLes Signaux

IMMUNITE INNEE - NATURELLE

Médiateurs

Cellulaires : actifs : préformés (stockés) ou néoformésPlasmatiques : inactif -> actif (cascades protéolytiques)Effets :

o Inflammation,o Défense, o Stimulation de la réponse adaptative

Risque « d’effets collatéraux »

Cellule dendritique

Neutrophiles

« Natural killer »

CONSEQUENCES DE L’ACTIVATION DU TLR

Production de peptides antimicrobiens (défense)

Production de cytokines• action sur les vaisseaux (inflammation)• action sur les hépatocytes

- Production de Mannose Binding Protein (MBP-Collectines) avec activation du système du complément (défense et inflammation)- Production de C-Reactive-Protein (CRP-pentraxines) opsonisation et activation du complément (défense et inflammation)

Expression de nouveaux marqueurs de membrane• favorise la communication cellulaire (réponse adaptative)

TLR

Défense

Inflammation

Effet adjuvant

IMMUNITE ADAPTATIVE

Cellule immunocompétente

Récepteur à domaine variable

PARATOPE ComplémentaritéImage « clé-serrure »

EPITOPE

Antigène (Epitopes)• spécificité• immunogénicité

ConformationnelLinéaireCryptique

RECEPTEURS

Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humoraleLymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire

LYMPHOCYTE

IMMUNITE ADAPTATIVE

RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF

RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE

B

T

CPA

APPRETEMENT

EPITOPE CONFORMATIONNELOU

EPITOPE LINEAIRE

FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE

EXEMPLE DU ROLE DES CD

TLR et homéostasie de la RI

TLR

Maturation des CDMaturation des CD

Activation TActivation T

TTCR

Cellule dendritique

Migration dans les OLS(ganglions lymphatiques, rate)

Rencontre CD-lymphocytes

DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE

Aggression locale (Ag X)

InflammationSignaux de « danger »

Activation des cellules dendritiques

Organelymphoïdesecondaire

CirculationRecirculation des lymphocytes

RENCONTRES CD/LC

Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X1. Reconnaissance : sélection clonale2. Expansion des clones sélectionnés maturation – action3. Puis retour à l’homéostasie mais mémoire

Capture (TLR)

IMMUNITE ADAPTATIVERôle des adjuvants (1)

réponse adaptative primaire

réponse adaptative

secondaire

J0 Ag J'0 Ag

Contamination Contamination Incubation Guérison

Symptômes Guérison

J5J7 J10-J14 J'4

Vaccination Vaccin Antigène(s)

• Reconnaissance• Réponse• Mémoire

Infection

GuérisonRejet

IMMUNITE ADAPTATIVERôle des adjuvants (2)